肝活检糖原异常病症临床分析

孙越峡，曾维政，王群茹，张 勇，陈易华

肝活检糖原异常病症临床分析

孙越峡，曾维政，王群茹，张 勇，陈易华

目的研究肝穿刺活检发现肝细胞糖原异常蓄积患者的临床资料，为该类患者临床诊治提供参考。方法收集医院肝穿刺活检发现肝细胞糖原异常蓄积患者8例临床资料，结合查阅文献，分析该类病症临床及病理特点。结果患者临床原发病分别为：糖原累积病1例，HBV感染2例，酒精性肝炎1例，药物性肝损害1例，Ⅰ型糖尿病3例。患者可出现餐后血糖正常或异常升高，空腹时血糖偏低。病理特点为均可发现肝细胞核呈空泡糖原化，可见糖原化核。结论肝细胞糖原蓄积会影响糖原释放，患者血糖波动大，肝穿刺有助于明确诊断，指导临床治疗。

肝糖原蓄积；肝穿刺；病理学；临床分析

肝脏是人体最大的生化器官，可将过剩血糖合成为糖原存储于肝脏，正常情况下肝糖原约占肝脏重量的5%，当血糖浓度降低时，肝糖原可分解来补充血糖浓度。当肝脏糖原比例明显超出正常范围时，糖原异常堆积会导致一系列临床症状，可因嗜肝性病毒感染、肝先天性酶缺陷、药物中毒等导致糖代谢障碍疾病[1]。其中因先天性酶缺陷导致的肝糖原累积症认识较清楚，其余原因导致肝糖原蓄积并未得到临床重视。本研究对肝穿刺活检发现肝细胞糖原增多8例的临床资料进行探讨分析，为该类疾病诊治提供经验借鉴。

1 资料与方法

1.1 病例资料 8例入选患者于2010年4月～2014年4月在本院超声科做肝穿刺病理活检，发现肝细胞糖原增多。纳入标准：（1）肝穿刺适应症为，因不明原因肝损害及影像学发现性质不定的肝脏包块；（2）ALT升高处于正常上限2倍以下的HBV感染，不确定是否抗病毒治疗患者。排除标准：（1）用临床常规检查方法已明确诊断；（2）有凝血功能障碍，如凝血时间延长、血小板小于80×109/L；（3）怀疑为肝包虫病，以及其它不能耐受做肝穿刺的患者。其中男性5例、女性3例；年龄8～74（45.4±20.9）岁。

1.2 B超引导下肝穿刺活检 患者及家属充分知情，并签署知情同意书后，行肝穿刺术。患者取仰卧位，超声确定穿刺部位及深度后，常规消毒、铺单，利多卡因局麻，调整好穿刺角度与深度，患者屏气后迅速穿刺并取活检。观察穿刺取得样本情况，若不满足病理检查要求再次穿刺。将穿刺样本固定于10%甲醛溶液中，做好标记送病理科。

1.3 HE及过碘酸希夫染色（PAS）染色 HE染色步骤：首先经二甲苯中浸泡2次，每次5 min，依次在100%、95%、80%及70%乙醇中各3 min,置入蒸馏水中1 min，苏木精液染色10 min；流水冲洗5 s，置入1%盐酸乙醇中3 s；蒸馏水冲洗后，置促蓝液浸泡中20 s，经冲洗后0.5%曙红液染色2 min，再次蒸馏水冲洗后，分别经80%乙醇、95%乙醇及二甲苯浸泡后中性树胶封固。

PAS染色步骤：切片经脱蜡、70%酒精洗后，在20℃恒温下浸入高碘酸酒精溶液10 min，经70%酒精洗5 s后，37℃孵箱中置入无色盐基性品红溶液中1 h；流水冲洗后浸泡于Mayer’s苏木素复染液中复染4 min后，再次1%盐酸酒精浸泡后，冲洗、脱水、透明封片。

