乙醇性心肌病的研究进展

范晓飞　张清综述　刘贵京　审校

(1.承德医学院研究生院，河北 承德067000；2.重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆400016；3.河北工程大学附属医院心血管内科，河北 邯郸056029)



乙醇性心肌病的研究进展

范晓飞1张清2综述刘贵京3审校

(1.承德医学院研究生院，河北 承德067000；2.重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆400016；3.河北工程大学附属医院心血管内科，河北 邯郸056029)

乙醇性心肌病是一种与长期大量饮酒有关的非缺血性扩张型心肌病。研究表明，适量饮酒对心血管起到保护作用，而大量饮酒会导致心脏结构和功能的改变。随着社会经济的发展，人们生活水平的提高，人们饮酒的频率和饮酒量都明显增加，乙醇性心肌病发病率随之升高。其临床前期症状不明显，以心脏结构和功能改变为主，临床期主要表现为心律失常和充血性心力衰竭。乙醇性心肌病不仅增加了家庭和社会的经济负担，而且增加了患者的死亡风险。目前其发病机制尚未完全明确，并且导致乙醇性心肌病所需的乙醇量、饮酒的持续时间一直存在争议。现就乙醇性心肌病的流行病学、乙醇的剂量-时间效应、发病机制、病理改变和治疗的最新研究进展做一综述。

乙醇；乙醇性心肌病；饮酒

乙醇性心肌病(alcoholic cardiomyopathy，ACM)作为一种独立的疾病存在，被临床医师熟知将近有200年的历史。早在1884年德国的病理学家Bolinger就发现大量饮酒猝死患者的心脏呈现左室扩张、肥大的特点。Bolinger对当时产酒量最多的城市德国慕尼黑的1 500例尸检报告结果与柏林进行的809例心脏病例分析对比发现，1 500例死者中有42例左心室扩大。这42例死者中有22例是慕尼黑啤酒屋的常客，每天的饮酒量6～12 L。他把这种由大量饮酒导致的心脏扩大的疾病称为“慕尼黑啤酒心脏”(Munich Beer Heart)[1]。1902年William McKenzie将大量饮酒导致心脏扩大的疾病命名为“乙醇性心脏病”[2]。20世纪中期，Brigden用“乙醇性心肌病”来描述该疾病。1995年世界卫生组织及国际心脏病学会联合会(WHO/ISFC)工作组专家委员会在关于心肌病定义和分类的报告中，将ACM列为过敏性和中毒反应所致的特异性心肌病[3]。

1　流行病学

近年来ACM的发病率呈上升趋势。最近，Hookana等[4]报道，在芬兰北部由非缺血性疾病引起的猝死中(2 661例被纳入研究)，ACM占19%。长期大量饮酒已经成为扩张型心肌病的第二大危险因素。研究显示，ACM的发生率占所有非缺血性扩张型心肌病的23%～40%[5]。乙醇消耗量越多的国家其发病率越高，欧美经济发达国家的ACM发病率高于世界其他国家，这与其乙醇消耗量较大相适应。ACM患者中，以男性居多，女性患者占约14%[6]，这一差异可能与男性饮酒的人数和饮酒量普遍比女性多有关。一项对不同性别的饮酒相关性疾病的研究显示，饮用相同量的乙醇时，女性比男性更易出现乙醇相关性疾病[7]。Urbano-Marquez等[8]通过比较50例女性ACM患者和100例男性ACM患者发现，与男性患者相比，女性患者左室射血分数更易受到影响。这一现象可能与女性体内乙醇和乙醛脱氢酶的含量低于男性有关。

2　ACM与乙醇的剂量-时间关系

ACM与饮酒剂量-时间的关系一直存在争议。研究显示，间断少量饮低度酒可以降低心血管疾病发生的风险，对心血管起到保护作用[9]，而长期大量饮酒则是心血管疾病的危险因素[10]。然而，饮酒者发展为ACM所需的饮酒量和时间到目前为止仍不清楚。Kino等[11]将145例无任何症状的饮酒者根据饮酒量分为两组，A组：饮酒量60～100 g/d(未说明饮酒时间)；B组：饮酒量>100 g/d，饮酒时间>10年，观察两组心室结构的变化。结果显示，两组饮酒者心室壁厚度均增加；但B组饮酒者心室壁厚度明显大于A组(P<0.01)。Urbano-Marquez等[12]对58例长期饮酒(饮酒量>100 g/d，饮酒时间>16年)的门诊患者进行体检发现左室重量和射血分数与总的饮酒量(r=0.42和r=-0.46)呈直线相关。而Kupari等[13]对78例饮酒者进行研究发现，饮酒者左室肥大和功能障碍程度与其饮酒量并无明确的线性关系。ACM患者可以表现为临床前期(心脏结构改变但无任何临床症状)和临床期(出现心力衰竭的症状和体征)。Piano等[14]研究表明，大多数临床前期的ACM患者饮酒量>90 g/d，持续时间至少5年。与临床前期ACM患者相比，引起临床期的ACM需要更长的饮酒时间(>10～15年)。Urbano-Márquez等[15]通过对52例ACM患者研究发现，当左室收缩功能发生障碍时，左室射血分数的减少与患者饮酒量成正比。

