双侧上尿路尿路上皮癌危险因素的研究进展

王　伟，曹冠姝，施国伟，何家扬

(复旦大学附属上海市第五人民医院泌尿外科，上海　200240； 复旦大学泌尿外科研究所，上海　200040)



·综述·

双侧上尿路尿路上皮癌危险因素的研究进展

王伟，曹冠姝，施国伟，何家扬

(复旦大学附属上海市第五人民医院泌尿外科，上海200240； 复旦大学泌尿外科研究所，上海200040)

摘要：上尿路的尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)单侧发病多见，双侧发病较为少见，可能具有一些特定的危险因素。本文从马兜铃酸、非那西丁、膀胱癌史和遗传性非息肉病性结直肠癌等角度综述了双侧UTUC发病的危险因素，以期引起泌尿外科医师的注意，尤其在诊治、随访具有这些危险因素的患者时需警惕双侧UTUC的可能性。

关键词：尿路上皮癌；双侧；危险因素;双侧上尿路

上尿路的尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)是指起源于肾盂和输尿管尿路上皮的恶性肿瘤，临床较少见，只占所有尿路上皮癌的5%～10%。其中，双侧上尿路的尿路上皮癌则更为罕见，发病率极低，仅占所有UTUC的1%～2.8%，可表现为同期发病或相继发病。前者是指在初次诊断时即发现双侧均存在病灶，约占所有UTUC的1.6%[2]。后者是指单侧UTUC的患者在随访期间对侧上尿路发生UTUC，约占单侧UTUC患者的3.1%[3]。

UTUC已确定的主要危险因素为吸烟和长期接触工业化学产品等[4]。目前关于双侧UTUC的文献大多集中在探讨治疗策略，很少研究致病的原因。本文将双侧UTUC的可能病因或危险因素综述如下，以期引起泌尿外科医师的注意。

1马兜铃酸

马兜铃酸(aristolochic acid，AA)是马兜铃科马兜铃属植物所含的共同成分, 是植物界中发现的第一个硝基化合物。自然界含有AA的植物可能达600余种, 广泛分布在热带和亚热带地区。我国含AA的植物以马兜铃、关木通、广防己、青木香、天仙藤等含量较高，特别是具有利尿作用的关木通在中医上广泛用于治疗泌尿系结石及尿路感染[5]。

动物实验显示，AA具有显著的致癌作用。当用主要成分为AA的关木通浸膏水溶液灌注大鼠时，发现给药后8周, 膀胱开始出现移行上皮增生、非典型增生及移行细胞癌, 至16周时全部大鼠均发生移行细胞癌，而对照组大鼠膀胱均无异常发现[5]。临床研究也显示，服用含AA的中草药，不仅可导致急性肾小管坏死、急性肾功能衰竭(即AA肾病)，还会导致泌尿系统尿路上皮癌的发生率显著增高[6]。研究发现，AA的致癌机制是其在体内经硝基还原后与DNA上的碱基芳香环外氨基基团共价结合形成AA-DNA加合物, 然后使基因发生突变，原癌基因活化，抑癌基因失活, 从而引起细胞增殖和异常分化，进而导致肿瘤的发生[5, 7]。全基因组和外显子组测序分析显示，与AA相关的UTUC患者中基因突变率要超过吸烟相关的肺癌和紫外线辐射相关的黑色素瘤，AA诱导的突变多见于基因剪切位点，常为A、T碱基的颠换[8]。

AA导致的UTUC易发生在双侧上尿路，包括同期发病和相继发病。CHEN等[9]对152例UTUC患者进行了研究，其中有14例为双侧UTUC，4例为同期发病，10例为相继发病，其余为单侧UTUC患者。研究者根据检测肾皮质是否存在AA-DNA加合物来确定既往有无AA摄入，发现所有14例双侧UTUC患者中均检测到AA-DNA加合物，且AA-DNA加合物的沉积量大于单侧UTUC患者。研究者还检测了肿瘤是否存在TP53基因突变(即AA致尿路上皮癌的发病机制之一)，并根据是否存在肾皮质AA-DNA加合物和肿瘤TP53基因突变将这些患者分为3组，二者同时存在的为AA组(40例，占26%)，存在其中一项的为可疑AA组(60例，占40%)，二者皆无的为非AA组(52例，占34%)，发现AA组患者更年轻，女性居多，发生双侧UTUC的几率较可疑AA组和非AA组高(P=0.019和0.002)，而3组间膀胱癌复发几率的差异无统计学意义。研究说明，AA摄入可能增加双侧上尿路发生尿路上皮癌的风险。

