胰腺癌术后复发的有关问题及其对策

王维国，付　岚，田伯乐

(1.四川大学华西医院胰腺外科，四川 成都　610041；2.四川大学华西医院肿瘤综合病房，四川 成都　610041)



·刊授继教·

胰腺癌术后复发的有关问题及其对策

王维国1，付岚2，田伯乐1

(1.四川大学华西医院胰腺外科，四川 成都610041；2.四川大学华西医院肿瘤综合病房，四川 成都610041)

[摘要]随着手术技术的不断改进，胰腺癌的手术切除率不断提升，术后复发的问题也越来越受到重视。本文就如何早期诊断胰腺癌术后复发、术后复发的预防及复发后的处理，以及胰腺癌手术后的随访事项做一综述。

[关键词]胰腺癌；术后复发；诊断；处理；术后随访

随着医学科技的发展，乳腺癌、前列腺癌和结肠癌等许多肿瘤受益于早期诊断技术的提高和综合治疗策略的突破，术后复发率已明显下降，无瘤生存时间逐渐延长，但是胰腺癌(pancreatic adenocarcinoma)仍是21世纪最顽固的癌症堡垒，被人们冠以“癌中之王”的称号。它的发病率和死亡率不但没有得到改善，反而不断攀升[1-2]。美国癌症协会(American Cancer Society，ACS)报告，胰腺癌已成为全美肿瘤相关死亡的第4大杀手，2014年胰腺癌的新发病例超过45 000人，而死于胰腺癌的患者达到40 000人[1]。我国胰腺癌的发病形势也十分严峻，据《2013 年中国肿瘤登记年报》统计，胰腺癌位列我国男性恶性肿瘤发病率的第8位，人群恶性肿瘤死亡率的第7位[3]。

自从Whipple创立经典的胰十二指肠切除术以来，手术治疗一直是唯一可能根治胰腺癌的方法。随着手术技术的日臻完善和术后监护管理水平的显著进步，胰腺手术相关并发症的发生率不断下降，围手术期死亡率已不到2%[4]。但是，由于胰腺癌起病隐匿和高度侵袭性的特点，仅有15%～20%的患者能及时接受根治性手术治疗，而大多数胰腺癌患者被确诊时已经丧失了最佳手术时机[5]。更糟糕的是，即使成功实施胰腺癌根治性R0切除，患者中位生存时间仅有12～20个月，5年生存率仍然不到20%[6]。Hishinuma等[7]对27例胰腺癌患者的尸检发现，85%～90%的患者死于癌症的复发。由此可见，胰腺癌复发是胰腺癌患者的头号死亡原因。长期以来，针对胰腺癌患者术后复发的管理一直缺乏应有的关注和系统规范的管理，因此本文对近年来有关胰腺癌复发领域的最新研究进展做一综述，旨在唤起广大胰腺外科医生对胰腺癌术后复发的足够重视，为胰腺癌术后复发的规范化诊治提供一定的参考。

1胰腺癌术后复发的诊断

胰腺癌术后复发的时间与外科医生的手术技术有一定关系，更重要的是与胰腺癌细胞高度恶性的生物学行为有关。胰腺癌通常在术后2年内复发，术后1年、2年和5年复发率分别为56.7%、77.6%和84.1%[8]。复发后临床表现错综复杂。根据肿瘤的复发部位可以将胰腺癌术后复发分为腹腔内复发和腹腔外复发。前者最常见，主要包括：肝转移、胰腺局部复发、腹腔内淋巴结转移、腹膜转移。腹腔外复发的常见形式是肺部出现转移灶，其他部位的转移复发相对少见。肝转移和胰腺周围复发比较多见，分别占到复发患者的24%～53%和7.8%～69%，并且单独一个部位的复发并不常见，往往互相伴随出现[9-13]。肝转移出现相对较早(约5～11个月)，而局部复发稍晚出现(约13个月)[14]。不同部位的复发对患者的生存时间影响不同。虽然胰腺癌术后局部复发较为常见，但是它并不是患者死亡的首要原因，而出现远处转移通常预示着预后更差[15-16]。

