阿尔茨海默病的危险基因与疾病发病机制

毛吾丽旦木·迪力夏提　综述　　努尔买买提·艾买提　审校

(新疆医科大学维吾尔医学院，乌鲁木齐　830011)

·综述·

阿尔茨海默病的危险基因与疾病发病机制

毛吾丽旦木·迪力夏提综述努尔买买提·艾买提审校

(新疆医科大学维吾尔医学院，乌鲁木齐830011)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是以记忆、认知功能障碍及神经功能受损为主要特征的由多种原因引起的一种常见的慢性进行性神经系统退行性疾病。AD的主要病理特征为细胞外淀粉样蛋白沉积形成的老年斑(SP)、细胞内由神经元纤维异常聚集形成的神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)和过度的神经元损失。AD的发病机制目前仍然未明确，以最新研究结果来集成数据信息能帮助进一步了解复杂性疾病 AD的发病机制。AD是由遗传易感性和下游分子通路之间的复杂相互作用而引起的。AD遗传学与疾病病理有极为密切的关系。遗传性早发性AD与年龄相关的外显率典型的孟德尔式遗传有关，迟发型阿尔茨海默病(LOAD)同样与其危险基因有关。识别新的能引起迟发型AD的基因位点是研究AD病因的关键。全基因组关联研究(GWAS)已确定了AD发病的危险基因多态性。随着研究的逐渐深入，有关研究结果显示大多数的AD危险基因影响β-淀粉样蛋白(Aβ)的生成及清除[1]，以及基因变异体参与胆固醇代谢和内吞作用等途径。本文就影响以上途径的AD的危险基因进行综述，现报道如下。

1APP、PSEN1及PSEN2 与Aβ之间的连接

早老素-1(presenilin 1，PSEN1)和早老素-2(presenilin 2，PSEN2)2个基因的突变与LOAD相关。研究认为β-分泌酶裂解和γ-分泌酶裂解2种分裂是淀粉样前体蛋白(APP)水解并形成游离Aβ的关键过程，并指出α-分泌酶、β-分泌酶、γ-分泌酶的裂解位点[2]。“Aβ级联假说”认为APP的改变或Aβ水平失衡或者双方的改变同样引发淀粉样蛋白Aβ聚集沉积形成的老年斑(SP)等异常病理改变。越来越多的证据表明，APP与APP修饰基因的变异性改变是迟发性老年痴呆症(LOAD)的危险因素[2]。有研究在LOAD组已经鉴定了APP、PSEN1、PSEN2和ADAM10发生了罕见变异[2-4]。PSEN1 E318G基因多态性增加了携带ApoEε4等位基因者患此病的发病率，发生率约为10倍[3]。淀粉样前体蛋白由α-分泌酶水解并释放到细胞外进行Aβ分裂从而抑制Aβ的产生[5]。APP基因突变破坏α-分泌酶活性，导致APP分裂逐渐变为淀粉样蛋白的裂解并沉积，最终形成斑块堆积[6]。

2胆固醇代谢

在胆固醇代谢过程中，载脂蛋白E (APOE)基因的中心作用证实了该途经为AD发病机制的最主要的发病途径之一，全基因组调查已鉴定了胆固醇代谢异常产生的基因突变。GWAS研究发现聚集素(CLU)、ATP结合转运蛋白(ABCA7)等基因变异也与胆固醇代谢有关[7-10]。

2.1APOE除了特定基因突变导致的LOAD外，APOE基因型也导致LOAD。APOE基因位于19号染色体19q13.2，有3种等位基因(ε2,ε3,ε4)编码。APOEε4等位基因是AD的遗传危险因素，与AD的危险性相关。APOE是血浆脂蛋白代谢的重要调节剂并维持胆固醇平衡。含有1个APOEε4等位基因的片段会导致AD的危险性增高3倍，含2个的会增高约12倍，反之APOEε2等位基因对AD具有保护性[10]。研究发现APOEε4的作用与年龄相关，在年迈群体中其作用逐渐降低[11]。最近的研究表明，低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)和低密度脂蛋白受体(LDLR)在大脑Aβ代谢中发挥重要作用，APOE基因经过与受体LRP1的相互作用直接调节Aβ代谢。APOE可影响可溶性Aβ的清除及Aβ的聚集沉积[11-12]。对于APP转基因鼠，APOE以异构体特异性方式来影响脑部Aβ沉积的量和结构[13]。有关神经病理学的研究表明，APOEε4携带者比非携带者显示更多的Aβ沉积[14]。APOE基因型与tau蛋白以及脑脊髓液也有特定的关联[1，14]。

