决奈达隆治疗心房颤动的现状及展望

徐小东　综述　杨东辉,2　审校

(1.吉林大学研究生院，吉林长春130041；2.吉林大学第二医院心内科，吉林长春130041)



决奈达隆治疗心房颤动的现状及展望

徐小东1综述杨东辉1,2审校

(1.吉林大学研究生院，吉林长春130041；2.吉林大学第二医院心内科，吉林长春130041)

决奈达隆是治疗心房颤动的新药之一，该药与传统胺碘酮具有类似的药理作用，但它不含碘，故不会引起与碘相关的不良反应。对于决奈达隆治疗心房颤动的有效性和安全性已经进行了广泛的临床研究，现就决奈达隆的临床现状及临床新进展做一简述，为临床用药提供指导。

心房颤动；决奈达隆；临床现状

决奈达隆(dronedarone)具有与胺碘酮相似的药理特性；但是其结构中不含碘，被认为是用于心房颤动治疗具有疗效性与安全性兼得的药物[1]。决奈达隆于2009年被美国FDA及欧洲批准用于阵发性和持续性心房颤动治疗，现就近几年关于决奈达隆的临床应用进展进行综述。

1　决奈达隆的药动学特点和电生理特性

决奈达隆的消除半衰期为13～19 h，明显短于胺碘酮，亲脂性低，因而与胺碘酮相比，无甲状腺及肺毒性不良反应。决奈达隆口服吸收率为70%～100%，有肝脏首过效应，高脂膳食可使生物利用度升高2～3倍。决奈达隆的主要清除途径为经粪便排泄，肾脏是次要排泄途径。

决奈达隆表现出所有四种沃恩·威廉斯(Vaughan-William)抗心律失常药类别的性质，主要表现为第Ⅲ类抗心律失常药物的电生理特性。决奈达隆为多通道的抑制剂，能够减少内向电流：瞬时钠通道电流、L-型钙通道电流和T-型钙通道电流；抑制外向钾电流以及起搏电流[2-3]，此外，决奈达隆可以非竞争性拮抗β受体作用[4]，有负性肌力作用。总之，决奈达隆可以延长动作电位时程，有房室传导减慢及减慢窦性心律作用。

2　前期临床研究

前期关于决奈达隆的临床研究主要包括DAFNE(心房颤动电转复后决奈达隆研究)[5]、EURIDIS(心房颤动或心房扑动患者决奈达隆治疗维持窦性心律欧洲试验)/ADONIS(心房颤动/心房扑动患者应用决奈达隆治疗维持窦性心律的美国、澳大利亚、非洲研究)[6]、ERATO(决奈达隆控制心房颤动心室率的有效性与安全性)[7]、DIONYSOS(决奈达隆与胺碘酮维持心房颤动患者窦性心律的有效性与安全性)[8]、ANDROMEDA(评估决奈达隆降低中重度心力衰竭患者发病率的抗心律失常试验)[9]以及ATHENA(有心房颤动/心房扑动患者中的一项安慰剂对照、双盲、平行组试验评估决奈达隆400 mg每天2次为预防心血管事件住院或任何原因死亡的有效性)[10]研究。其中EURIDIS和ADONIS研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计，主要评估了决奈达隆对心房颤动患者转复后维持窦性心律的有效性，结果显示该药能够明显减少心房颤动复发。ERATO研究旨在探讨决奈达隆在持续性心房颤动患者心室率控制方面的有效性与安全性，结果表明该药能够有效控制心室率，且安全性和耐受性良好。DIONYSOS研究则比较了决奈达隆和胺碘酮在持续性心房颤动转复后维持窦性心律的有效性与安全性，结果表明在降低心房颤动复发率方面，胺碘酮优于决奈达隆；但是决奈达隆的耐受性更好。ANDROMEDA试验观察了重症心力衰竭患者应用决奈达隆治疗的疗效与安全性，因决奈达隆治疗组死亡事件明显高于安慰剂组而提前终止研究。

