围绝经期非器质性失眠妇女的肝郁证素与PI3K/Akt信号通路的相关性研究进展

吴海红，李　红

(1. 福建中医药大学，福建 福州 350108；2. 福建省立医院，福建 福州 350001)



综述

围绝经期非器质性失眠妇女的肝郁证素与PI3K/Akt信号通路的相关性研究进展

吴海红1，李红2

(1. 福建中医药大学，福建 福州 350108；2. 福建省立医院，福建 福州 350001)

[关键词]围绝经期；失眠；肝郁；磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B；白胞介素-1β；肿瘤坏死因子-α

目前我国越来越多的妇女进入围绝经期，约2/3的围绝经期妇女发生失眠,而非器质性失眠是围绝经期失眠最常见的类型。围绝经期妇女常面临家庭、事业及社会等多种压力，易形成肝郁，肝郁可加重失眠。失眠严重影响围绝经期妇女身心健康。随着对神经-内分泌-免疫医学模式研究的不断深入，有学者发现肝郁、失眠与(Phosphatidylinositol-3-kinase/Protein kinase B,PI3K/Akt)信号通路密切相关，现将其综述如下。

1肝郁与围绝经期非器质性失眠

1.1围绝经期非器质性失眠围绝经期是指从开始出现绝经趋势直至最后一次月经的时期，此时期由于雌激素水平降低，可出现血管舒缩障碍和神经精神症状，表现为潮热、出汗、情绪不稳定、不安、抑郁或烦躁、失眠等[1]，其中失眠是困扰围绝经期妇女最常见的症状之一[2]。非器质性失眠是围绝经期失眠最常见的类型，是指在具备充分的睡眠机会和环境的前提下，发生以失眠为主的对睡眠质量不满意的状态[3]。调查显示约2/3的围绝经期妇女发生失眠[4]。围绝经期失眠多表现为入睡困难、睡眠浅、易醒等[5]，患者常伴有烦躁、焦虑、抑郁、悲观等不良情绪体验[6]。现有的研究表明，长期低质量的睡眠与许多疾病的发生发展相关联，如免疫力低下、糖尿病、肥胖、心血管疾病、 情绪障碍和认知功能障碍[7]。睡眠剥夺，其直接的后果是出现思睡或嗜睡，并对中枢神经系统、自主神经系统、神经生化、免疫功能、分子生物学方面造成严重的影响，甚至危及生命[8],同时其也增加了个人和社会的经济负担。故非器质性失眠严重影响了围绝经期妇女的生活质量和生存价值。

1.2围绝经期非器质性失眠的肝郁病理围绝经期非器质性失眠，属于祖国医学“绝经前后诸症”“经断前后诸症”范畴，散见于各个医籍中，《内经》中称为“目不瞑”“不得眠”“不得卧”，《难经》中称为“不寐”，《金匮要略》则多见于“脏躁”“百合病”等病症中。

古人早已认识到肝郁与失眠有密切关系，《辨证录·不寐门》认为：“气郁日久，则肝气不舒，肝气不舒，则肝血必耗，肝血既耗，则木中之血上不能润于心”则不寐。“七情致病，必由肝起”“气血冲和，万病不生，一有拂郁，诸病生焉”“女子以肝为先天”，多气血病，围绝经期妇女精神因素比较敏感，情绪和心理发生较大的变化，易影响气血、阴阳的协调，致肝气郁滞、肝血耗损，则经血渐枯，肝经血虚，血不荣心而引发或加重不寐。唐文超等[5]研究指出肝郁是促使围绝经期失眠产生的“邪实基础”。入睡困难多责之于肝郁脾虚和肾虚肝郁[9]。有学者对近年来关于围绝经期失眠临床研究文献进行证素分析指出，“肝郁气滞”证位居前列学者[10]。由上可见，肝郁是围绝经期失眠的危险因素之一。

围绝经期妇女精神情绪障碍的发生率高达32%,而睡眠质量问题发生率高达34%～37.5%[11-13]。唐俊等[14]研究显示围绝经期妇女情绪障碍总发病率为27.89%，侯敏等[15]报道围绝经期妇女抑郁症状发生率为23.8%。肝郁是抑郁的核心病机，与临床抑郁具有广泛共识性[16-17]。生活工作压力、负性生活事件、负性情志以及平素急躁易怒是肝郁的危险因素[18]，在围绝经期妇女中，气郁体质者占41.7%[19]。抑郁、焦虑是导致失眠、早醒等的原因[20-21]。黄惠英[22]调查发现，由抑郁、焦虑引起的非器质性失眠者占73.15%，而且有睡眠障碍的人与睡眠好的人比较，心理障碍评分更高。调查显示，在我国人群中45.4% 的人存在睡眠障碍问题，并与抑郁或焦虑性心理障碍成正比[8]。可见围绝经期睡眠障碍与肝郁证相互影响，互为危险因素[15]。

