心力衰竭治疗进展述评*

杨永健

心力衰竭治疗进展述评*

杨永健

(成都军区总医院， 四川 成都 610083)

随着人们对心衰发病机理的不懈探知，心力衰竭(心衰)治疗方法不断取得新的进展。目前心脏再同步化治疗、醛固酮受体拮抗剂、血管紧张素Ⅱ受体与脑啡肽酶的双重抑制剂、超极化激活的环核苷酸门控通道抑制剂和补铁制剂等被证实有利于射血分数减少型心衰(HFrEF)的治疗。但是有关急性心衰和射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的治疗研究尚未取得突破，迫切需要进一步深入研究。为此，本文就心力衰竭治疗进展做一述评，供基础与临床研究借鉴。

心力衰竭； 心脏再同步化治疗； 药物治疗；基因治疗

执行编委简介：杨永健，成都军区总医院院长，主任医师，医学博士、美国University of California(San Fracisco)博士后，第三军医大学博士研究生导师，国务院特殊津贴获得者。1988年毕业于泸州医学院临床医学系；1994年获华西医科大学医学硕士学位；2001年获得第三军医大学博士学位；2001～2005年在北京协和医院及美国University of California (San Francisco)博士后流动站工作 。从事临床医疗工作26年，精通心血管病临床诊治，尤其对各种疑难重症的诊治和急救，擅长急性心肌梗死的急诊介入治疗、复杂冠脉病变的介入治疗、心脏起搏器(CRT、CRTD等)植入术、心律失常射频消融术、先天性心脏病介入治疗、外周血管的介入治疗，尤其在冠脉介入治疗领域有很高的造诣。长期从事心血管疾病的基础和临床研究，主持国家自然科学基金项目1项，全军及省部级项目6项；在International Journal of Cardiology、American Journal of Hypertention、Cardiology等国外心脏病学权威SCI期刊发表论文30余篇，在国内统计源期刊发表论文60余篇；获得国家科技进步二等奖1项，四川省科技进步一等奖1项，四川省科技进步二等奖2项，重庆市科技进步一等奖1项，西藏自治区科技进步二等奖1项。兼任四川省医学会心血管专委会副主任委员、四川省医师协会心血管内科医师分会副会长、四川省康复医学会心血管专委会副主任委员、成都市医学会理事。2013、2015年在华西都市报“榜样中国·我心目中的名医”活动中被评选为“我心中的四川十大名医”。

心力衰竭(心衰)是由于心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征，为心脏疾病的终末阶段。心衰的发病率与病死率居高不下，且其发病率随着年龄增长而增加，已成为日益严重的公共卫生问题。在心衰的治疗中，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)及交感神经系统是治疗的基石，其中ACEI、ARB、β-受体抑制剂等具有良好疗效。近年来，心衰治疗方法有了新的发展，许多治疗理念和先进技术逐渐引入临床并为大家接受。本文就有关心衰治疗方面的研究进展做一述评。

1 射血分数减少型心衰的治疗

1.1 心脏再同步化治疗 将心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy, CRT)应用于射血分数减少型心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)患者是近20年来心血管治疗领域最为巨大的进展之一[1]。一系列研究表明，CRT能够明显改善一些HFrEF患者的预后，这些患者具有如下特征：心功能Ⅲ～Ⅳ级、QRS延长(>150ms)和/或左心室射血分数(LVEF)≤35%[2]。此外，PROSPECT、MADIT-CRT和 REVERSE3项研究结果也表明，CRT可能同样有益于LVEF>35%和QRS延长(>130ms)的心衰患者。然而有研究表明，对于那些LVEF≤ 35%及QRS延长(<130 ms)的心衰患者，CRT并不能改善其临床症状及心脏功能，甚至有可能最终增加患者的死亡率。因此，在临床实践中，应该严格把握CRT的适用指针，正确地发挥其作用。

