妇科内分泌学研究进展

邓 姗，李 雷，彭 澎

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京100730

妇科内分泌学研究进展

邓 姗，李 雷，彭 澎

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京100730

妇科内分泌学;多囊卵巢综合征;绝经;卵巢储备功能;子宫出血

妇科内分泌学是研究女性一生从小到老、有关下丘脑-垂体-卵巢轴各种生殖内分泌疾患的一门相对年轻而发展迅速的学科，包括性发育异常、性早熟、异常子宫出血、多囊卵巢综合征 (polycystic ovarian syndrome，PCOS)、闭经、高泌乳素血症、不孕与不育，以及围绝经期和绝经后治疗等，其中辅助生殖技术是近年来发展迅猛的领域之一，其相关内容可独立成章，另行介绍。此次文献总览旨在梳理妇科内分泌代表性疾病的研究动态和进展。

多囊卵巢综合征

PCOS是育龄期女性十分常见的妇科内分泌疾病，与代谢综合征紧密相关。除了药物治疗，改善生活方式是否可以改变PCOS的预后也备受学界关注。有研究通过体格检查和血清学检查评估不同运动强度 (剧烈运动、适量运动及不运动)对健康的获益情况，结果显示除外年龄、体重指数 (body mass index，BMI)及总运动量的影响，剧烈运动可以使PCOS患者获得更好的代谢指标，降低代谢综合征的发生风险［1］。

此外，PCOS的诊断仍然是研究热点。一项纳入2014例PCOS患者 (根据2003鹿特丹诊断标准)的印度横断面临床研究表明，葡萄糖耐量异常 (abnormality of glucose tolerance，AGT)在PCOS患者的总发生率为36.3%(其中糖尿病发生率为6.3%，空腹血糖异常/糖耐量异常发生率为30%)，其发生率随年龄 (11～20、21～30、31～40和41～50岁的发生率分别为30.3%、35.4%、51.0%和58.8%)和BMI增加而升高;有糖尿病家族史的患者占54.6%(953/1746)，AGT与体重、BMI、腰围和2 h血糖水平相关，但未发现与糖尿病家族史相关;就AGT筛查而言，2 h口服葡萄糖耐量试验 (oral glucose tolerance test，OGTT)比空腹血糖敏感性更高，单纯应用空腹血糖水平诊断会导致107例 (6.1%)患者漏诊。该文作者认为，在印度PCOS年轻妇女中AGT的发生率较高，不能仅通过2型糖尿病家族史预测，OGTT能够明显提高检出率［2］。

还有研究针对PCOS相关临床特征进行遗传学风险评分 (genetic risk score，GRS)，验证全基因组关联研究 (genome wide association study，GWAS)发现的PCOS相关基因位点与PCOS相关临床特征的相关性。结果发现PCOS组GRS高于对照组 (8.8比8.2，P＜0.01)，并且用年龄和体重校正后与PCOS临床特征明显相关;GRS四分位数分析表明，最高四分位数组的人群较最低四分位数组患PCOS的风险明显增加(OR=6.28，P＜0.001);所有病例游离睾酮水平、每年月经次数、卵巢体积和卵泡数都明显与GRS相关(P＜0.01)。该研究也提示GRS可以用于人群中无症状PCOS患者的筛查，以及基于个体化治疗目的给予精准风险分类，以大大改善患者的健康结局［3］。

绝经相关临床症状与治疗

绝经相关临床症状

绝经相关临床症状流行病学研究仍然是妇科内分泌领域研究的重点和热点之一。

针对绝经相关临床症状，有多项研究分别关注血管舒缩障碍症状 (vasomotor symptoms，VMS)、性生活困难及外阴阴道萎缩 (vulvar and vaginal atrophy，VVA)的流行病学特征。如一项来自澳大利亚纳入1548名65～79岁老年女性的研究，使用绝经生活质量问卷［menopause quality of life(MenQOL)questionnaire］评价老年女性VMS(潮热、夜间盗汗或多汗)及性生活困难症状 (性亲密障碍、性欲和阴道干涩)的临床表现和严重程度。结果表明，在未使用激素治疗的女性中，有至少一种VMS者占32.8%，中重度VMS患病率约为3.4%;54.4%有性伴侣的女性有性生活困难症状，32.5%主诉在最近一个月性交中感到阴道干涩。多因素分析结果显示，与VMS相关的影响因素包括年龄、肥胖、护理他人和双侧卵巢切除后。研究者认为，社区居住的老年女性VMS和VVA症状很常见，但大多数未进行治疗，并提出由性生活困难所致的痛苦程度需要进一步评估［4］。