含AA的中成药临床较为常用，其疗效肯定，且大多数作为非处方药销售, 甚至在保健品和食品中加入, 因此应引起泌尿外科医师的重视。

2非那西丁

非那西丁于1887年问世，又称醋酰氧乙苯胺，属于解热镇痛药，内服易吸收，服后20～30 min显现药效，持续5～6 h。吸收后非那西丁大部分在肝脏迅速去乙基化生成对乙酰氨基酚而呈现解热镇痛作用，其解热作用强于镇痛作用，药效强度与阿斯匹林相当。非那西丁具有轻度的镇痛作用，一般能维持3～4 h，与水杨酸类合用有协同作用，镇痛效果可增强。

自1953年起，就陆续有学者报道长期滥用含非那西丁的镇痛药易导致肾乳头坏死、肾皮质萎缩、肾功能衰竭、紫绀及溶血性贫血。直至1965年，开始有瑞典学者发现非那西丁与泌尿系统肿瘤高度相关。滥用非那西丁者的泌尿系统肿瘤发生率高达8.6%，而非滥用药者泌尿系统肿瘤的发生率仅1.27%，肿瘤的潜伏期与镇痛药物的日摄入量有关，而其他器官恶性肿瘤的发生率无显著差异[10]。

研究发现，滥用含非那西丁的镇痛药物是双侧UTUC的危险因素。瑞典有一项临床研究对936例UTUC患者进行了近30年的随访，其中15例为双侧同期发病，占1.6%，发病的中位年龄为68岁，80%为男性患者。以大致每10年为一个阶段进行统计，发现双侧同期发病UTUC的发病率70年代为2.6%，至80年代下降至1.3%，至90年代又降至1.2%，而相应年代的含非那西丁镇痛药物滥用比例也呈下降趋势，依次为10.3%、3.8%和1.2%，提示双侧UTUC发病率的下降可能与80年代停止出售该类药物有关。在15例双侧同期发病的患者中，20%有明确的非那西丁滥用的病史，而另921例单侧发病的UTUC患者中仅有4%有明确的非那西丁滥用病史，说明滥用含非那西丁的镇痛药物可能导致双侧UTUC[2]。

由于非那西丁的潜在不良反应大，又有其他更安全及同样有效的药物可以代替，所以许多国家如瑞典、德国于1980年已经禁售含非那西丁的药物。我国已经开始淘汰一些含非那西丁的药品，但目前并未完全禁止使用。

3膀胱癌病史

由于尿路上皮癌的多源性和易复发性，膀胱癌患者发生UTUC的危险性明显高于普通人群，罹患膀胱癌后继发肾盂输尿管癌的发生率为2% ～ 4%[11]。膀胱癌患者容易继发UTUC的主要危险因素有膀胱癌浸润输尿管壁间段、膀胱肿瘤高分级、多次复发等。

研究显示，同期发病的双侧UTUC患者中，既往患膀胱癌病史的比例较高。在前述瑞典人群的临床研究中，15例同期发病的双侧UTUC患者中有6例(40%)既往有膀胱癌的病史，而单侧UTUC的患者中32%有膀胱癌的病史，两组差异有统计学意义(P=0.035)，说明膀胱癌病史可能是同期发病双侧UTUC的危险因素[2]。

膀胱癌病史也是对侧上尿路继发尿路上皮癌的危险因素，即相继发病双侧UTUC的危险因素。HOLMNG等[3]对768例单侧UTUC患者定期随访，发现无膀胱癌病史的患者中有1.1%(6/525)继发对侧UTUC，而具有膀胱癌病史的患者中有7.4%(18/243)随后发生了对侧UTUC，比无膀胱癌病史的患者要高很多。患者罹患膀胱癌和单侧UTUC后，对侧UTUC5年、10年和15年的发生率分别为6.5%，15.3%和15.3%。研究中共有24例患者(3.1%)继发对侧上尿路癌(13例发生在肾盂，11例发生在输尿管)，中位复发时间为46个月。其中20例(83%)合并有膀胱癌，这一比例较没有继发对侧UTUC的患者高(合并膀胱癌的比例仅为31%)，差异有统计学意义(P<0.01)，说明膀胱癌史也是相继发病双侧UTUC的危险因素。

4遗传性非息肉病性结直肠癌

遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)是一种常染色体显性遗传的家族性肿瘤综合征，患者往往发生结直肠癌且发病年龄较早。该病由生殖细胞基因点突变导致hMSH2、hMLH1、hMSH6等碱基错配修复基因失活而引起。