1.4 判断标准 由1名病理师阅片后，由资深肝脏病理专家复审。HE染色片中，细胞浆被染成红色，细胞核为蓝紫色；PAS染色片中，糖原、黏液蛋白为紫红色，细胞核呈蓝色。

2 结果

2.1 一般临床资料 本组8例中，病理诊断为糖原累积病1例，HBV感染患者2例，酒精性肝炎1例，药物性肝损害1例，Ⅰ型糖尿病3例，其中1例有肝占位性病变，肝左内叶不规则团块样稍低密度影，FDG代谢异常增高，2例Ⅰ型糖尿病患者空腹血糖高（13.4 mmol/L与12.6 mmol/L），血糖控制不佳。糖原累积病患儿血清氨基转移酶轻度升高（ALT 78 U/L，AST 62 U/L），空腹血糖明显低于正常值（波动于1.87～3.21 mmol/L），进食后30 min血糖浓度达8.9 mmol/L，伴生长发育滞后。酒精性肝炎及药物性肝损害患者伴有胆红素、转氨酶轻度升高，餐后血糖水平正常，空腹血糖偏低（分别为2.8mmol/L与3.0 mmol/L）。

2.2 肝穿刺病理特点 Ⅰ型糖尿病患者肝细胞浊肿，局灶肝细胞核呈空泡糖原化，肝内胆汁淤积，伴有点状坏死灶，肝血窦内较多分叶核细胞浸润，以中性粒细胞为主，Kupffer细胞增生不明显，PAS染色阳性；肝占位性病变患者肝小叶结构紊乱，肝细胞水肿，糖原化细胞核多见，汇管区纤维化，小胆管增生，反复多处取材均未见肿瘤，免疫组化染色结果：HBsAg(-)、AFP(-)、CK19(+)、Hepa肝细胞(+)。

慢性乙型病毒性肝炎患者肝小叶基本完整，肝细胞水肿，肝实质内见点状坏死灶，肝细胞毛玻璃样变性，细胞核呈糖原化改变，汇管区少量慢性炎性细胞，局灶肝细胞核糖原化空泡形成，汇管区无明显界面炎，少量淋巴细胞、浆细胞浸润。

酒精性肝炎患者肝小叶结构正常，肝细胞轻度脂肪变性（面积＜25%），以小叶周边带较为明显，部分肝细胞嗜酸性变，可见糖原化核，窦周少量单个核细胞及个别分叶核细胞浸润；肝实质内未见明显炎症反应及胆汁淤积性损害；汇管区无纤维化扩大，小胆管数量正常，少量淋巴细胞、单核细胞浸润。

药物性肝损害患者肝右叶肝小叶结构紊乱，肝细胞水肿，糖原化细胞核多见，汇管区纤维化，间质纤维增生明显，局部透明变性，伴较多慢性炎细胞及少量分叶核细胞浸润。糖原累积病患儿肝活检术糖原累积病，伴结节性肝硬化，PAS(++)。

3 讨论

肝脏富含糖原，在某些情况下，肝脏内糖原积累达到一定程度、并引起病理学改变时，可引起某些疾病，主要存在以下两种情况：一种为参与糖原代谢过程的各种酶出现缺陷，导致糖原在肝脏异常堆积；另一种为糖原性肝病，其各种参与糖代谢的酶功能无缺陷，是由于肝细胞内的糖原生成与分解之间正常平衡状态遭到破坏，导致糖原在肝细胞内大量沉积，大多数与高血糖及血糖控制不佳相关。通过回顾性分析发现，糖原储积病、慢性乙型病毒性肝炎感染、血糖控制不佳的Ⅰ型糖尿病、酒精性肝病及药物性肝炎均可导致糖原在肝细胞内异常聚集，患者空腹时肝糖原不能及时分解释放，导致空腹血糖偏低，血糖波动大。本研究8例均与这些临床特点相一致。

