肌层浸润性膀胱癌保留膀胱治疗的循证医学进展

袁润 程帆 张孝斌

·综述·

肌层浸润性膀胱癌保留膀胱治疗的循证医学进展

袁润 程帆 张孝斌

膀胱癌是全球排名第九的最常见恶性肿瘤，2012年全球新诊断病例大约429 800例，死亡病例约165 100例[1]。 2015年美国大约有74 000例新诊断病例和16 000例死亡病例[2]。在我国，2015年膀胱癌新诊断病例为80 500例，约32 900 人死于该疾病[3]。在所有新诊断病例中大约30%为肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer, MIBC)， 约50%的MIBC最终发展为远处转移[4-5]。根治性膀胱切除术同时行双侧盆腔淋巴结清扫(pelvic lymph node dissection, PLND)以及尿流改道是MIBC的标准治疗。近年来，随着手术方法和围手术期管理的不断改进，手术疗效已有所提高。但是，由于患者的年龄、伴随疾病以及手术步骤的复杂性等因素的影响，根治性膀胱切除术会引起严重的并发症。围手术期并发症发生率约20%～65%，死亡率约1%～8%。另外，根治性膀胱切除和尿流改道对泌尿系统、胃肠道和性功能产生长期影响，严重影响了患者的生活质量，尤其是较年轻患者。虽然原位新膀胱能够将对生活质量的影响减到最小，但它不能完全代替原来的膀胱。而且，大多数MIBC患者年龄较大，且伴随多种疾病，不能作为根治性膀胱切除的理想人选。基于上述原因，各种保留膀胱的方法在不断研究改进，并且其有效性也逐渐被认识到。另外，目前许多国家正面临着人口老龄化的快速增加，老年人保留膀胱策略的需求在全世界范围内也日益增加。循证医学是遵循科学证据的临床医学，提倡将临床医师个人的临床实践和经验与客观的科学研究证据结合起来，将最正确的诊断、最安全有效的治疗和最精确的预后评估服务于每位具体患者。本文从循证医学角度就MIBC保留膀胱治疗的研究进展做一综述。

一、患者筛选

MIBC的标准治疗为根治性膀胱切除术同时行双侧PLND，保留膀胱治疗在特定患者中可以作为MIBC的选择性治疗，为达到有利的治疗效果，保留膀胱治疗的关键是要选择合适的患者。保留膀胱治疗的目的也是最大化提高患者的存活期。当前的方案主要是完全经尿道膀胱肿瘤电切(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)结合放化疗(chemoradiotherapy, CRT)治疗(三联疗法)，研究显示三联疗法与根治性膀胱切除术相比5年总体生存率相当[6-8]。三联疗法5年总体生存率约50%～67%，存活患者中大约75%保留着膀胱。在完全TURBT术后辅以含铂类的CRT方案，75%～80%的MIBC患者可以获得完全应答( complete response, CR)[8]。

适合保留膀胱治疗患者的临床标准包括以下几个方面：肿瘤大小(<2 cm, T2<5 cm)、分期(T2～T3)、完全TURBT、无输尿管梗阻或肾盂积水、无盆腔淋巴结转移证据、无原位癌(carcinoma in situ, CIS)、合适的膀胱容量和功能、具有良好的体力状态和肾功能[8-10]。

目前，与MIBC保留膀胱治疗的生存率以及膀胱保留率相关的一些因素仍在不断研究中。多变量分析中，对总体生存率而言，完全TURBT是最强的预后因素之一[11]。肿瘤的分期影响着肿瘤的局部控制和生存率,T2期肿瘤的CR率为71%～88%，而T3～T4期肿瘤的CR率为57%～72%[12-13]。另外，肿瘤的大小是影响肿瘤复发率以及局部无复发率的重要预测因素，尤其当肿瘤直径≤2 cm时。肾盂积水或输尿管梗阻明显影响CR率，并且增加了肿瘤远处转移的风险。伴随肾盂积水的肿瘤CR率为37%，而无肾盂积水的肿瘤CR率为68%。这些观察研究表明肾盂积水为保留膀胱治疗方案的一项排除标准[14-15]。在保留膀胱治疗中，CIS是与局部肿瘤控制率降低有关的另一变量。诱导治疗(完全TURBT加CRT)的CR率是预测肿瘤出现转移的一个因素，非应答肿瘤本质上更具有浸润性并且会较早出现转移。诱导治疗CR率为60%～80%，许多CRT研究显示对诱导化疗较好的应答与有利的预后有关[4,11,16]。最近Hafeez等[17]的一项研究发现，T2～T4aN0M0膀胱癌采取TURBT术后辅以铂类化疗，CR者平均生存率为90个月，而低应答者平均生存率为16个月(P<0.001)，多因素分析表明，CR能够明显提高无进展生存率、总生存率(over survival, OS)、疾病特异性生存率。考虑到诱导CRT后CR者为保留膀胱治疗的代表性对象，在选择保留膀胱治疗理想人选时，诱导CRT起到一个工具的作用，同时也是一项有效的治疗方式。