3　发病机制

ACM确切的发病机制目前尚不清楚，研究显示可能与以下几个方面有关。

3.1细胞及细胞器的损坏

体内长期处于乙醇高质量浓度状态时，乙醇及其代谢产物乙醛与细胞质膜相互作用，使膜的脂质分子发生改变，导致细胞和细胞器的生理、生化功能异常。心肌细胞受损后表现为细胞内三酰甘油含量增加，线粒体和肌质网钙离子转运活性降低，线粒体呼吸活动减弱，心肌能量代谢受损[16]。

3.2氧化应激

有证据表明[17]，乙醇代谢产物乙醛可以诱导细胞产生大量氧自由基，还可以使细胞内抗氧化物质酶性清除剂SOD活力显著降低，当心肌细胞内氧自由基和抗氧化物质之间严重失衡，即引发氧化应激状态。氧化应激可以使心肌细胞受损、诱导细胞凋亡，从而引起心脏结构和功能改变[18]。

3.3心肌重构

心肌纤维化是心肌重构过程中的主要病理改变。研究发现，饮酒可导致血浆中同型半胱氨酸升高，引起氧化应激、线粒体功能障碍、炎症等，激活基质金属蛋白酶9，导致心肌纤维化和心肌重构[19]。成腱蛋白(tenascin,TN)是构成细胞外基质的主要蛋白，而TN-Ⅹ亚型主要来源于成纤维细胞，与胶原一起介导纤维化过程[20]。研究证实，TN-Ⅹ在ACM中表达增加，促进心肌纤维化的发生，并且导致心肌重构[21]。此外，乙醇中毒时通常伴有锌的缺乏，动物实验证明，锌通过影响心肌胶原沉积和降解而在ACM的心肌纤维化中起作用[22]。

3.4肾素-血管紧张素系统激活

长期大量乙醇摄入可激活肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)，使血管紧张素Ⅱ(angiotensin，AngⅡ)含量增加。研究表明[23]，在乙醇诱导的细胞损伤中，AngⅡ起到关键作用，它能以蛋白激酶C依赖的方式激活NADPH氧化酶和黄瞟呤氧化酶，促进氧自由基生成，上调促凋亡蛋白Bax等的表达，下调Bcl-2等抑制凋亡基因的蛋白表达，导致心肌细胞凋亡，进而发生心肌重塑影响心肌细胞收缩功能。而AngⅡ受体拮抗剂(ARB)可以防止心功能障碍[24]。

3.5遗传易感性

遗传因素可以决定乙醇如何代谢及乙醇与其代谢产物和心脏之间的相互作用。例如，乙醇脱氢酶3型基因可以改变乙醇代谢的速率。Hines等[25]研究表明，适度饮酒者乙醇脱氢酶的基因为纯合子(即乙醇脱氢酶3型等位基因)，与正常人相比，其血浆高密度脂蛋白水平升高，心肌梗死的风险下降。Fernández-Solà等[26]通过研究57例ACM患者的血管紧张素转换酶(ACE)基因型发现，57%的ACM患者为ACE DD型。与基因型为ACE I型的ACM患者相比，ACE DD型的ACM患者更易发生左室功能障碍(OR=16.4)。

4　心脏结构改变及临床特征

形态学研究证实，ACM心脏体积增大，质量增加，各房室腔均显著扩大，以左室肥大最显著，室壁变薄[15]。冠状动脉和心脏瓣膜一般无异常，室间隔和左室游离壁可见局灶性纤维化痕迹。组织学检查发现，心肌呈不同程度的纤维化，心内膜有附壁血栓形成，肌原纤维除了肿胀、空泡和透明样变外，条纹的数量也相对减少。光镜下可见心肌细胞肥大、脂肪堆积、心肌纤维排列紊乱和溶解坏死、细胞内大空泡形成及程度不等的间质纤维化。电镜常显示心肌细胞肿胀、心肌脂肪小滴及糖原过多、线粒体极度肿胀、内容物稠密、肌质网肿胀和空泡化以及肌原纤维不同程度降解[27]。这一系列结构的改变会导致心脏功能的变化，进而出现相应的临床特征。如前所述，ACM的进展从临床前期开始，经过临床期，最终发展为心力衰竭。Lazarevic等[28]研究发现，临床前期的患者左室收缩功能无明显改变但舒张功能减弱。与其他类型的心肌病(例如免疫性心肌病、病毒性心肌炎)不同的是，ACM没有特异的免疫组化、免疫学或其他诊断金标准，而且，ACM患者的心脏结构改变和组织学改变与其他原发性扩张型心肌病相似，临床特征均以心脏扩大、心律失常和充血性心力衰竭为主[29]。因此，很难区分这两者。胸片及彩色多普勒超声心动图可发现心脏扩大，特别是能发现左室射血分数减低，可帮助较早作出心肌病的诊断，长期大量饮酒史是ACM诊断的必要条件。