1.2 醛固酮受体拮抗剂 醛固酮受体拮抗剂能够改善晚期HFrEF患者及心梗后心衰患者生存，但对于症状轻微的HFrEF患者其作用尚不清楚。EMPHASISHF则研究了醛固酮受体拮抗剂对症状轻微的HFrEF患者的影响。该研究纳入了近3000例心功能II级患者，比较依普利酮和安慰剂的疗效，结果显示，依普利酮明显减少了主要终点(心血管死亡或心衰入院)发生[3]。值得注意的是，在患者已经使用了ACEI和β阻滞剂基础上，醛固酮受体拮抗剂降低了心血管死亡和/或心衰入院率。因此，醛固酮受体拮抗剂已成为轻微HFrEF患者的授权治疗药物。

1.3 血管紧张素Ⅱ受体与脑啡肽酶双重抑制剂 当前，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)及交感神经系统是治疗心衰的重要基础。大规模临床试验证实，ACEI、ARB和β-受体抑制剂，醛固酮受体拮抗剂(MRA)等的应用具有良好的心衰治疗效果，在心衰药物治疗策略中处于重要地位[4]。欧洲心脏病学会公布的PARADIGM-HF研究表明，在患者已经使用了β-受体阻滞剂和MRA基础之上，新药物LCZ696 (血管紧张素Ⅱ受体与脑啡肽酶的双重抑制剂) 能够降低心血管病死亡风险，减少住院率，客观地证明LCZ696在心衰中的良好疗效。此外，LCZ696组不良反应(停止用药、症状性低血压、咳嗽)的发生率低于依那普利组。这些结果表明，LCZ696在治疗HFrEF患者时优于依那普利标准治疗[5]。上述研究引起了医药学界的广泛关注，LCZ696有望替代ACEI成为HFrEF患者的标准治疗用药。

1.4 超极化激活的环核苷酸门控通道抑制剂 正常心脏起搏源于窦房结，心律快慢取决于窦房结细胞自动除极频率。目前已知窦房结自动除极离子流有以下几种：超极化激活的阳离子电流If，延迟整流钾电流Ik，内向钙电流ICa-T，钠钙交换电流INa/Ca和持续性内向离子流IST等。If通道是超极化激活的环核苷酸门控通道 (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel, HCN)，支持钠、钾、钙等离子通过。HCN通道有4种基因亚型， HCN3主要存在于神经纤维内，而HCN1,2,4主要存在于心脏组织中。值得注意的是，人类窦房结细胞高表达HCN4亚型。伊伐布雷定是目前唯一的一个应用于临床的HCN通道选择性抑制剂，其在HCN开放状态下从细胞内侧进入，与通道内的位点结合抑制If电流，作用效果与HCN开放的数量有关。此前发现，β受体抑制剂治疗心衰的临床获益或许部分归因于心率的降低。SHIfT研究通过If通道阻断剂进一步验证了“心率减慢”假设。这一研究旨在比较在β受体抑制剂基础上增加伊伐布雷定是否减少心血管死亡或心衰住院等主要终点。研究结果表明，伊伐布雷定能够降低终点事件发生，但此种获益可能与降低心率相关[6]。现在，伊伐布雷定被批准用于窦性心律>70次/分且有症状的HFrEF患者，作为ACEI、β受体抑制剂和醛固酮受体拮抗剂的辅助治疗。

1.5 补铁制剂 近年来研究发现，慢性心衰患者(chronic heart failure, CHF)常存在铁缺乏症，其不仅影响慢性收缩性心衰患者的症状，而且影响了患者的病死率。通过治疗心衰合并症从而改善心衰预后的概念越来越受到人们的重视，其中就包括纠正心衰相关性贫血和铁缺乏。促红细胞生成素刺激药物通常用于治疗贫血，但研究表明其并不能降低心衰患者主要心血管事件。相反的，纠正铁缺乏带来了鼓舞人心的结果。FAIR-HF研究纳入NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级、LVEF≤40% (NYHA心功能分级Ⅱ级)或≤45%(NYHA心功能分级Ⅲ级)的合并铁缺乏(基于血清铁蛋白或转铁蛋白饱和程度)的HFrEF患者，随机分为静脉用铁剂和生理盐水组，结果表明静脉补铁治疗组的患者更多的得到改善(根据患者整体评估)[7]。因此，在临床治疗中有必要常规筛查CHF患者是否存在铁缺乏。对于合并铁缺乏症的CHF患者，无论是否合并贫血，补铁治疗可改善患者的生活质量、运动能力及NYHA心功能分级。