2肝郁、失眠与PI3K/Akt信号通路

2.1PI3K/Akt信号通路PI3K/Akt信号通路具有促进细胞增殖、分化和抑制细胞凋亡的作用[23]，在介导炎症、应激等细胞反应过程中发挥重要调节作用[24]。PI3K是细胞内重要的信号传导分子，普遍存在于体内各类细胞，在细胞存活与分化、细胞生长、运动和凋亡等多种生理和病理过程中起重要作用[25]，参与自身免疫性疾病、神经系统疾病以及肿瘤等多种疾病的发生发展[26-28]。PI3K可被受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶活化，在细胞膜上生成PIP3(phosphatidylinostol-3，4，5-triphosphate)，PIP3与细胞内磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)和信号蛋白分子Akt结合，从而活化Akt发挥作用。Akt为PI3K的主要下游效应分子之一，在哺乳动物中至少存在3种Akt家族成员：Aktl(PKBα)、Akt2(PKB2β)和Akt3(PKB3γ)，分别位于染色体14q32、19q13和1q44。Akt激活是其发挥功能的重要前提，活化的Akt通过磷酸化作用，成为磷酸化Akt(Phosphorylated Akt，pAkt)，激活或抑制其下游靶蛋白，进而启动一系列与细胞生长、增殖、抗凋亡、细胞运动、侵袭、细胞周期调控、端粒酶活性及血管生成等相关的程序，进而参与自身免疫性疾病、神经系统疾病及肿瘤的发生与发展[26-28]。

PI3K/Akt信号通路的激活可以上调炎性介质基因的转录活性，促使细胞产生大量细胞因子，上调炎症细胞因子(肿瘤坏死因子-α，TNF-α)、白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)和白细胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)的含量[29]。PI3K抑制剂wortmanin通过抑制PI3K/Akt信号转导通路可以减少重症急性胰腺炎大鼠胰腺组织中细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)mRNA表达,同时降低了上述细胞因子在血清中的表达[30]。

2.2肝郁与 PI3K/Akt信号通路研究显示脑缺血抑郁模型组大鼠海马及皮层PI3K、Akt 表达均较正常组明显升高，颐脑解郁方可使其表达明显下降，提示颐脑解郁方的抗抑郁作用可能是通过激活PI3K/Akt 信号通路的级联反应，从而促进神经营养因子发挥神经存活功能，增强突触传导及神经可塑性的调节[31]。有学者发现抗抑郁药能够通过各种生化物质影响PI3K/Akt通路，在调节细胞周期、增殖、存活以及氧化应激等方面起着重要的作用[32]。研究证实抑郁症可引起心理应激，使免疫系统激活，单核细胞分泌IL-1β、TNF-α增加，下丘脑-垂体-肾上腺轴亢进导致抑郁[33]。肝郁可促进人、大鼠IL-1β 、TNF -α含量升高，且肝郁症状的程度与IL-1的含量密切相关，疏肝解郁药物、抗抑郁药物可使上述细胞因子含量降低[34-35]。

2.3失眠与IL-1β、TNF-α细胞因子参与调节睡眠，其中白细胞介素-1、白细胞介素-2、白细胞介素-8、白细胞介素-15、白细胞介素-18、干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子(TNF-α和TNF-β)等具有促进睡眠作用，白细胞介素-4、白细胞介素-10和白细胞介素-13具有抑制睡眠作用，而白细胞介素-6和干扰素-α的作用还不确定[36]。国内外研究均发现，非器质性失眠组IL-1β、TNF-α水平高于无睡眠障碍组[37-38]。短期IL-1β、TNF-α的升高可直接作用于中枢睡眠-觉醒神经元，通过上调或下调相关神经活性物质，引起NREM睡眠增多而调节病理性的昼夜节律。而IL-1β和TNF-α作为公认的睡眠调节细胞因子，能够互相诱导对方的产生[39]。

3展望

目前对PI3K/Akt信号通路的研究已经相当广泛，无论从生理学、生物化学、组织遗传学还是临床医学等方面都有了深入研究，且学者发现肝郁、失眠与PI3K/Akt信号通路密切相关，提示肝郁可以通过影响PI3K/Akt信号通路调节外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)PI3K、Akt 和pAkt 蛋白含量及其mRNA水平，影响血清中IL-1β 与TNF-α 的含量，从而影响围绝经期妇女非器质性失眠，故今后研究可通过阻断PI3K/Akt信号通路以改善围绝经期妇女非器质性失眠。

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[收稿日期]2015-09-25

[中图分类号]R271.116

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)05-0561-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.05.038

[基金项目]国家自然基金资助项目(81473599)；福建省科技厅重点项目(2014Y0008)；福建省卫生厅中医药科研课题(中医临床研究)(wzfg201307)

[通信作者]李红，E-mail：592622182@qq.com