意大利绝经协会开展的绝经后妇女阴道萎缩研究纳入了913名来自多中心、平均年龄 (59.3±7.4)岁的女性，主要评估绝经女性存在阴道萎缩的主观感觉，以及任何VVA的客观表现，即绝经期泌尿生殖症状 (genitourinary syndrome of menopause，GSM)。结果表明，722名女性 (79.1%)存在GSM，绝经后1～6年患病率为64.7%～84.2%。工作久坐女性患病呈高风险 (OR:1.8，95%CI:1.3～2.5，P=0.0005)，近期阴道感染也是危险因素 (OR:2.48，95%CI: 1.33～4.62，P=0.0041)。GSM的主要症状包括阴道干燥 (100%)、性生活困难 (77.6%)、阴道烧灼感(56.9%)、瘙痒 (56.6%)和排尿困难 (36.1%);妇科查体阳性体征包括阴道黏膜干燥 (99%)、阴道皱褶变平 (92.1%)、黏膜苍白 (90.7%)、黏膜脆性增加 (71.9%)及点状充血 (46.7%);仅 274例(30%)患者既往诊断为VVA/GSM。既往治疗方案包括无治疗 (9.8%)、全身激素治疗 (9.2%)、外阴阴道局部激素治疗 (44.5%)或局部非激素药物治疗(36.5%)，其中266例 (97.1%)在接受调查时仍有症状。研究者得到的结论是:GSM非常常见，但目前缺乏规范的诊断和治疗，仍需探寻早期发现和相应治疗的方法［5］。

绝经期妇女患手骨关节炎的风险可能超过其他类型的骨关节炎。已有报道手骨关节炎与绝经相关性的证据，这些报道提示有必要对那些症状性的、标准治疗无效的手骨关节炎队列研究所应用的药物进行特别设计的对照试验，调查激素替代治疗 (menopausal hormone therapy，MHT)对有严重手痛和功能障碍，而采用其他常规治疗无效患者的作用尤为重要［6］。

绝经相关症状治疗

关于绝经女性VVA的治疗，近期有随机双盲对照试验探索茴香阴道软膏对女性绝经后阴道萎缩的治疗效果。研究纳入60名绝经后女性 (45～65岁)，研究对象被随机分为两组，分别接受安慰剂和5%茴香阴道软膏 (每组30名)治疗，用法为每天一次，每次5 g，共8周。结果显示，茴香阴道软膏组治疗后8周，阴道表层细胞数量较对照组显著增加 (76.1± 15.3比11.8±8.0，P＜0.001)，治疗组中层和基底上层细胞数量显著减少 (P＜0.001)，且阴道pH值显著下降 (100%比7.4%，P＜0.001);阴道成熟指数(maturation vaginal index，MVI)为65～100，而40.7%对照组女性MVI为50～64(P＜0.001)。该研究得出结论，茴香阴道软膏能有效改善绝经后女性阴道萎缩症状，且未发现不良反应，但仍需更大样本的相关研究对其治疗作用予以验证［7］。

绝经激素治疗 (menopause hormone therapy，MHT)与乳腺癌的风险一直是临床十分关注的问题。以2002年妇女健康倡议 (Women's Health Initiative，WHI)研究为标志，在过去10年中欧洲许多国家MHT应用均有所减少。一项来自欧洲11国的研究数据表明，虽然欧洲各国在监测年限内MHT应用减少，但乳腺癌的发病率却没有降低，目前仅提示替勃龙与乳腺癌风险相关［8］。MHT相关乳腺癌风险复杂且原因尚未完全明了，该长期随诊分析结果与既往很多短期随诊研究结果有出入，对于该结果的解读和验证，尤其是相关影响因素 (MHT治疗方案、遗传因素、乳腺癌筛查方法和时机等)仍需要进一步深入研究［8］。

绝经相关指南

英国国家健康研究所和护理机构 (National Institute for Health and Care Excellence，NICE)于2015年更新了绝经诊治指南。NICE的推荐基于对现有证据的系统性评价及经济效益的精确考虑。NICE指南包括:个体化处理、绝经诊断、信息和建议、短期绝经症状管理、乳腺癌女性及乳腺癌高危女性、激素替代治疗 (hormone replacement therapy，HRT)长期受益和风险以及卵巢早衰等［9］。