HNPCC患者同时也易患其他肿瘤疾病，如子宫内膜癌(约占9%)和UTUC(约占5%)。一项对HNPCC的家系研究显示，HNPCC患者中肾盂和输尿管尿路上皮癌的发病率较普通人群高22倍，且平均发病年龄为56岁，比普通人早10～15年。和散发病例相比，这些患者中女性比例较高，往往不吸烟，未接触过职业性致癌物[12]。

与Von Hippel-Lindau综合征患者易患双侧肾癌一样，由于基因变异的内在原因，HNPCC患者不仅容易患有UTUC，而且容易发生在双侧上尿路。因此有学者主张，在诊治UTUC患者时，如果患者年龄小于60岁，或有HNPCC相关肿瘤病史，或有1个直系亲属年龄小于50岁且有HNPCC相关肿瘤病史，或两个直系亲属有HNPCC相关肿瘤病史，则要怀疑是否为遗传性UTUC[13]。对这些患者应进行基因测序以确定是否为遗传性UTUC患者。一旦诊断为遗传性UTUC患者，应密切监测随访是否合并对侧UTUC和其他系统肿瘤。

5结语

本文阐述了双侧UTUC的病因或危险因素，包括AA、非那西丁、膀胱癌病史和HNPCC。虽然由于双侧UTUC发病率极低，可供研究的病例少，其病因和发病机制有待进一步研究完善，但目前研究显示双侧UTUC确有一些危险因素。泌尿外科医师在诊治和随访具有这些危险因素的单侧UTUC患者时，需警惕对侧上尿路发病的可能性，以免遗漏诊断和耽误治疗。

参考文献：

[1] SIEGEL R, NAISHADHAM D, JEMAL A.Cancer statistics, 2012 [J].CA Cancer J Clin, 2012, 62(1): 10-29.

[4] ROUPRÉT M, BABJUK M, COMPÉRAT E, et al.European guidelines on upper tract urothelial carcinomas: 2013 update [J].Eur Urol, 2013, 63(6): 1059-1071.

[5] 肖荆.马兜铃酸与肾移植患者术后并发尿路上皮癌关系及Ras、P53基因突变影响的研究[J].现代泌尿外科杂志, 2011, 16(5): 480-482.

[6] WANG SM, LAI MN, WEI A, et al.Increased risk of urinary tract cancer in ESRD patients associated with usage of Chinese herbal products suspected of containing aristolochic acid [J].PLoS One, 2014, 9(8): e105218.

[7] AYDIN S, DEKAIRELLE AF, AMBROISE J, et al.Unambiguous detection of multiple TP53 gene mutations in AAN-associated urothelial cancer in Belgium using laser capture microdissection [J].PLoS One, 2014, 9(9): e106301.

[8] POON SL, PANG ST, MCPHERSON JR, et al.Genome-wide mutational signatures of aristolochic acid and its application as a screening tool [J].Sci Transl Med, 2013,197(5):101.

[9] CHEN CH, DICKMAN KG, HUANG CY, et al.Aristolochic acid-induced upper tract urothelial carcinoma in Taiwan: clinical characteristics and outcomes [J].Int J Cancer, 2013, 133(1): 14-20.

[10] ANTONI S, SOERJOMATARAM I, MOORE S, et al.The ban on phenacetin is associated with changes in the incidence trends of upper-urinary tract cancers in Australia [J].Aust N Z J Public Health, 2014, 38(5): 455-458.

[11] PICOZZI S, RICCI C, GAETA M, et al.Upper urinary tract recurrence following radical cystectomy for bladder cancer: a meta-analysis on 13185 patients [J].J Urol, 2012, 188(6): 2046-2054.

[12] KETABI Z, GERDES AM, MOSGAARD B, et al.The results of gynecologic surveillance in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer [J].Gynecol Oncol, 2014, 133(3): 526-530.

[13] AUDENET F, COLIN P, YATES DR, et al.A proportion of hereditary upper urinary tract urothelial carcinomas are misclassified as sporadic according to a multi-institutional database analysis: proposal of patient-specific risk identification tool [J].BJU Int, 2012, 110(11 Pt B): E583-E589.

(编辑何宏灵)

收稿日期：2015-05-08修回日期：2015-07-24

基金项目:上海市医学重点专科基金(No.ZK2012A22)

通讯作者:施国伟，主任医师.E-mail: dr.sgw@189.cn

作者简介:王伟(1979-)，男(汉族)，主治医师，硕士.研究方向：泌尿系肿瘤与结石.E-mail：ericwang79@126.com

中图分类号:R737.13

文献标志码:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.02.023