二、保留膀胱治疗的方法

1.膀胱部分切除术(partial cystectomy, PC)：保留膀胱的手术方式有两种，即PC和TURBT。MIBC患者大约只有不到5%适合PC[18-19]。PC治疗MIBC的适应证为单发、位置合适、不伴发CIS的T2期肿瘤。而肿瘤的大小和位置为最主要的限制因素，肿瘤最好是位于远离膀胱颈的膀胱顶或前壁[10]。PC能够完全彻底切除肿瘤，保留适当的膀胱和性功能，精确地分期，并且能够同时行PLND潜在地消除微转移。早期的PC由于没有选择符合最优标准的手术患者而显示出很高的复发率，导致这一治疗方法一直不被支持认可。然而，美国两个较大的癌症中心报道，通过严格标准选出来的MIBC患者，PC可以提高肿瘤局部控制率[18,20]。Holzbeierlein等[20]的一项研究，共58例患者，5年OS为69%,平均随访31个月后，74%的存活患者保留着完整膀胱，保留膀胱的患者分别有7例(12%)和4例(7%)出现NMIBC和MIBC复发。Kassouf等[18]的研究，共37例患者，5年OS和肿瘤特定生存率(cancer-specific survival, CSS)分别为67%和87%，平均随访55个月后，65%的存活患者保留完整的膀胱。随访期间，膀胱灌注复发率为24%(NMIBC)和11%(MIBC)。这两项研究中，适合行PC的MIBC患者的选择标准为：单发、无CIS、切除足够的手术切缘(2 cm)、无需行输尿管再植。而在MIBC患者中，仅仅只有3%～10%的患者符合这些标准[18-20]。国内Zhang等[21]的一项大规模同期PC研究中，100例患者，PC术后病检提示pT3～4或pN+，同时予MVAC化疗及放疗(45～50 Gy)，CSS和膀胱完整率分别为68%和63%，发现NMIBC和MIBC分别有46%和16%的患者复发。肿瘤结局同上述两项美国研究结果相似。

2.TURBT：对于T2N0MX期、局部电切可以完全切除、不包括CIS的MIBC，TURBT单一治疗是理想化的治疗方法[22]。影像学检查发现有肾盂积水或淋巴结肿大的患者不适合这一治疗方案。成功的TURBT表现为电切肿瘤基底部和周边组织活检阴性，并且肿瘤较小、能够完全电切、随访活检阴性的患者膀胱保留率也较高，因此，适合TURBT的肿瘤患者入选条件如下：①肿瘤体积小；②能完全切除；③肿瘤基底及周边活检阴性；④无上尿路并发症(如肾盂积水)且影像学不支持肿瘤局部扩散(T3b或N+)[10]。然而，缺乏随机对照试验比较TURBT单一治疗同其他治疗(如根治性切除术或综合治疗)的差异，关于这一治疗的文献很少，且来自于临床观察性试验研究，通常为比较性研究，非随机，不可控，推荐等级B[23-24]。根据目前的研究，EAU和SEOM指南认为单独TURBT在大多数患者中不是一种有效治疗，推荐等级为B[4,25]。

3.综合治疗：TURBT结合CRT综合治疗方案比单一治疗或其他方式的联合治疗，具有更有利的肿瘤结局[11,13,26]。近20年，RTOG机构的几项三联疗法前瞻性研究一直在进行，且研究发现，其5年OS为50%～60%，同接受根治性膀胱切除术治疗的患者比较生存率类似，并且40%～45%的患者保留着膀胱[15,27]。因此认为，TURBT联合CRT的三联疗法是保留膀胱治疗的标准治疗。但是，三联疗法保留膀胱治疗的方案也存在一些局限性，如保留膀胱的肿瘤复发，尤其是MIBC复发；缺乏有效的区域淋巴结干预性治疗；因高剂量盆腔照射而增加的挽救性膀胱切除术发病率和死亡率延误了根治性膀胱切除术的时机[28]。