针对这5项前期研究(ATHENA、DAFNE、ERATO、EURIDIS、ADONIS)做了关于决奈达隆治疗心房颤动/心房扑动临床试验的荟萃分析[11]显示：决奈达隆较安慰剂降低心房颤动/心房扑动患者因心血管事件住院或全因死亡率[相对危险度(RR)=0.76，95%CI 0.72～0.79，P<0.000 01]，能减慢心房颤动/心房扑动发作时的心室率 [加权均数差(WMD)=-14.60，95%CI-15.06～-14.14，P<0.000 01]，但并不降低心房颤动/心房扑动的复发率(RR=0.96，95%CI0.80～1.16，P=0.68)，决奈达隆有较好的耐受性。结论：决奈达隆较安慰剂降低心房颤动/心房扑动患者因心血管事件住院或全因死亡率；能有效控制心房颤动/心房扑动发作时的心室率，较安慰剂组降低心室律均值达14.60次/min；虽然在随访期间维持窦性心律百分比方面与安慰剂无差异，但较安慰剂明显延迟心房颤动/心房扑动的复发和降低因心房颤动/心房扑动发作的住院率。决奈达隆用于治疗心房颤动/心房扑动安全、有效。

3　决奈达隆治疗心房颤动再评价

PALLAS(标准治疗加用决奈达隆治疗持续性心房颤动的预后研究)[12]是一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照的Ⅲb期临床试验，旨在研究决奈达隆(400 mg/次，每日2次)治疗永久性心房颤动的有效性。但由于决奈达隆组患者的心血管事件明显多于安慰剂组而提前终止。截至停止时，研究共纳入585个中心3 149例患者，入选患者年龄>65岁，且存在合并症，如体循环动脉栓塞、心肌梗死、冠状动脉疾病、既往脑卒中、有症状心力衰竭或年龄>75岁、存在高血压或糖尿病。研究主要复合终点为：主要心血管事件(脑卒中、体循环动脉栓塞、心肌梗死或心血管病原因死亡)及全因心血管事件住院或死亡。在这项研究中，决奈达隆组患者的总死亡率比安慰剂组增加了1倍，心律失常或猝死所致死亡[危险比(HR) 3.26]、脑卒中(HR 2.32)及心力衰竭住院(HR 1.81)风险均增高。在一项决奈达隆和洋地黄联合应用对右室起搏诱发心力衰竭兔模型中的发生室性心律失常的发生率高于对照组，在这项研究中[13]，哇巴因治疗增加了应用决奈达隆预处理的慢性心力衰竭的心室易损性。哇巴因显著导致心室复极化缩短，使心室颤动的发病率升高。这可能有助于解释PALLAS试验的结果。PALLAS与ATHENA两项研究所纳入的受试者均为伴有心血管病高危因素的心房颤动患者，却得出全然不同的结果。其确切机制尚有待进一步阐明，但受试者基线心血管病危险水平的不同可能是导致其研究结论迥异的重要原因。试验结果提示，决奈达隆增加心房颤动合并高危心血管病患者心力衰竭、脑卒中和心血管事件原因死亡的风险，不建议将它用于上述高危患者。

最近，一项9 664例决奈达隆治疗心房颤动的临床疗效荟萃研究[14]，包括7项临床试验(DAFNE、EURIDIS、ADONIS、ERATO、ATHENA、PALLAS、ANDROMEDA)，主要评价了心房颤动患者由于心血管病病死率和住院率及因心力衰竭住院率。分析结果认为决奈达隆使永久性心房颤动由于心力衰竭住院率的风险度明显增大，但降低了非永久性心房颤动患者由于心血管疾病导致的住院率，研究结果表明决奈达隆不适合于持续性心房颤动的治疗。