《新英格兰医学杂志》(New Engl J Med)综述美国国家骨质疏松基金会、英国国家骨质疏松协作组和加拿大科学顾问委员会关于骨质疏松的指南，在2016年发表了有关绝经女性骨质疏松诊疗策略的文章［10］。目前，对绝经早期女性何时进行双能X线吸收法 (dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)进行骨质疏松检查还缺乏一致的认识。低BMI被认为是骨质疏松的一个主要风险因素，有研究探索单独BMI筛查与其他5种现行筛查方法相比对绝经早期女性骨质疏松的预测价值［11］。其他5种筛查方法分别为美国预防服务专责小组 (U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF)制定的9.3% 骨折风险评估工具 (Fracture Risk Assessment，FRAX)阈值，基于危险因素的评估方法 (≥1个危险因素)，骨质疏松自评工具 (osteoporosis self-assessment tool，OST)小于2，骨质疏松评估工具 (osteoporosis risk assessment instrument，ORA)大于9，以及骨质疏松简易计算风险评估得分 (simple calculated osteoporosis risk estimation，SCORE)≥6。该研究共纳入445名年龄50～64岁的绝经早期女性，其中95%为白人，共有38名女性确诊为骨质疏松 (T-score≤－2.5)。BMI＜28 kg/m2时敏感性最高为95%，阴性似然比 (negative likelihood ratio，LR－)最小为0.14，曲线下面积 (area under the curve，AUC)为0.73，需筛查数 (number needed to scan，NNS)为8。USPSTF方法敏感性最低，仅为24%，LR－为0.91，AUC最低为0.62，NNS最高为9。在现用5种方法中，简易计算风险评估得分是最佳的方法 (敏感性92%，LR－0.24，AUC 0.75，NNS 9)。研究者认为，BMI(＜28 kg/m2)是筛查白人妇女绝经早期骨质疏松的一个潜在指标［11］。

绝经相关诊断和评估工具

一项西班牙研究评估了衡量绝经后女性健康相关生活质量的塞万提斯短表问卷的心理测量学特性，该研究纳入317例门诊因更年期综合征相关问题就诊的45～65岁女性，同时进行塞万提斯原始表、短表(short-form questionnaire，SF)以及EQ-5D问卷和劳动生产率及活动障碍问卷 (work productivity and activity impairment questionnaire，WPAI)评分。研究表明，对于定期就诊于妇科诊所的围绝经期和绝经后妇女，塞万提斯短表在测量健康相关的生活质量方面显示出良好的心理测量学特性［12］。

绝经相关遗传学与基因多态性

有研究探讨可以改变促卵泡生长激素 (folliclestimulating hormone，FSH)水平的FSHB启动子基因变异型是否会影响女性生殖健康，结果发现降低循环FSH水平可延长月经周期、延后绝经并影响女性生殖健康的基因证据［13］。

另有研究评估候选基因多态性与围绝经期妇女和绝经后妇女抑郁症发生风险的可能联系，结果表明MAOA和MTHFR基因多态性参与更年期抑郁症的发生，为COMT和ESR1基因可能同样在绝经后妇女抑郁心境易感性起作用提供了证据［14］。

卵巢储备功能下降

有研究者对育龄期不同生活方式 (吸烟、饮酒及口服避孕药)与卵巢储备功能 (窦卵泡数)的关系进行研究［15］。卵巢标本来源于育龄期妇女因卵巢良性疾病行一侧卵巢切除术的组织，术前填写相关生活方式调查问卷，统计过程中控制了年龄、BMI及口服避孕药等因素，探讨吸烟和饮酒与窦卵泡数的相关性。研究结果证实无论吸烟或饮酒与否，其程度均与窦卵泡数无显著相关性。鉴于此项研究结果与既往研究提示不良生活方式对卵泡密度有不良影响的结论不符，但与不良生活方式导致早绝经的结论相符，提出不良生活方式导致早绝经的机制可能不是加速卵泡闭锁［15］。

异常子宫出血

对于育龄期女性异常子宫出血 (abnormal uterine bleeding，AUB)，在采集完整的病史、完善体格检查和必要的影像学检查排除器质性病变后，药物治疗是一线治疗方案， 《美国妇产科学杂志》 (Am J Obstet Gynecol)发表了育龄期女性AUB药物治疗指南［16］。提出评价患者出血急性程度、评估患者病史和相关危险因素并建立诊断，可以使药物选择做到个体化;急性异常子宫出血患者，若能排除子宫本身的器质性病变，口服雌激素、多次剂量给药联合口服避孕药、多次剂量给予孕激素、氨甲环酸药物均是可行的选择，可以在适宜的临床状况下甄别使用;重度月经量增多则可通过应用释放左炔诺孕酮的宫内节育器、联合口服避孕药、持续口服孕激素同时口服氨甲环酸获得很好的治疗效果;非甾体类抗炎药可以和激素、氨甲环酸共同使用以减少月经量;促性腺激素释放激素激动剂则适用于因子宫肌瘤表现为AUB的手术前患者;对于患有遗传性出血性疾病患者，激素和氨甲环酸也可以使用;抗凝治疗中的患者，可以通过应用单纯孕激素或促性腺激素释放激素激动剂减少月经量;因有多种药物可供选择，大多数AUB患者不需要手术治疗［16］。

致谢:戴毅、任常、史精华、王雪、王永学、张志博、周慧梅等参与原始文献翻译。

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邓 姗 电话:010-69156204，E-mail:3587054758@qq．com

R588.6;R711.5

A

1674-9081(2016)03-0212-04

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.03.011

2016-04-17)