炎症性肠病联合治疗中的药物相互作用

武丽娜，张 波，鲁重美

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1消化内科2药剂科，北京100730

炎症性肠病联合治疗中的药物相互作用

武丽娜1，张 波2，鲁重美1

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1消化内科2药剂科，北京100730

炎症性肠病;溃疡性结肠炎;克罗恩病;药物相互作用

炎症性肠病 (inflammatory bowel disease，IBD)指病因未明的肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎 (ulcerative colitis，UC) 和克罗恩病 (Crohn disease，CD)。IBD的发病率呈逐年增加的趋势［1］，发病人群多为青年，IBD对患者生活质量影响大。近年来，IBD的治疗观念有所改变，认为症状控制并不是治疗目标，而更强调黏膜愈合及改变自然病程。观念改变引导的IBD治疗相对更加积极，如认识到对难治性、复发性IBD，单药治疗尚不够;对激素抵抗的UC，二线及三线药物治疗可延缓疾病进展至需行结肠切除术的时间［2］，为此药物联合应用在临床上越来越常见。但许多用于治疗IBD的药物治疗指征较窄并有较多严重不良反应，联合用药后药物间的相互作用可能会影响彼此间的血药浓度，而这种变化既可能影响药物的治疗效果，也可能增加药物的不良反应风险。为使IBD治疗安全而有效，充分了解药物联合使用对各药物血药浓度的影响至关重要。

氨基水杨酸制剂

柳氮磺吡啶 (sulfasalazine，SASP)在肠道细菌作用下分解为磺胺基团和5-氨基水杨酸 (5-aminosalicylic acid，5-ASA)，后者主要经肠上皮细胞氮乙酰转移酶1(N-acetyl transferase 1，NAT1)1乙酰化［3］，遗传性NAT1慢乙酰化基因型可以减慢5-ASA失活，从而增加血药浓度。吸收后的乙酰化或未乙酰化的5-ASA可再次被肠黏膜上皮的三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate，ATP)依赖的跨膜转运蛋白，即多药耐药基因 (multidrug resistance 1，MDR1)编码的P-糖蛋白转入回肠腔［4］。P-糖蛋白转运情况可影响氨基水杨酸制剂的血药浓度。

在IBD治疗中，与氨基水杨酸制剂相关的药物联合应用多表现为氨基水杨酸影响其他药物的血药浓度，故肠黏膜5-ASA药物浓度变化较小。

肾上腺糖皮质激素

肾上腺糖皮质激素 (corticosteroids)经过细胞色素P450(cytochrome P450)代谢，其分泌排出通过肠道或胆管上皮细胞上的P-糖蛋白转运入肠腔或胆道。

环孢素 (cyclosporine)与肾上腺皮质激素的代谢和排出途径重叠，两者都通过肝脏及肠道细胞色素P450酶系统代谢，通过肠道或胆管上皮细胞上的P-糖蛋白分泌排出至肠腔或胆道。肾上腺糖皮质激素与环孢素联合应用对两药都会有影响，两药联合应用后糖皮质激素的生物利用度增加，其作用机制可能与环孢素竞争性抑制P-糖蛋白相关［5］。

免疫抑制剂

硫唑嘌呤/巯嘌呤

硫唑嘌呤 (azathioprine，AZA)是IBD治疗中最常用的免疫抑制剂。AZA及其代谢产物6-甲基巯嘌呤(6-mercaptopurine，6-MP)通过硫嘌呤甲基转移酶(thiopurine S-methyltransferase，TPMT)代谢为无活性的甲基巯嘌呤核苷酸 (methylmercaptopurine nucleotides，MMPNs)。中低度TPMT活性可引起致命性的骨髓抑制，故AZA用药前应检测TPMT活性。AZA经多步酶反应代谢为硫鸟嘌呤核苷酸 (thioguanine nucleotides，TGNs)，这些活性代谢产物可以作为嘌呤拮抗剂抑制DNA、RNA和蛋白质合成，诱导细胞毒性和免疫抑制。用药前检测TGNs和MMPNs水平可以降低AZA 3%～7%的不良反应，并提高其15%～30%的治疗有效性［6］。

硫唑嘌呤与5-氨基水杨酸:5-ASA是TPMT抑制剂，两药联合应用可使TPMT活性受抑制，骨髓抑制发生率较单用AZA高［7］，故减少AZA使用剂量可能降低骨髓抑制的发生风险。此外，两药联合应用后患者血清TGNs浓度较单用AZA低［8］，IBD复发率更高。为此，联合应用AZA和SASP或5-ASA应谨慎，若必须合用应密切监测血常规，并适当调整两药的剂量。