大多数腹腔内复发的患者临床表现与初次发病时相似，如：腹痛、背痛、体质量下降、食欲减退、黄疸等，少数仅有远处转移的患者可以无特殊临床表现，恶病质是大多数晚期复发患者的最终特点[17]。CA19-9是监测胰腺癌复发和治疗反应时最常用的肿瘤标志物。胰腺癌复发时肿瘤细胞在内皮细胞-白细胞黏附因子的介导下与活化的内皮细胞相互黏附，CA19-9是这一过程中起重要作用的糖链蛋白。血清CA19-9水平与肿瘤的侵袭性、复发和预后相关[18-20]。血清CA19-9在手术后的变化表现为3种情况：通常情况下CA19-9在肿瘤被切除15 d后开始下降，3～6个月左右逐渐回落至正常水平[18]；当肿瘤分化程度很低、恶性程度很高或未能彻底切除时，CA19-9水平则下降不显著甚至波动上升；若胰腺癌复发，CA19-9会再次升高。与患者临床表现及有价值的影像学报告相比，CA19-9敏感性更高，常可提前2～9个月提示肿瘤的复发迹象[21]，有研究者认为它可作为胰腺癌肝转移的独立危险因素[22]。但是CA19-9的应用也存在局限性。首先，在胰腺癌分化程度很低或Lewis抗体阴性的患者中，由于他们体内无法合成CA19-9，即使发生非常晚期的胰腺癌，血清CA19-9并不升高[23]。其次，其他来源的肿瘤或非肿瘤因素如胆管梗阻及胆管炎也可出现CA19-9升高，容易误导临床医生对胰腺癌复发的判断。因此，临床医生应根据患者初次手术前CA19-9水平及定期监测的动态变化过程来判断胰腺癌复发可能性。当然，胰腺癌术后复发诊断的“金标准”同样还是CT或者超声引导下的穿刺活检或是开腹活检。

2胰腺癌术后复发的预防与治疗

对胰腺癌术后复发的治疗应是一种综合性的治疗——既需要对肿瘤进行有效抑制，还应兼顾患者身体的有限承受能力以及患者对生活质量的要求。因此对胰腺癌的复发应坚持科学规律的随访、尽早采取合理的干预措施，以期为患者争取到尽可能好的生存机会。

化学治疗是目前为止被证实的唯一能够改善胰腺癌患者生存时间的辅助治疗方法。吉西他滨是最经典的胰腺癌化疗药物。来自德国的多中心随机对照研究纳入368例胰腺癌术后的患者，以比较术后辅助化疗与单一手术对胰腺癌患者长期生存的影响。试验组患者被给予吉西他滨(1 g/m2，疗程的第1天、第8天、第15天；每疗程4周)6个月治疗。研究结果证实：试验组患者无瘤生存期和总生存期均显著延长，5年生存率从10.4%提升至20.7%，10年生存率从7.7%提升至12.2%，且各个年龄组患者均有收益[24]。为了进一步提高化疗效果，人们在吉西他滨单药方案的基础上，配伍铂类、氟嘧啶、拓扑异构酶抑制剂等，组成吉西他滨联合化疗方案。这些方案与单药方案相比尽管有所改进，但是效果有限，中位生存期仅由6个月延长至9个月[25]。针对吉西他滨方案存在的问题，法国肿瘤学家设计了针对晚期胰腺癌的FOLFIRINOX化疗方案(氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康+亚叶酸钙)，这一方案的总有效率达到26%，中位生存时间达到10.2个月[26]。它的显著效果促使研究者们比较FOLFIRINOX与吉西他滨单药方案对转移性胰腺癌有效性的差异。在一项纳入了342例患者的随机对照研究中，FOLFIRINOX组中位生存期显著延长(11.1个月vs.6.8个月，HR=0.57，P<0.001)，但是血细胞减少、嗜中性粒细胞减少伴发热、恶心、呕吐和周围神经病等副反应也明显增加了。由此可见，FOLFIRINOX和吉西他滨方案各有优劣，所以《NCCN胰腺癌2014年治疗指南》将它们均作为胰腺癌化疗的首选方案，推荐临床医生根据患者的具体病情选择，当一种方案无效时也可更换为另外一种方案[27]。

