骨髓间充质干细胞及脂肪干细胞在勃起功能障碍中的研究进展

杜建均，马可为，云志中1.内蒙古医科大学研究生学院，内蒙古呼和浩特　010010；.内蒙古自治区人民医院泌尿外科，内蒙古呼和浩特 010010

骨髓间充质干细胞及脂肪干细胞在勃起功能障碍中的研究进展

杜建均1，2，马可为2，云志中2
1.内蒙古医科大学研究生学院，内蒙古呼和浩特010010；2.内蒙古自治区人民医院泌尿外科，内蒙古呼和浩特 010010

干细胞被定义为具有自我更新和定向分化的能力的细胞，因此，他们在医学界中代表了的巨大潜力。从历史上看，干细胞已被分为胚胎干细胞（ESC）和成体干细胞（ASC）。以前只认为ESC具有保持分化成任何细胞类型的能力，而ASC只是具有一定胚胎细胞的能力。然而，大量的研究表明，成体干细胞分化成的细胞类型的能力超出其组织起源。在本文中，我们列举了利用骨髓间充质干细胞及脂肪干细胞治疗勃起功能障碍的临床试验，对其进行一一综述。

干细胞；骨髓间充质干细胞；脂肪干细胞；勃起功能障碍；阴茎海绵体硬结症

［Abstract］Stem cells are defined as cells that have the ability to self renew and differentiate themselves，so they represent a great potential in the medical profession.Historically，stem cells have been divided into embryonic stem cells （ESC）and adult stem cells（ASC）.Previously only that embryonic stem cells can maintain the ability to differentiate into any cell type，but only ASC has certain ability of embryonic cells.Recently，however，a large number of studies show that adult stem cells have the ability beyond its histogenesis.In this article，we list the use of bone marrow-derived stem cells and adipose tissue-derived stem cells in the treatment of erectile dysfunction in clinical trials，they reviewed one by one.

［Key words］Stem cell；Bone marrow-derived stem cells；Adipose tissue-derived stem cells；Erectile dysfunction；Peyronie’s disease

干细胞被定义为具有自我更新和定向分化的能力的细胞。干细胞已被分为胚胎干细胞（ESC）和成体干细胞（ASC）。最近，大量的研究表明，成体干细胞分化成的细胞类型的能力超出其组织起源。除了多能分化，干细胞具有较强的旁分泌能力，这些细胞已被确认为生长因子和细胞因子［1］生产者。并且越来越多地人认为骨髓间充质干细胞（BMSC）通过释放各种分子介质，刺激宿主组织发起对疾病或损伤的再生或愈合反应，这在受损或患病组织中会产生有益效果。在结构组织能够再生且有功能的情况下，将干细胞掺入，甚至引起细胞分化，这一假设使得在许多不同临床研究中使用的BMSC得到支持［2］。在ED患者中，从不同群体的各种研究都提出了类似意见。

1　干细胞在勃起功能障碍（ED）中的应用

1.1ED发病机制

勃起功能障碍（ED）是世界范围的一个主要卫生问题。ED的病理生理机制复杂，牵涉到血管、神经、内分泌代谢等众多因素，对于因糖尿病、阴茎海绵体硬结症（PD）、阴茎海绵体损伤等所引起的ED，就目前来说没有较好的治疗方案。对于大约75%的糖尿病患者来说，这也是一个常见的并发症［3］。并且选择性5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5Is）的治疗可能无效，因此有必要探索新方法再生的海绵体，形态和功能。

1.2SC治疗ED的潜在作用

近年来进行了一些干细胞治疗ED的研究。很多ED已被胚胎干细胞改善勃起功能。然而，因来源不足、侵入性操作、道德伦理问题限制了进一步的研究。另一项研究表明，糖尿病大鼠的勃起障碍可以被血管内皮生长因子（VEGF）改善［4］。同样，几个临床前研究已经显示骨髓基质干细胞（BMSC）对不同的大鼠模型，包括糖尿病、PD和老化的勃起功能具有有益作用［5-6］。近年来，在治疗ED中使用的最广泛的SC是脂肪干细胞（ADSC）［7］。通过刺激细胞因子如VEGF和成纤维细胞生长因子的释放，转化为内皮细胞、平滑肌细胞和神经元，促进血管生成，从而改善勃起功能［8-9］。

2　老化

在一些因阴茎海绵体老化引起ED的大鼠中，向阴茎海绵体内单独注射BMSC或注射经过内皮型一氧化氮合酶修饰的BMSC，结果表明勃起功能得到改善［10］。基于免疫组织化学的结果表示平滑肌标记物和内皮标记物与SC共同定位，在注射宿主组织细胞后的4个月中可以追踪到标记的BMSC［11］。然而，本组没有探究BMSC分化为宿主细胞的类型，如血管内皮细胞。Nolazco等人将SC注射在老龄大鼠阴茎中，这些SC激活了α平滑肌肌动蛋白启动子，使这些细胞转化为平滑肌细胞，或至少为这些细胞提供了动力和收缩性能。这些作者为证实这一假说采用了免疫荧光成像，进行了免疫组化和定量Western blot检测评估。最后他们断定SC可以取代海绵体在老化过程中阴茎功能受损的平滑肌细胞，并且通过这样做，恢复组织的正常顺应性［12］。