2.2CLU聚集素(CLU)是载脂蛋白，CLU在脂质转运、补体调节、膜保护系统、细胞与细胞相互作用、细胞凋亡等过程中起作用。CLU基因位于染色体8p21.1，编码3种转录体[15]。现有研究已确定聚集素CLU单核苷酸多态性(SNPs)rs11136000、rs9331888、rs2279590、rs7982和rs7012010对LOAD有保护作用[4-5,10]。SNP rs9331888与剪接变异体的表达相关，而rs11136000及rs9331888与血浆聚集素水平相关[16-18]。随着AD病情的进展，CLU信使RNA(messenger RNA，mRNA)在大脑中的表达升高[19-20]。CLU影响淀粉样蛋白沉积、Aβ清除和神经炎性。不含APOE和CLU的APP转基因小鼠较对照组小鼠容易患AD疾病，脑淀粉样蛋白沉淀率也较高。因此，CLU在大脑中的作用是复杂的，容易受到其他基因的影响。CLU也与补体系统有关，并调制攻膜复合物(MAC)，其能抑制补体激活相关的炎症反应。

2.3ABCA7ATP结合转运蛋白(ATP-binding cassette transporter A7，ABCA7)是ABC转运蛋白家族的成员，其功能是转运跨膜底物[21]。ABCA7基因位于染色体19p13.3。在AD病理过程中，ABCA7基因表达反映ABCA7导致AD的特征。ABCA7可促进胆固醇外流和抑制β淀粉样蛋白(Aβ)分泌，并能通过C1q补体途径增强巨噬凋亡细胞的功能。ABCA7是在大脑小胶质细胞和神经元表达的转运蛋白大家族的一部分。研究结果证明ABCA7表达通过增强吞噬Aβ、凋亡细胞和合成底物的作用来降低AD的危险性[22]；也有研究显示ABCA7通过清除Aβ沉积来降低AD的危险性[23-25]。

3内吞作用

内吞作用是淀粉样前体蛋白APP的正常处理过程的关键,APP裂解产物Aβ在AD发病过程中起重要作用，这意味着内吞作用与AD有较密切的关联。GWAS研究鉴定与内吞作用和突触功能相关的LOAD危险基因包括BIN1、CD2AP、PICALM和SORL1[7-10]。

3.1BIN1桥连整合蛋白1(BIN1)参与调节细胞内吞作用和运输、免疫反应、钙稳态和细胞凋亡的过程。BIN1位于染色体2q14.3，其与网格蛋白相互作用结合于脂膜并诱导膜弯曲。BIN1是除载脂蛋白E之外第二个最重要的易感位点[26]。BIN1对网格蛋白介导的内吞作用和改变APP基因调节的胞内运输具有特定的作用[27-28]。网格蛋白介导的内吞作用是突触囊泡膜内吞回收过程的主要途经之一。BIN1在细胞衰老和细胞凋亡进程中发挥至关重要的作用[29]。神经细胞凋亡是AD的主要的病理机制之一，研究此病因机制为治疗LOAD提供线索。

3.2CD2AP由CD2AP基因所编码的CD2AP蛋白(CD2-associated protein)是一个参与细胞骨架重组和细胞内运输过程的支架蛋白。CD2AP位于染色体6q12，CD2AP单核苷酸多态性rs9296559和rs9349407与LOAD风险相关。研究确认携带危险基因变异体rs9349407者中有11%患AD的危险性[8]。基因多态性CD2AP rs9349407与AD脑内老年斑形成相关[8]

3.3PICALM最近的GWAS报道磷脂酰肌醇网格蛋白装配蛋白(PICALM)基因的单核苷酸多态性(SNPs)与AD显著相关，并在APP的内吞作用和生成过程起作用，PICALM参与细胞内APP代谢和斑块的发病机理[30]。PICALM位于23对染色体11q14，主要表达在神经元[30]。PICALM基因(rs3851179)的位点多态性与AD具有相关性，能降低LOAD的危险性[7-10]。PICALM在网格蛋白介导的内吞过程中起着至关重要的作用，通过VAMP2蛋白运输作用于突触囊泡融合[31]。