但是目前的研究进展已经证实：肿瘤并非单克隆的，而是一群既保留了自我更新、无限增殖等共同能力，又在不同部位、不同发展阶段拥有各自不同特点的细胞[28]。因此单一刻板的传统化疗方法的局限性在于无法应对这种复杂多变的差异性。抗人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)在乳腺癌治疗领域引起的巨大突破说明基于肿瘤基因组差异的个体化治疗才是未来肿瘤治疗的关键方向[29]。平衡型核苷转运蛋白1(human equilibrative nucleoside transporter 1，hENT1)在吉西他滨向胰腺癌细胞内的转运和破坏细胞复制过程中起关键作用。Neoptolemos等[30]利用组织芯片技术对患者胰腺癌蜡块组织进行hENT1的标记。他们发现：对于hENT1高表达的患者应用吉西他滨较低表达患者生存期更长(总生存期：26.2月vs.17.1月)。而使用氟尿嘧啶组，无论hENT1表达高低生存期不受影响，均为20个月。hENT1在胰腺癌对吉西他滨药物敏感性方面的预测价值也被其他临床研究证实[31-32]。美国的研究者利用外周血和肿瘤组织细胞为胰腺癌患者绘制的基因图和化疗方案药敏谱，将这一方法向临床应用继续推进。他们发现：进行药敏检测的患者生存时间较空白对照组延长了(7.3个月vs.3.7个月)，同时一些特殊的基因表达差异也被发现，如E2F1和NF-kappa B通路与预后相关，PLC和RB1与肿瘤进展相关[33]。当然人体复杂的生理环境、胰腺癌肿瘤发病发展与人体之间的微妙联系使得目前的研究进展与我们最美好的设想之间仍存在不小的差距，还需要研究者和医务工作者付出更多的艰辛努力。

目前有关胰腺癌复发后再次手术的报道很少。虽然胰腺癌快速且广泛的侵袭性使得外科医生与患者在面对胰腺癌复发时常常顾忌再次手术创伤和难以预料的风险而很少选择再次手术。但是也有研究发现，单一的胰腺局部复发进展相对缓慢，对患者生命安全常不造成直接危险，因而胰腺癌复发的再次手术治疗并非没有可能[15]。Kleeff等[34]分析了30例接受再次手术的胰腺癌局部复发患者，其中15例进行胰腺癌再次切除手术，另15例进行姑息性的旁路手术或剖腹探查手术，虽然2组远期预后间差异并没有统计学意义，但是再次切除组比对照组生存时间更长(17.0个月vs.9.4个月)，并且术后并发症的发生率并未显著增加。他们还发现对于初次手术与复发间隔时间>9个月的患者，再次手术对生存时间的改善更加显著。另外，再次手术被证明也可对局限于肝段或半肝内的胰腺癌肝转移患者的预后产生积极影响。Dunschede等[35]在比较了14例胰腺癌伴肝转移行胰腺癌合并肝转移癌切除术的患者与9例胰腺癌术后发生肝转移再次行肝切除的患者后发现：胰腺癌术后肝转移患者再次手术后生存时间为31个月，而吉西他滨治疗组仅为11个月。可见，只要恰当地把握再次手术的指征、充分评估患者的全身情况，再次手术不应成为胰腺癌术后复发患者的禁区。

其他辅助治疗方法，如：放疗、射频消融、冷冻、放射性粒子植入等，对延缓胰腺癌复发、改善患者预后也有一定的作用，但缺乏高级别循证医学证据的支持[3]，应根据患者病情及经济能力选择。