3　糖尿病和代谢综合征

在糖尿病动物中，BMSC和ADSC已被广泛地研究。Sun等人［13］和Qiu等人［14］表明向1型糖尿病大鼠的阴茎海绵体中注射骨髓基质干细胞可以刺激海绵体神经从而提高阴茎勃起功能。这是因为SC增加了阴茎海绵体中的内皮细胞和平滑肌数量的结果。他们还报道了阴茎背神经中的一氧化氮合酶和神经丝的水平升高。Albersen等人［15］已在阴茎海绵体损伤的大鼠中证实SC的旁分泌功能，该组是注射BMSC 2周后与对照组比较海绵体内压（ICP）进行了评估勃起功能，这表明在因糖尿病引起ED的大鼠中，BMSC的海绵体内注射是有效地。相同的作者还评估了留在阴茎海绵体的SC的数目，并得出结论，干细胞从阴茎注射后不久消失。在注射后4周，也几乎没有标记的细胞在这些老鼠的阴茎海绵体中，他们证实这是旁分泌效果可能参与了改善［14］。还有Garcia［16］和Huang［17］报道在2型糖尿病和高脂血症的动物模型体内注射脂肪干细胞可以改善勃起功能。Zhou F［18］等人采用ADSC加胰岛素来治疗ED，ADSC加胰岛素治疗可能会进一步调节炎症反应，减少晚期糖化最终产物积累的阴茎。因此，虽然SC治疗ED的作用机制变得清晰了，还是会有争论出现。在老龄化，一些作者报告是很充分，而在糖尿病和代谢综合征，为细胞植入令人信服的证据仍然不足。

4　阴茎海绵体硬结症

虽然过去的干细胞用于ED的研究主要集中于海绵体神经伤病引致或糖尿病相关的ED［19］，最近的一项研究有针对性的唯一阴茎硬结症（PD）和PD-ED相关。Castiglione等人是第一个报道ADSC治疗PD的科研组［20］。他们将异种（人）的脂肪干细胞注入实验诱导PD的大鼠白膜中。局部注射到导致的内膜弹力纤维增生和纤维化的炎症部位，有趣的是，这些大鼠勃起功能恢复了。5周后，勃起功能恢复且只有少数标记的脂肪干细胞在治疗大鼠阴茎被发现。然而，Ferretti等人在患有PD和阴茎弯曲的大鼠的疾病慢性期中注射了自体脂肪干细胞。这些作者表明在向病变部位注射2个月后，阴茎弯曲程度降低。他认为这是因为新血管生成的缘故。这两者的研究暗示了一种新的研究方向，虽然这只提供了一个理论证明，但可能会为患有这种难以治疗的疾病的人提供未来的希望。然而，我们需要更多的实验才能在证明如何治疗PD。在其他因炎症和纤维化引起的疾病的临床前研究中表明，因免疫调节作用，从而降低损伤的宿主反应和预防肝纤维化的发生。另一种机制是在成纤维细胞表型的变化诱导中，减少胶原和增加透明质酸生产的成纤维细胞培养骨髓间充质干细胞［21］。此外，干细胞与细胞外基质的直接相互作用已经提出，基于其分泌基质调节酶［22］的能力。

5　结论和前景

随着SC医学的迅速扩大，极有希望提供治疗ED内部因素，而不是仅仅症状减轻，在未来的几年中，ADSC及BMSC将成为研究的主流方向，在未来的十年中，我们甚至可以达到治愈ED患者。关于干细胞的分布，大多数学者建议进行骨髓检查，作为研究干细胞的方向。这些干细胞在骨髓中发挥什么作用，是需要解决的下一个问题。具体而言，他们在短期和长期的治疗效果方面发挥什么作用最后，SC的细胞分化和旁分泌作用是下一步研究的方向。

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Advances in Research of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells and Adipose Stem Ceus in Erectile Dysfunction

DU Jian-jun1，2，MA Ke-wei2，YUN Zhi-zhong2
1.Inner Mongolia Medical University，Hohhot，Inner Mongotia，010010 China；2.Department of Urology，The Inner Mongolia Autonomous Region People's Hospital，Hohhot，Inner Mongotia，010010 China

R697

A

2096-1782（2016）07-0163-03

10.19368/j.cnki.2096-1782.2016.07.163

杜建均（1992.4-），男，内蒙古海拉尔人，在读硕士，研究方向：泌尿外科。马可为（1973.11-），男，内蒙古呼和浩特人，博士，主任医师，研究方向：泌尿外科。

［通讯简介］云志中（1963.9-），男，蒙古族，内蒙古呼和浩特人，本科，主任医师，研究方向：泌尿外科，E-mail：Yzzyb 168@126.com。

2016-04-05）