3.4SORL1有关研究数据证明，遗传或后天性的SORL1基因表达以及功能的改变有助于AD病变的发生[32-33]。分拣蛋白相关受体1(SORL1)参与从细胞表面到高尔基体、内质网的囊泡运输。SORL1基因位于染色体11q23.2，已被鉴定为AD风险基因[32-33]。GWAS研究发现基因多态性rs11218343与AD危险性下降有关[9]。SORL1指导APP在细胞膜与细胞器之间的胞吞途径并影响于Aβ形成过程[34]。

AD是一种病理复杂并且有多种代谢途径共同参与的疾病，疾病基因变异性的鉴定为理解疾病发病机制提供了更好的机会。随着科学的不断发展，人们深入研究AD，能找到更有针对性的治疗方法，并对AD的发病机制必将得到更深入的认识。

参考文献：

[1]Cruchaga C, Kauwe JS, Harari O, et al. GWAS of cerebrospinal fluid tau levels identifies risk variants for Alzheimer’s disease[J].Neuron , 2013, 78(2):256-268.

[2]Cruchaga C, Haller G, Chakraverty S, et al. Rare variants in APP, PSEN1 and PSEN2 increase risk for AD in late-onset Alzheimer’s disease families[J]. PLoS One, 2012, 7(2): e31039.

[3]Benitez BA, Karch CM, Cai Y, et al. The PSEN1, p.E318G variant increases the risk of Alzheimer’s disease in APOE-epsilon4 carriers[J]. PLoS Genet, 2013, 9(8):e1003685.

[4]Jin SC, Pastor P, Cooper B, et al. Pooled-DNA sequencing identifies novel causative variants in PSEN1, GRN and MAPT in a clinical early-onset and familial Alzheimer’s disease Ibero-American cohort[J]. Alzheimers Res Ther , 2012,4(4):34.

[5]Kuhn PH, Wang H, Dislich B, et al. ADAM10 is the physiologically relevant, constitutive alpha-secretase of the amyloid precursor protein in primary neurons[J]. EMBO J, 2010, 29(17):3020-3032.

[6]Suh J, Choi SH, Romano DM, et al. ADAM10 missense mutations potentiate beta-amyloid accumulation by impairing prodomain chaperone function[J]. Neuron, 2013, 80(2):385-401.

[7] Naj AC, Jun G, Beecham GW, et al. Common variants at MS4A4/MS4A6E, CD2AP, CD33 and EPHA1 are associated with late-onset Alzheimer’s disease[J].Nat Genet, 2011, 43(5):436-441.

[8] Hollingworth P, Harold D, Sims R, et al. Common variants at ABCA7, MS4A6A/ MS4A4E, EPHA1, CD33 and CD2AP are associated with Alzheimer’s disease[J]. Nat Genet, 2011, 43(5):429-435.

[9] Lambert JC, Ibrahim-Verbaas CA, Harold D, et al. Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer’s disease[J]. Nat Genet, 2013,45(12):1452-1458.

[10]Lambert JC, Heath S, Even G, et al. Genome-wide association study identifies variants at CLU and CR1 associated with Alzheimer’s disease[J]. Nat Genet, 2009, 41(10):1094-1099.

[11]Kim J, Basak JM, Holtzman DM.The role of apolipoprotein E in Alzheimer’s disease[J]. Neuron, 2009, 63(3):287-303.

[12]Castellano JM, Kim J, Stewart FR, et al. Human apoE isoforms differentially regulate brain amyloid-beta peptide clearance[J]. Sci Transl Med, 2011, 3(89):89ra57.

[13]Verghese PB, Castellano JM, Garai K, et al. ApoE influences amyloid-beta (Abeta) clearance despite minimal apoE/Abeta association in physiological conditions[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2013, 110(19):E1807-1816.

[14]Morris JC, Roe CM, Xiong C, et al. APOE predicts amyloid-beta but not tau Alzheimer pathology in cognitively normal aging[J]. Ann Neurol, 2010, 67(1):122-131.

[15]Rizzi F, Caccamo AE, Belloni L, et al. Clusterin is a short half-life, poly-ubiquitinated protein, which controls the fate of prostate cancer cells[J]. J Cell Physiol, 2009, 219(2):314-323.

[16]Szymanski M, Wang R, Bassett SS, et al. Alzheimer’s risk variants in the clusterin gene are associated with alternative splicing[J]. Transl Psychiatry, 2011, 1(7):e18.