另一项meta分析[15]包括决奈达隆治疗心房颤动、心房扑动的6项研究(ATHENA、DAFNE、ERATO、EURIDIS、ADONIS、PALLAS)，共纳入9 377例患者，分为实验组给予400 mg 每日2次决奈达隆治疗，对照组给予安慰剂治疗。研究结果显示：在主要指标方面，决奈达隆能显著降低心房扑动、心房颤动复发率(与安慰剂相比，P<0.000 01)、心室率(与安慰剂相比，P<0.000 01)、降低患者的住院率(与安慰剂相比，P=0.76)及病死率(与安慰剂相比，P=0.67)；在次要指标方面，虽然决奈达隆的不良反应发生率增加(与安慰剂相比，P=0.02)，但严重不良反应发生率未显著增加(与安慰剂相比，P=0.43)。同时Lee等[16]的研究同样认为决奈达隆能够减低心房颤动患者的复发率、住院率及病死率，但禁用于重度心力衰竭和永久性心房颤动的患者。因此综合上述研究结论表明决奈达隆治疗心房颤动、心房扑动患者是有效且安全的，但对于合并严重器质性心脏病的永久性心房颤动患者应慎用。

对于心房颤动射频术后患者临床会建议患者长期口服抗心律失常药物维持窦性心律，常用药物包括胺碘酮、索他洛尔、美托洛尔、普罗帕酮等。对于决奈达隆的维持窦性心律作用，在95例心房颤动患者行肺静脉隔离术后给予不同抗心律失常药物维持窦性心律治疗2个月后的心房颤动复发率研究比较[17]，统计学无差异(P=0.769)。但在心房颤动射频术后决奈达隆和普罗帕酮维持窦性心律的研究比较发现[18]，决奈达隆较普罗帕酮的心房颤动复发率两者无明显差异，但决奈达隆控制心室率(76次/min)较普罗帕酮(83次/min)良好。

4　临床新进展

4.1决奈达隆具有心血管保护作用

冠心病在心房颤动患者中很普遍，并且限制抗心律失常药物的使用，因为该类药物多数可能引发致死性药物性心律失常。虽然心房颤动合并冠心病患者可使用胺碘酮；但是该药的心外不良反应限制了其长期使用。研究者对ATHENA试验进行了事后分析[19]，旨在评估决奈达隆治疗合并冠心病的阵发性或持续性心房颤动患者的疗效和安全性，共纳入了1 405例合并冠心病的阵发性或持续性心房颤动患者，继续随访2.5年，在此期间患者接受决奈达隆400 mg 每日2次或者安慰剂治疗，为随机、双盲设计,主要终点为首次因心血管疾病住院或任何原因死亡，次要终点为首次心血管事件住院。研究结果显示，安慰剂组主要终点发生率为47%(350/737)，决奈达隆组为38%(252/668)(HR 0.37，95%CI 0.62～0.86,P=0.000 2)，决奈达隆没有显著增加不良事件的例数。决奈达隆组有42例首次发生急性冠状动脉综合征，安慰剂组为67例(HR=0.67，95%CI 0.46～0.99，P=0.04)。上述结果表明，在标准治疗基础上加用决奈达隆治疗心房颤动合并冠心病患者可减少心血管事件住院及死亡，这与ATHENA整体数据相似，并可减少首次急性冠状动脉综合征的发生，该药的安全性数据也与ATHENA整体数据相似，未出现更多的药物性心律失常。决奈达隆的心血管保护作用机制尚不明确；但在一项决奈达隆对自发性高血压大鼠的研究中发现决奈达隆能够通过增强大鼠内皮型一氧化氮的释放来减少心血管事件风险，具体机制还有待进一步研究[20]。