3对胰腺癌术后患者的随访

胰腺癌术后复发的监测依赖于规律的术后随访。根据《2014年中国胰腺癌诊治指南》，术后2年内应每3～6个月随访1次，实验室检查包括肿瘤标识物、血常规及生化等，影像学检查包括超声、X线及腹部CT等[14]。有研究认为术后规律的影像学检查不能改善患者的预后。Elan等对2 217例胰腺癌切除术后的患者进行分析，发现每年复查CT的患者与未规律检查生存时间并未延长。但是笔者认为胰腺癌术后复查的意义不仅仅在于延长患者生存时间，还包括长期的健康指导和干预，以期提高患者的生存质量。胰腺癌术后复查的具体方法应结合患者病情变化按照系统性疾病个体化治疗的原则灵活选择[36]。

在胰腺癌的术后随访中，影像学检查方法的选择至关重要。由于正常胰腺结构的改变、复杂的上消化道重建和手术区域瘢痕与水肿的影响，胰腺癌术后复发的影像学表现、特别是早期复发的研判对影像科医师和外科医生仍是一项艰巨的挑战[37]。腹部超声检查虽然价格便宜，但是受制于肠道气体和检查者业务水平的影响，它的应用价值相对有限。腹部增强CT的独特优势是检查简便，利用相对客观的形态学证据反复比较先后多次的影像变化情况实施动态观察的价值更高，是胰腺癌术后复发诊断的首选方法[38]。CT多维重建技术(multiplanar reconstruction)对胰腺癌术后复发和转移病灶更加敏感，特别是在辨别术后血管周围的复发病灶与炎症反应方面较传统CT方法更有优势[39-40]。FDG-PET/CT(18F-labeled 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose PET/CT)利用肿瘤组织较正常组织代谢能力更强，且对显像药物的摄取率更高的特点，善于发现非常早期的局部复发和转移灶，但是检查的价格昂贵，推荐作为腹部增强CT的补充检查手段[41]。因此临床医生应针对患者病情并结合患者经济承受能力做出合理的复查方法。

4 结语

胰腺癌的术后复发是影响胰腺癌患者长期预后的重要因素。根治性的病灶切除、个体化的术后治疗方案、科学规律的术后随访体系是减少或早期诊断肿瘤复发、提高患者生存质量、延长患者生存时间的关键因素。CA19-9监测和腹部增强CT是早期诊断胰腺癌术后复发最有价值的诊断手段。再次手术不应成为胰腺癌复发后的手术绝对禁忌证，恰当地选择再次手术可能会延长胰腺癌术后复发患者的生活质量和生存时间。

参考文献：

[1]SIEGEL R,MA Jie-min,ZOU Zhao-hui,et al.Cancer statistics,2014[J].CA Cancer J Clin,2014,64(1):9-29.

[2]EDWARDS B K,NOONE A M,MARIOTTO A B,et al.Annual report to the nation on the status of cancer, 1975-2010, featuring prevalence of comorbidity and impact on survival among persons with lung, colorectal, breast, or prostate cancer[J].Cancer,2014, 120(9):1290-1314.

[3]中华医学会外科学会胰腺外科学组.胰腺癌诊治指南(2014)[J].中华外科杂志，2014，52(12)：881-887.

[4]WOLF A M,LAVU H.Pancreaticoduodenectomy and its variants[J]. Cancer J, 2012, 18(6): 555-561.

[5]KONSTANTINIDIS I T,WARSHAW A L,ALLEN J N,et al.Pancreatic ductal adenocarcinoma: is there a survival difference for R1 resections versus locally advanced unresectable tumors? What is a "true" R0 resection?[J].Ann Surg,2013,257(4): 731-736.

[6]FISCHER R,BREIDERT M,KECK T,et al.Early recurrence of pancreatic cancer after resection and during adjuvant chemotherapy[J].Saudi J Gastroenterol,2012,18(2): 118-121.

[7]HISHINUMA S,OGATA Y,TOMIKAWA M,et al.Patterns of recurrence after curative resection of pancreatic cancer, based on autopsy findings[J].J Gastrointest Surg, 2006,10(4):511-518.