[17]Xing YY, Yu JT, Cui WZ, et al. Blood clusterin levels, rs9331888 polymorphism, and the risk of Alzheimer’s disease[J]. J Alzheimers Dis , 2012，29(3): 515-519.

[18]Schurmann B, Wiese B, Bickel H, et al. Association of the Alzheimer’s disease clusterin risk allele with plasma clusterin concentration[J]. J Alzheimers Dis, 2011, 25(3):421-424.

[19]Karch CM, Jeng AT, Nowotny P, et al. Expression of novel Alzheimer’s disease risk genes in control and Alzheimer’s disease brains[J]. PLoS One, 2012, 7(11):e50976.

[20]Allen M, Zou F, Chai HS, et al. Novel late-onset Alzheimer disease loci variants associate with brain gene expression[J]. Neurology, 2012, 79(3):221-228.

[21]Kim WS, Weickert CS, Garner B. Role of ATP-binding cassette transporters in brain lipid transport and neurological disease[J]. J Neurochem, 2008 , 104(5):1145-1166.

[22]Vasquez JB, Fardo DW, Estus S. ABCA7 expression is associated with Alzheimer’s disease polymorphism and disease status[J]. Neurosci Lett, 2013, 556:58-62.

[23]Kim WS, Li H, Ruberu K, et al. Deletion of Abca7 increases cerebral amyloid-beta accumulation in the J20 mouse model of Alzheimer’s disease[J]. J Neurosci, 2013, 33(10):4387-4394.

[24]Chan SL, Kim WS, Kwok JB, et al. ATP-binding cassette transporter A7 regulates processing of amyloid precursor protein in vitro[J]. J Neurochem, 2008, 106(2):793-804.

[25]Wildsmith KR, Holley M, Savage JC, et al. Evidence for impaired amyloid beta clearance in Alzheimer’s disease[J]. Alzheimers Res Ther, 2013, 5(4):33.

[26]Harold D, Abraham R, Hollingworth P, et al. Genome-wide association study identifies variants at CLU and PICALM associated with Alzheimer’s disease[J]. Nat Genet, 2009, 41(10):1088-1093.

[27]Haucke V, Neher E, Sigrist SJ . Protein scaffolds in the coupling of synaptic exocytosis and endocytosis[J]. Nat Rev Neurosci, 2011, 12(3):127-138.

[28]Pant S, Sharma M, Patel K, et al. AMPH-1/Amphiphysin/Bin1 functions with RME-1/Ehd1 in endocytic recycling[J]. Nat Cell Biol, 2009, 11(12):1399-1410.

[29]Wajapeyee N, Serra RW, Zhu X,et al. Oncogenic BRAF induces senescence and apoptosis through pathways mediated by the secreted protein IGFBP7[J]. Cell，2008, 132(3): 363-374.

[30]Xiao Q, Gil SC, Yan P, et al. Role of phosphatidylinositol clathrin assembly lymphoid-myeloid leukemia (PICALM) in intracellular amyloid precursor protein (APP) processing and amyloid plaque pathogenesis[J]. J Biol Chem, 2012, 287(25):21279-21289.

[31]Harel A, Wu F, Mattson MP,et al. Evidence for CALM in directing VAMP2 trafficking[J]. Traffic, 2008, 9(3):417-429.

[32]Rogaeva E, Meng Y, Lee JH, et al. The neuronal sortilin-related receptor SORL1 is genetically associated with Alzheimer disease[J]. Nat Genet, 2007, 39(2):168-177.

[33]Lee JH, Cheng R, Honig LS, et al. Association between genetic variants in SORL1 and autopsyconfirmed Alzheimer disease[J]. Neurology, 2008, 70(11):887-889.

[34]Schmidt V, Sporbert A, Rohe M, et al. SorLA/LR11 regulates processing of amyloid precursor protein via interaction with adaptors GGA and PACS-1[J]. J Biol Chem, 2007 , 282(45):32956-32964.

(本文编辑杨晨晨)

基金项目：国家自然科学基金(81260565)

作者简介：毛吾丽旦木·迪力夏提(1989-)，女(维吾尔族)，硕士，研究方向：阿尔茨海默病的维医药防治。 通信作者：努尔买买提·艾买提，男(维吾尔族)，博士后，教授，博士生导师，研究方向：阿尔茨海默病的维医药防治，E-mail：nur818@hotmail.com。

中图分类号：R29

文献标识码：A

文章编号：1009-5551(2016)07-0923-03

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2016.07.030

[收稿日期：2015-12-08]