4.2雷诺嗪联合决奈达隆治疗阵发性心房颤动更安全

HARMONY研究[21]是一项小样本的安慰剂对照研究，初步探索了雷诺嗪联合决奈达隆治疗阵发性心房颤动的疗效。该研究共纳入来自美国、以色列和4个欧洲国家的134例低危的阵发性心房颤动患者，在4周的导入期中心房颤动负荷为2%～70%，未使用其他抗心律失常药物。随机分为联合治疗组、雷诺嗪组、决奈达隆组和安慰剂组。12周后，雷诺嗪750 mg+决奈达隆150 mg组(n=26)与安慰剂组(n=26)相比心房颤动负荷下降了45%(P=0.072)，该组中27%的患者心房颤动负荷下降了至少70%。雷诺嗪750 mg+决奈达隆225 mg组(n=27)心房颤动负荷下降了59%(P=0.008)，45%的患者心房颤动负荷下降了至少70%。而雷诺嗪750 mg组(n=26)和决奈达隆225 mg组(n=26)与安慰剂组相比，心房颤动负荷均无明显下降(17%和9%)。

HARMONY研究显示了联合用药的疗效，认为雷诺嗪+决奈达隆对阵发性心房颤动的治疗在药理机制上具有互补效应，而且发现决奈达隆具有剂量反应关系。研究者正在计划进行Ⅲ期临床试验，将包括两项大型试验：一项观察心房颤动的复发时间，另一项将心血管病住院或心血管事件原因死亡作为主要终点，而且该试验将纳入心血管疾病风险更高的人群。

5　药物相互作用

6　不良反应

决奈达隆的不良反应跟剂量相关，最常见不良反应是消化道反应，如恶心、腹泻等，与胺碘酮相比，无甲状腺、眼及肺严重毒性的报道；但在2011年FDA报道了有关决奈达隆导致严重肝损害甚至肝衰竭而行肝移植的病例报告[26]，切除的肝脏组织检查显示有广泛性肝细胞坏死，至于机制还不明确，但有研究表明，决奈达隆能够抑制肝脏肉毒碱棕榈酰转移酶-1，通过抑制脂肪酸的摄取来改变肝脏细胞的代谢，可能从而诱发肝脏毒性造成肝损伤[27]。对于决奈达隆肝脏安全性的一项荟萃研究得出决奈达隆没有增加心房颤动患者肝损害的风险[28]。尽管如此，对于有严重肝功能损伤的患者应慎用，同时应及时监测肝生化指标。

7　结论

决奈达隆对于非持续性心房颤动和心房扑动控制心室率和维持窦性心律安全有效，因此可以成为替代胺碘酮的有效药物；但是对于永久性心房颤动、既往有心力衰竭的心房颤动患者，决奈达隆应慎用。决奈达隆具有心血管保护作用，对于心房颤动合并冠心病的患者，决奈达隆可以作为一种选择。决奈达隆的临床安全性没有达到预期的良好效果，但总体来讲决奈达隆对非持续性心房颤动的治疗是安全的，尤其适用于因严重不良反应而禁用胺碘酮的非持续性心房颤动患者。决奈达隆的临床安全性还需要进一步临床评价，如联合其他药物的研究需要更多的临床实验评价。

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Status and Prospect of Dronedarone in Treating Atrial Fibrillation

XU Xiaodong1,YANG Donghui1,2

(1.JilinMedicalUniversityGraduateSchool,Changchun130041,Jilin,China; 2.TheSecondHospitalofJilinUniversity,Changchun130041,JilinChina)

Dronedarone is one of the new drugs available for the treatment of atrial fibrillation. The pharmacological effects of the drug are similar to amiodarone, but it does not contain iodine and as such will not cause adverse reactions associated with iodine. The efficacy and safety of dronedarone for the treatment of atrial fibrillation has been extensively studied in clinical research. This paper briefly introduces the clinical status of dronedarone and clinical new prospect, aiming to guide clinical medication.

Atrial fibrillation; Dronedarone; Clinical status

2015-12-21修回日期：2016-02-05

徐小东(1989—),住院医师，在职硕士，主要从事心律失常及起搏器研究。Email:15754306103@163.com

杨东辉(1968—),教授，博士，主要从事心律失常及起搏器研究。Email:yangdonghui@hoteail.com

R541.7+5

A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.04.011