硫唑嘌呤与抗肿瘤坏死因子α制剂:两药单用或联合应用均可能增加淋巴瘤的风险，特别是联合用药可明显增加青年男性CD患者肝脾T细胞淋巴瘤的风险［9］。尽管淋巴瘤发生的风险有所增加，但发病的绝对人数仍然很低，且这两种药物联合应用于IBD有较好的治疗效果，用药获益远大于肿瘤发生风险。两药联合应用时应注意患者和诊治时间的选择，特别要避免用于青年男性 CD患者，并注意监测潜在的肿瘤风险。

甲氨蝶呤

甲氨蝶呤 (methotrexate，MTX)在IBD治疗中也很常见。MTX是叶酸类似物，在体内竞争性地与二氢叶酸还原酶结合，阻止二氢叶酸向四氢叶酸转化，干扰叶酸代谢、抑制胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成，从而在IBD治疗中发挥作用。还原叶酸载体是叶酸及MTX等叶酸类似物的主要膜转运蛋白，其表达于许多细胞表面，尤其是在需要摄取叶酸合成DNA的细胞表面［10］。MTX首先需要通过还原叶酸载体摄入体内，进而才能有机会完成治疗作用。MTX半衰期较长，多数药物以原型分泌，故患者肾功能是决定MTX血药浓度的主要因素。

甲氨蝶呤与柳氮磺吡啶:有研究表明，MTX与SASP联合应用并不能显示协同效果，一是体内MTX摄入明显减少，同时机体出现明显叶酸缺乏的表现［11］。该结果与SASP非竞争性抑制还原叶酸载体相关，因而叶酸及MTX摄入明显减少。若需要联合应用该两种药物，则需增加两药的服药间隔，同时予以叶酸补充。

甲氨蝶呤与肾上腺糖皮质激素:MTX与肾上腺糖皮质激素联合应用可能抑制MTX的摄入;在长期肾上腺皮质激素使用的基础上加用MTX，可能使MTX总清除率降低近20%。但两药联合应用后确切的相互作用尚不十分清楚。

甲氨蝶呤与环孢素:MTX与环孢素合用易引起MTX蓄积，增加其血药浓度和毒性。环孢素可以阻断MTX氧化为无活性的代谢产物7-OH-MTX，从而既增强了MTX的药理作用，也增加了MTX的药物毒性，如白细胞减少、血小板减少、贫血、肾功能损害、黏膜溃疡等。同时，环孢素可以降低肾小球滤过率，而影响 MTX排泄，使 MTX血药浓度增加，毒性增强［12］。若必须联合应用两药，应相应减少MTX剂量，并密切监测MTX的药物毒性。

甲氨蝶呤与硫唑嘌呤:MTX与AZA均有肝毒性，理论上MTX与AZA联合应用肝毒性会增加，但目前尚未见相关病例报道。在临床上MTX多用于对AZA不耐受或无反应患者的维持治疗［13］，两药联合应用情况较少。若联合应用两药，需密切注意肝毒性相关的临床症状和体征，定期监测肝功能。

环孢素

环孢素在IBD治疗中使用相对较少，主要用于急性重度UC的治疗［14］。目前没有针对IBD患者使用环孢素的药代动力学研究，多数结论来源于器官移植患者。环孢素属于钙调磷酸酶抑制剂家族，其代谢依靠肝脏及肠道细胞色素P450，抑制细胞色素P450酶系统可以增加环孢素的血药浓度。另外，P-糖蛋白可以将环孢素从细胞质转运至细胞外基质。P-糖蛋白分布广泛，如肠上皮细胞、胆管上皮等，可将环孢素分泌排出至肠道和胆汁中，对口服环孢素的生物利用度有重要影响，抑制P-糖蛋白也可能增加环孢素的血药浓度。影响细胞色素P450酶系统或P-糖蛋白的药物与环孢素联合应用均可影响环孢素的血药浓度。

环孢素与柳氮磺吡啶:SASP对环孢素血药浓度的确切影响尚不十分清楚，据报道1例肾移植患者联合应用SASP和环孢素后，环孢素血药浓度偏低。这可能与5-ASA诱导细胞色素P450酶系统有关［15］。