[8]VAN DEN BROECK A,SERGEANT G,ECTORS N,et al.Patterns of recurrence after curative resection of pancreatic ductal adenocarcinoma[J].Eur J Surg Oncol,2009,35(6): 600-604.

[9]GRIFFIN J F,SMALLEY S R,JEWELL W,et al.Patterns of failure after curative resection of pancreatic carcinoma[J].Cancer,1990,66(1):56-61.

[10]BARUGOLA G,FALCONI M,BETTINI R,et al.The determinant factors of recurrence following resection for ductal pancreatic cancer[J].JOP,2007,8(1 Suppl): 132-140.

[11]WESTERDAHL J,ANDREN-SANDBERG A,IHSE I.Recurrence of exocrine pancreatic cancer--local or hepatic?[J].Hepatogastroenterology,1993,40(4):384-387.

[12]TAKAHASHI S,OGATA Y,MIYAZAKI H,et al.Aggressive surgery for pancreatic duct cell cancer: feasibility, validity, limitations[J].World J Surg,1995,19(4): 653-659.

[13]KAYAHARA M,NAGAKAWA T,UENO K,et al.An evaluation of radical resection for pancreatic cancer based on the mode of recurrence as determined by autopsy and diagnostic imaging[J].Cancer,1993,72(7):2118-2123.

[14]KARPOFF H M,KLIMSTRA D S,BRENNAN M F,et al.Results of total pancreatectomy for adenocarcinoma of the pancreas[J].Arch Surg,2001,136(1): 44-47.

[15]GNERLICH J L,LUKA S R,DESHPANDE A D,et al.Microscopic margins and patterns of treatment failure in resected pancreatic adenocarcinoma[J].Arch Surg,2012, 147(8):753-760.

[16]MOSCA F,GIULIANOTTI P C,BALESTRACCI T,et al.Long-term survival in pancreatic cancer: pylorus-preserving versus Whipple pancreatoduodenectomy[J].Surgery, 1997,122(3):553-566.

[17]NORDBY T,HUGENSCHMIDT H,FAGERLAND M W,et al.Follow-up after curative surgery for pancreatic ductal adenocarcinoma: asymptomatic recurrence is associated with improved survival[J].Eur J Surg Oncol,2013,39(6):559-566.

[18]MONTGOMERY R C,HOFFMAN J P,RILEY L B,et al.Prediction of recurrence and survival by post-resection CA 19-9 values in patients with adenocarcinoma of the pancreas[J].Ann Surg Oncol,1998,4(7):551-556.

[19]TAKAMORI H,HIRAOKA T,KANEMITSU K,et al.Identification of prognostic factors associated with early mortality after surgical resection for pancreatic cancer-under-analysis of cumulative survival curve[J].World J Surg,2006,30(2): 213-218.

[20]HARSHA H C,KANDASAMY K,RANGANATHAN P A,et al.A compendium of potential biomarkers of pancreatic cancer[J].PLoS Med,2009, 6(4): e1000046.

[21]BERGER A C,MESZOELY I M,ROSS E A,et al.Undetectable preoperative levels of serum CA 19-9 correlate with improved survival for patients with resectable pancreatic adenocarcinoma[J].Ann Surg Oncol,2004,11(7):644-649.

[22]TAKAMORI H,HIRAOKA T,KANEMITSU K,et al.Pancreatic liver metastases after curative resection combined with intraoperative radiation for pancreatic cancer[J].Hepatogastroenterology,2004,51(59):1500-1503.

[23]TIAN F,APPERT H E,MYLES J,et al.Prognostic value of serum CA 19-9 levels in pancreatic adenocarcinoma[J].Ann Surg,1992,215(4):350-355.

[24]OETTLE H,NEUHAUS P,HOCHHAUS A,et al.Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and long-term outcomes among patients with resected pancreatic cancer: the CONKO-001 randomized trial[J].JAMA,2013,310(14):1473-1481.