2 射血分数保留型心衰的治疗

与HFrEF研究领域相反，由于ACEI、ARB类药物及β受体阻滞剂均不能使射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)明显获益，目前为止仍缺乏足以改善此类患者预后的治疗方法。鉴于醛固酮受体拮抗剂对于HFrEF患者的益处，研究人员开展了TOPCAT研究，旨在评估安体舒通对于射血分数>45%的心衰患者的疗效。结果表明，安体舒通组与安慰剂组主要终点(心血管死亡、心跳骤停或心衰住院)无显著性差异[8]。虽然目前缺乏改善HFpEF的治疗方法，但防治策略仍应“源头干预”与“上游防治”为主，即对可能增加HFpEF发生率的危险因素进行早期干预，从而延缓甚至阻止HFpEF的发生与进展。在各种常见危险因素中，高血压、肥胖、糖尿病是导致左室舒张功能异常的重要原因。因此，在心脏尚未发生结构和/或功能异常时积极控制这些危险因素，可能有助于减少HFpEF的发生。

3 急性心衰的治疗

近40多年来，急性心衰的治疗可谓毫无改变。大量被提议的药物有利于尿钠排泄，但均以损害肾功能为代价，且对预后无明显益处。目前松弛素成为了急性心衰的研究热点。松弛素最初是作为一种妊娠相关激素被发现，具有利尿、排钠、扩张血管和抗纤维化的作用。RELAXAHF研究通过纳入1000多例患者，随机分为serelaxin(重组松弛素)组和安慰剂组，发现serelaxin可改善呼吸困难的症状，减少心衰恶化，缩短住院天数，降低急性心衰患者的死亡率。但要把松弛素作为药物运用到临床仍然有许多问题要解决，比如RELAXAHF-3期临床研究中有关松弛素能降低死亡率和缓解呼吸困难的结论是有争议的[9]。为了对以上问题进行更进一步的评估，还需要进行更大规模更高质量的前瞻性的随机临床试验。

4 心衰标志物

近年来，基因组学及蛋白质组学等技术的应用进一步推动了心衰生物标志物的发展，这些生物标志物可能会改变未来心衰的诊断。其中BNP、生长分化因子15(GDF-15)、基质裂解素2(ST2)、正五聚体蛋白-3(PTX-3)、半乳凝集素-3、多配体蛋白聚糖-4是近年来研究的重点。例如，STOP-HF研究即是一项针对BNP而开展的筛查项目[10]。BNP指导心衰治疗能够显著减少70岁以下患者全因死亡率和心衰入院率。Wollert等[11]研究发现，GDF-15既可用于急性冠脉综合征的危险分层，又可作为制定治疗方案的有力指标，提示GDF-15具有良好的应用前景。 此外，CardioMEMSTM心衰系统测量肺动脉压也可以进一步辅助生物标志物指导心衰治疗，有利于及早进行干预[12]。

5 小结与展望

随着分子生物学、转基因技术及载体技术的发展，心衰基因治疗逐渐进入人们的视野。由于在心肌中SERCA2a是参与钙离子调节的主要蛋白，在心肌细胞胞浆钙循环及心肌的收缩和舒张周期中起着关键作用。因此，通过转基因上调SERCA2a受体数量或提高其活性成为治疗慢性心力衰竭的一项策略。CUPID研究纳入了39例心衰患者，接受冠脉内注射SERCA2a1型腺相关病毒或安慰剂。结果表明，基因转染可改善相关替代终点并减少心血管事件[13]。此外，Del Monte等[14]以心力衰竭患者及正常人为研究对象，通过转染反义受磷蛋白、SERCA2a基因及含荧光蛋白的β半乳糖苷酶，发现可通过抑制PLB(受磷蛋白)来提高SERCA2a对钙的亲和性，可以增强心衰心肌细胞的收缩功能。另外，甲状腺激素类似物、卡维地洛、代谢活性复合物等都可以上调SERCA2a达到增强心肌收缩力作用。目前SERCA2a基因从动物实验阶段向临床应用迈出了一个里程碑，但仍然面临着许多未知的困难，有待于进一步探索。

随着新药、新设备和干预措施以及正在发展的细胞和基因治疗的出现，HFrEF患者的预后正在改善。同时将神经激素、蛋白质组学、代谢物组学以及基因组信息等进行综合考虑制定治疗方案的个体化医疗将成为研究的焦点，会为心衰患者带来更大的益处。但是我们也要看到，急性心衰和HFpEF的治疗研究依然没有大的进展，迫切需要医务工作者投入更大的精力。

[1]Krum H. Decade in review-heart failure: 10 Years of progress in HF research-what have we learned [J]. Nat Rev Cardiol, 2014, 11(11):631-634.