环孢素与肾上腺糖皮质激素:有研究指出肾上腺糖皮质激素与环孢素联合应用后，约79%的患者体内环孢素血药浓度改变，其中约50%的患者体内环孢素血药浓度降低，另外29%的患者体内环孢素血药浓度升高［16］。多数患者两药联合应用后环孢素血药浓度下降的作用机制尚不十分明确，大量研究表明糖皮质激素可诱导大鼠细胞色素P450活性，进而降低环孢素血药浓度;另一种解释可能与糖皮质激素可增加大鼠细胞系P-糖蛋白表达，增加环孢素分泌排出有关。另外一部分患者两药联合应用后环孢素血药浓度升高，这可能与糖皮质激素竞争性抑制细胞色素P450有关，至于P-糖蛋白基因多态性表达是否参与了该机制尚未可知。

环孢素与硫唑嘌呤:环孢素与AZA联合应用会降低环孢素血药浓度。AZA不通过细胞色素P450酶系统代谢，故此影响不是通过竞争性抑制代谢所致，其作用机制可能是AZA通过影响环孢素转运而降低其血药浓度，但尚不确定。有研究表明，AZA转运也依赖MDR基因编码的膜蛋白，但并非MDR1编码的P-糖蛋白，而是MDR4、MDR5编码的膜蛋白［17］。AZA对环孢素血药浓度的影响出现较早，故加用或停用AZA时应密切监测环孢素血药浓度。

环孢素与沙利度胺:环孢素与沙利度胺 (thalidomide)联合应用后，环孢素经细胞色素P450代谢和清除的作用增强，同时沙利度胺可使肝微粒体表达细胞色素P450的作用增强，从而进一步增强环孢素的代谢作用，使环孢素血药浓度降低［18］。

环孢素与抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体:在慢性炎症状态下，体内肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor α，TNF-α)等细胞因子水平升高，可抑制细胞色素P450的形成。环孢素与抗TNF-α单克隆抗体联合应用，后者可使体内细胞色素P450水平回升，增加细胞色素P450介导的环孢素代谢，可能会降低环孢素的血药浓度。

沙利度胺

沙利度胺曾作为镇静止吐药用于妊娠妇女，但因其严重的致畸作用而被禁用。近年来研究发现沙利度胺具有免疫调节及抗新生血管生成作用，除了用于治疗多发性骨髓瘤外，对IBD，特别是CD也有一定的治疗效果［19］。

目前，对于沙利度胺药代动力学的研究主要来源于动物实验，人体试验的数据资料较少。尽管沙利度胺主要通过非酶水解作用经肾脏排出，但动物研究提示其也可能经过肝脏细胞色素P450酶系统代谢。小鼠实验表明，环磷酰胺与沙利度胺联合应用会增加沙利度胺的半衰期和血浆浓度时间曲线下面积，从而抑制沙利度胺代谢［18］。

环磷酰胺

环磷酰胺 (cyclophosphamide)广泛应用于抗肿瘤及免疫抑制治疗，在IBD治疗中应用相对较少。环磷酰胺是无活性的前体药物，需要在体内代谢为有活性的磷酰胺氮芥发挥作用。

糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松等与环磷酰胺联合应用可以通过诱导细胞色素P450酶系统使环磷酰胺代谢增加。大鼠实验表明，地塞米松诱导环磷酰胺得到的大多数代谢产物为无活性的二氯乙基环磷酰胺，而磷酰胺氮芥的前体4羟基环磷酰胺的血浆时间曲线下面积减小［18］，但该作用尚未经临床证实。

生物制剂

目前治疗IBD的生物制剂主要为抗TNF-α单克隆抗体［20］，包括英夫利西单抗及阿达木单抗等。

AZA或MTX与TNF-α单抗制剂联合应用可增加TNF-α血药浓度［21］。随机对照临床试验发现，AZA或MTX与TNF-α联合应用组血液中出现抗英夫利西单抗抗体的IBD患者更少［22］。联合用药控制系统炎症时可降低药物免疫原性，从而降低血液中的免疫球蛋白水平。

综上所述，在IBD联合治疗中，许多药物联合应用都会通过影响彼此的药物摄入、代谢、排出等不同方式影响药物的血药浓度。若药物的血药浓度增加，则其不良反应风险增加;若血药浓度降低，则治疗效果不充分，原发病控制效果有限。充分了解药物联合应用后各药物药代动力学的变化，才能实现最小的毒副作用和最大的临床效果。目前已知的药物联合应用后的相互作用并非均来自IBD患者，故需通过进一步的高质量临床研究论证。另外，许多药物代谢存在个体化和基因相关差异，在临床应用中需警惕个体化差异，并进行严密的临床监测。

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R574;R969.2

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1674-9081(2016)03-0216-04

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.03.012

2015-12-17)