本研究中1例糖原累积症患者为8岁儿童，该类疾病为先天性糖代谢酶功能缺陷的罕见疾病，发病率仅为1/10万，大多数严重患者在婴儿期发现，但也有少数轻症者可在成人中发现[1]。另外，遗传性尿素循环酶缺陷，包括鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症、精氨酸琥珀酸裂解酶缺乏症、氨甲酰磷酸合成酶缺乏症等，在病理改变上与糖原储积病相一致，但临床表现差异较大[2]，目前我院还无该类患者诊断记录。本研究表明，糖原累积症患者肝细胞肿胀，呈植物细胞样镶嵌排列，核位于中央，胞质淡，胞浆里含有较多红色粉尘样物；PAS染色阳性，肝细胞浆与胞核可见丰富玫瑰红色颗粒样物质。电镜可见肝细胞质内充满大量高电子密度的细小颗粒为β糖原颗粒，线粒体浓聚，溶酶体增多，细胞器退行性变，核膜变形，核内染色质浓缩[3]。由于糖原不能有效释放进入血液循环，尤其是空腹时血糖降低，使患儿机体供能不足，影响生长发育。本研究中1例患儿生长发育明显滞后，该患儿肝穿病理显示组织内异常沉积的糖原，结合酶学与血糖浓度变化等特点确诊。

糖原性肝病也被称为Mauriac综合征，早期发现主要是由于Ⅰ型糖尿病患者血糖控制不佳所致，患者可表现为生长发育缓慢、青春期延迟、库欣综合征及高胆固醇血症等，同时可伴有肝大、肝功能异常[4]。随着临床诊治水平进展，Mauriac综合征发病率逐渐下降，但在并不严重的Ⅰ型糖尿病患者仍发生。患者可出现腹胀、厌食、恶心、右季肋区痛等症状，也可伴发肝肿大及发育迟缓，实验室检查有血糖升高、酮症酸中毒、ALT/AST升高及高血脂等[5-6]。这些症状及肝组织病理改变为可逆性的，经控制好血糖后可改善。研究报道糖原性肝病所导致的肝脏酶学在血糖控制后恢复正常，肝组织活检提示明显好转[7]。本组有2例Ⅰ型糖尿病患者，由于血糖控制不佳，引起糖原在肝细胞内异常沉积，但尚无肝肿大等症状，预计在控制血糖后肝组织病理变化会得到好转。

此外，本研究还发现慢性HBV感染、酒精性肝病及药物学肝炎导致肝糖原异常聚集，但其具体机制有待进一步深入研究。

【参考文献】

[1] Ozen H.Glycogen storage diseases:newperspectives[J].World J Gastroenterol,2007,13：2541-2553.

[2] Miles L,Heubi JE,Bove KE.Hepatocyte glycogen accumulation in patients undergoing dietary management of urea cycle defects mimics storage disease[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr,2005,40: 471-476.

[3] 刘琳，管小琴，王立娟,等.34例肝糖原累积病的临床病理观察[J].重庆医科大学学报,2010,35:605-607.

[4] Mauriac P.Role of the liver in pathogenesis of diabetes[J]. Rev Int Hepatol,1952,2:707-710.

[5] Brand M,Elving LD,Drenth JP,et al.Glycogenic hepatopathy:a rare cause of elevated serum transaminases in diabetes mellitus [J].Neth J Med,2009,67:394-396.

[6] Sweetser S,Kraichely RE.The bright liver of glycogenic hepatopathy[J].Hepatology,2010,51(2):711-712.

[7] Fridell JA,Saxena R,Chalasani NP,et al.Complete reversal of glycogen hepatopathy with pancreas transplantation:two cases[J]. Transplantation，2007,83:84-86.

R 575

A

1004-0188（2016）12-1518-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.12.056

2016-09-27）

610083成都，成都军区总医院消化内科（孙越峡，曾维政，王群茹，张 勇），病理科（陈易华）