5　治疗

改善ACM预后的关键在于尽早戒酒，研究证实，戒酒后其心脏摄取标记的单克隆抗体(一种心肌细胞的标志物)有所减少，表明戒酒后心脏的损伤有所减轻。戒酒不但可以阻止ACM病情进展，而且早期戒酒心脏的病理改变可以逆转。即使心脏明显扩大伴有严重心力衰竭者，戒酒治疗仍可使预后得到改善[30]。但酗酒成瘾者应缓慢戒酒，以防戒酒综合征的发生。

ACM的药物治疗通常与扩张型心肌病相似，包括利尿剂、强心剂、ACE抑制剂、β受体阻滞剂、血管扩张剂等。这些药物在ACM的治疗中取得了一定的疗效；但是这些常规治疗效果不甚理想。曲美他嗪是一种优化心肌能量代谢的新型抗心肌缺血药物，其具有影响心肌细胞代谢、提高组织对缺氧的耐受力及消除氧自由基等作用。王丽波等[31]研究表明，曲美他嗪对患者心室收缩、舒张功能和心脏结构起到改善作用。di Napoli等[32]证实，曲美他嗪对ACM 患者的心肌细胞过氧化和重构能起到积极保护作用。其机制可能是：曲美他嗪增加了线粒体内谷胱甘肽含量，激活超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶的活性，清除ACM 中的氧自由基，增强抗脂质过氧化能力，对心肌产生保护作用[33]。

近年来的研究显示，ARB类药物可通过不同途径改善乙醇所致的心脏结构和功能异常，延缓或减轻心肌纤维化病理过程，并且在临床上有良好的疗效。长期大量乙醇摄入引起RAS激活，RAS的激活可导致AngⅡ活性增加。桑颖等[34]研究报道，缬沙坦可与AngⅡ1型受体结合、抑制AngⅡ激活引起的氧化应激，从而阻断心肌过氧化。学者研究发现[24]，ARB类药物在调节心肌重要蛋白表达、抑制心肌细胞凋亡中功不可没。蒋守涛等[35]通过临床研究证实，与ACE抑制剂类药物相比较，缬沙坦在提高心室射血分数上疗效更显著(P<0.05)。

另外，对于有血栓风险的患者需进行合理的抗凝治疗，对药物治疗无效的重度心力衰竭、顽固性心力衰竭患者可考虑心脏移植或心脏再同步治疗。快速性房性或室性心律失常必要时可予埋藏式心律转复除颤器治疗。

6　小结

ACM从19世纪被发现以来，一直备受关注。流行病学、实验研究、临床研究均显示长期大量饮酒会导致ACM。各项研究关于乙醇量都制定了严格的计算方法；但饮酒量均由饮酒者自己提供，实验结果可能存在一些不确定的干扰因素。虽然，ACM确切的发病机制尚未完全阐明；但乙醇及其代谢产物对心肌造成的损伤(如结构收缩蛋白的改变、细胞内细胞器功能障碍、钙稳态改变、内分泌系统的激活)对心脏结构和功能的改变起了重要作用。目前ACM尚缺乏可靠、特异的治疗方法，ACM的治疗应在完全戒酒的基础上，根据患者的症状给予相应的药物或手术治疗。关于ACM发病机制及有效的治疗措施仍需进一步研究。

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Research Progress of Alcoholic Cardiomyopathy

FAN Xiaofei1,ZHANG Qing2,LIU Guijing3

(1.ChengdeMedicalUniversityGraduateSchool,Chengde067000,Hebei,China; 2.DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China; 3.DepartmentofCardiology,TheAffiliatedHospitalofHebeiEngineeringUniversity,Handan056029,Hebei,China)

Alcoholic cardiomyopathy(ACM) is a non-ischemic dilated cardiomyopathy caused by long-term heavy drinking. Studies have shown that moderate intake of alcohol has protective effects on the cardiovascular system, while heavy consumption of alcohol may lead to changes of cardiac structure and function. With the development of the economy and improvement of people’s living standards, the frequency and the amount of people drinking alcohol has greatly increased, which has caused a rising incidence of ACM. Preclinical ACM mainly presents with cardiac structural and functional changes, while the clinical stage mainly manifests arrhythmias and congestive heart failure. ACM not only increases the economic burden on family and society, but also increases the risks of death. The pathogenesis has not yet been completely explained and the consumption and duration of alcohol that caused ACM has been controversial until now. This article reviews the recent advances on epidemiology, alcohol dose-time effects, pathogenesis,pathology and treatment of ACM.

Alcohol;Alcoholic cardiomyopathy;Drinking

2015-12-02修回日期：2016-02-05

河北省卫生厅省级重大医学科研项目(No:zd2013094)

范晓飞(1991—),在读硕士，主要从事高血压、冠心病研究。Email:1184574792@qq.com

刘贵京(1963—),主任医师，教授，硕士生导师，硕士，主要从事高血压、冠心病、心律失常研究。Email:13333006956@163.com

R542.2

A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.04.014