[2]Linde C, Curtis AB, Fonarow GC,etal. Cardiac resynchronization therapy in chronic heart failure with moderately reduced left ventricular ejection fraction: Lessons from the Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation MIRACLE EF study [J]. Int J Cardiol, 2016, 202:349-355.

[3]Rywik TM. Summary of the article: Zannad F, McMurray JJV, Krum Hetal. for the EMPHASIS-HF Study Group Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms [J]. N Engl J Med, 2011, 69(6): 631-632.

[4]von Scheidt W, Zugck C, Pauschinger M,etal. Characteristics, management modalities and outcome in chronic systolic heart failure patients treated in tertiary care centers: results from the EVIdence based TreAtment in Heart Failure (EVITA-HF) registry[J]. Clin Res Cardiol, 2014,103(12):1006-1014.

[5]Kaplinsky E. PARADIGM-HF trial: will LCZ696 change the current treatment of systolic heart failure [J]. J Geriatr Cardiol, 2015, 12(5):470-473.

[6]Böhm M, Borer J, Ford I,etal. Heart rate at baseline influences the effect of ivabradine on cardiovascular outcomes in chronic heart failure: analysis from the SHIFT study[J]. Clin Res Cardiol, 2013, 102(1):11-22.

[7]Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G,etal. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency [J]. N Eng J Med, 2009, 361(25):2436-2448.

[8]Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF,etal. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction [J]. N Eng J Med, 2014, 370(15): 1383-1392.

[9]Teerlink JR, Cotter G, Davison BA,etal. Serelaxin, recombinant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure (RELAX-AHF): a randomised, placebo-controlled trial [J]. Lancet, 2013, 381(9860): 29-39.

[10] Ledwidge M, Gallagher J, Conlon C,etal. Natriuretic peptide-based screening and collaborative care for heart failure: the STOP-HF randomized trial [J]. Jama, 2013, 310(1): 66-74.

[11] Wollert KC, Kempf T, Lagerqvist B,etal. Growth differentiation factor 15 for risk stratification and selection of an invasive treatment strategy in non ST-elevation acute coronary syndrome[J]. Circulation, 2007, 116(14):1540-1548.

[12] Troughton RW, Frampton CM, Brunner-La Rocca HP,etal. Effect of B-type natriuretic peptide-guided treatment of chronic heart failure on total mortality and hospitalization: an individual patient meta-analysis [J]. Eur Heart J , 2014, 35(23): 1559-1567.

[13] Jessup M, Greenberg B, Mancini D,etal. Calcium Upregulation by Percutaneous Administration of Gene Therapy in Cardiac Disease (CUPID): a phase 2 trial of intracoronary gene therapy of sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase in patients with advanced heart failure [J]. Circulation, 2011, 124(3): 304-313.

[14] del Monte F, Harding SE, Dec GW,etal. Targeting phospholamban by gene transfer in human heart failure [J]. Circulation, 2002, 105(8): 904-907.

The therapeutic advancement in heart failure

YANG Yongjian

(ChengduMilitaryGeneralHospital,Chengdu610083,China)

With great efforts to explore the pathogenesis of heart failure, many new breakthroughs have been gradually achieved in the treatment. Up to date, there have been some measurements exhibiting therapeutic effects in heart failure with reduced ejection fraction, such as cardiac resynchronization therapy, aldosterone receptor antagonist, dual-acting inhibitors of angiotensin II receptor and neprilysin, inhibitors of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel, and ferric carboxymaltose. However, there are still no good ways to treat acute heart failure and heart failure with preserved ejection fraction.

Heart failure; Cardiac resynchronization therapy; Drug therapy; gene therapy

国家自然科学基金 (81070191; 81500208; 81470396)

R 541.6

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.03.001

2015-12-01； 编辑： 母存培)