[25]HEINEMANN V,BOECK S,HINKE A,et al.Meta-analysis of randomized trials: evaluation of benefit from gemcitabine-based combination chemotherapy applied in advanced pancreatic cancer[J].BMC Cancer,2008,8(1):82.

[26]CONROY T,PAILLOT B,FRANÇOIS E,et al.Irinotecan plus oxaliplatin and leucovorin-modulated fluorouracil in advanced pancreatic cancer-a Groupe Tumeurs Digestives of the Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer study[J].J Clin Oncol,2005,23(6):1228-1236.

[27]TEMPERO M A,MALAFA M P,BEHRMAN S W,et al.Pancreatic adenocarcinoma, version 2.2014: featured updates to the NCCN guidelines[J].J Natl Compr Canc Netw,2014, 12(8):1083-1093.

[28]ROSEN J M,JORDAN C T.The increasing complexity of the cancer stem cell paradigm[J].Science,2009,324(5935):1670-1673.

[29]编写专家组.乳腺癌her2检测指南(2014版)[J].中华病理学杂志,2014,4:262-267.

[30]NEOPTOLEMOS J P,GREENHALF W,GHANEH P A,et al.HENT1 tumor levels to predict survival of pancreatic ductal adenocarcinoma patients who received adjuvant gemcitabine and adjuvant 5FU on the ESPAC trials[J].Journal of Clinical Oncology, 2013,31(15,S):31.

[31]STRIMPAKOS A S,SYRIGOS K N,SAIF M W.Pharmacogenomics in pancreatic adenocarcinoma: new data and their clinical implications[J].JOP,2013,14(4): 359-362.

[32]ALEXANDER R L,GREENE B T,TORTI S V,et al.A novel phospholipid gemcitabine conjugate is able to bypass three drug-resistance mechanisms[J].Cancer Chemother Pharmacol,2005,56(1):15-21.

[33]SLAMON D J,LEYLAND-JONES B,SHAK S,et al.Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2[J]. N Engl J Med,2001,344(11):783-792.

[34]KLEEFF J,REISER C,HINZ U,et al.Surgery for recurrent pancreatic ductal adenocarcinoma[J].Ann Surg,2007,245(4):566-572.

[35]DÜNSCHEDE F,WILL L,VON LANGSDORF C,et al.Treatment of metachronous and simultaneous liver metastases of pancreatic cancer[J].Eur Surg Res,2010, 44(3/4): 209-213.

[36]COLVIN E K,CHANG D K,MERRETT N D,et al.Individualizing therapy for pancreatic cancer[J].J Gastroenterol Hepatol,2008,23(12):1779-1782.

[37]HEYE T,ZAUSIG N,KLAUSS M,et al.CT diagnosis of recurrence after pancreatic cancer: is there a pattern?[J].World Journal of Gastroenterology,2011,17(9): 1126-1134.

[38]SMITH S L,RAJAN P S.Imaging of pancreatic adenocarcinoma with emphasis on multidetector CT[J].Clin Radiol,2004,59(1):26-38.

[39]ICHIKAWA T,ERTURK S M,SOU H,et al.MDCT of pancreatic adenocarcinoma: optimal imaging phases and multiplanar reformatted imaging[J].AJR Am J Roentgenol,2006, 187(6):1513-1520.

[40]TAN C H,TAMM E P,MARCAL L,et al.Imaging features of hematogenous metastases to the pancreas: pictorial essay[J].Cancer Imaging,2011,11:9-15.

[41]OKAMOTO K,KOYAMA I,MIYAZAWA M,et al.Preoperative 18(F)-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography predicts early recurrence after pancreatic cancer resection[J].Int J Clin Oncol,2011,16(1):39-44.

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(收稿日期：2015-12-30)

[中图分类号]R735.9

[文献标识码]A

DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2016.02.023

通信作者：田伯乐 bo-le@medmail.com.cn

优先数字出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20160310.1749.010.html