以CRT为基础的PC这一保留膀胱治疗方案能够克服上述三联疗法所存在的固有局限性。在原发MIBC位置上的亚临床残存疾病和盆腔淋巴结微转移可以通过PC同时行PLND而去除。另外，通过巩固性膀胱切除术替换强化CRT，可以减少盆腔辐射剂量，并且降低因MIBC复发而行挽救性膀胱切除术围手术期并发症发生的风险[28]。迄今为止，只有小部分研究组报道了符合一定标准选择的MIBC患者在诱导性全身化疗或低剂量放疗后将PC作为巩固性治疗的报道。单独诱导性化疗或单独低剂量放疗之后PC同PC术后CRT相比，具有相似的生存率和肿瘤复发率[19,29]。本质上来讲，所有cT2～4aN0M0膀胱肿瘤患者都适合该方案，除外那些由于肾功能损害而不适合含铂类治疗的患者。因此，在这一研究群体中选择偏倚较小。只有要求保留膀胱和满足PC选择标准的患者才采取PC及PLND,除此之外，推荐行根治性膀胱切除术[28]。

适合PC治疗的选择标准包括：膀胱内单病灶肿瘤(<25%的膀胱区域，除外膀胱颈和膀胱三角)；膀胱颈及膀胱三角未受牵连；无残存肿瘤，或者在原发MIBC位置再次TURBT发现少量NMIBC复发[30]。在Koga 等[30]的研究中，183例MIBC患者接受了低剂量诱导CRT(low-dose chemoradiotherapy, LCRT)，其中65例(36%)满足PC标准，并且46例(25%)接受了PC及PLND治疗。183例患者的5年OS和CSS分别为64%和71%；接受PC 治疗的46例患者的5年OS和CSS分别为95%和100%，在平均随访45个月内，这部分患者没有1例出现残存肿瘤MIBC复发或盆腔淋巴结复发。相比而言，13例满足PC标准而拒绝PC治疗(非PC组)的患者在LCRT诱导后获得CR，3例(23%)出现MIBC复发。膀胱内MIBC 5年无复发生存率在PC组和非PC组分别为100%和83%，5年CSS分别为100%和79%，差异有统计学意义。这项研究提出两个观点，第一， LCRT诱导后行PC及PLND，多达40%的MIBC患者膀胱保留同时伴有有利的肿瘤结局；第二，PC可能减少了LCRT诱导后CR患者膀胱内MIBC复发的风险，同其它的PC方案治疗相比，LCRT诱导后PC方案也许有更有利的生存结局[28]。当然，大量的验证研究和随机对照试验来验证这一方案的可行性是必要的。

三、保留膀胱治疗的生活质量

TURBT联合CRT治疗这一保留膀胱治疗方案已被普遍接受，但是，由急性辐射诱导的不良反应比较常见，如短暂性膀胱炎和肠炎，通过采取对症处理，症状多在CRT治疗完成后2～3周内消除[8]。Efstathiou 等[31]的RTOG前瞻性实验研究CRT对肠道和膀胱毒性的长期影响，共157例接受联合治疗的患者，平均随访5.4年，仅有7%的患者出现Ⅲ/Ⅳ盆腔毒性(5.7%发生在泌尿生殖系统，1.9%发生在胃肠道)，这一研究显示接受保留膀胱治疗而保留膀胱的患者晚期盆腔毒性发生率较低,也没有患者因为治疗相关毒性要求膀胱切除。CRT另一个晚期并发症为存在可能诱发继发性恶性肿瘤发生的风险。据报道，盆腔照射增加了继发性白血病和直肠癌的风险，但是，在接受以CRT为基础的保留膀胱治疗的MIBC患者中尚未见报道，长期随访是必要的[32-33]。

在接受三联疗法保留膀胱治疗后，大多数患者维持着良好的膀胱和性功能，具有较好的生活质量。Zietman等[34]的尿动力学研究和生活质量问卷发现，保留膀胱的患者中3/4维持着正常的膀胱容量和流动值，85%的患者没有或只是轻微的膀胱症状，一半的男性患者具有正常的勃起功能，22%的患者膀胱顺应性降低，并且约1/5的患者出现轻到中度的肠道症状。对接受CRT诱导后PC治疗的MIBC患者，膀胱容量在PC后瞬间减少到约100 ml，但是在6个月内可恢复到超过300 ml[30]。保留膀胱治疗的患者，诱导CRT后需要评估应答情况，之后，每3～6个月进行膀胱镜检、尿细胞学检查以及随机活检，连续2年。每3～6个月复查肝肾功能，行胸部、上尿路、腹部、盆腔影像学检查，连续2年。随访期间，要监测长期治疗毒性和继发肿瘤的潜在性[35]。

四、小结与展望

保留膀胱治疗可以作为MIBC的选择性替代治疗，对于符合特定条件、不愿接受或者不适合根治性膀胱切除的MIBC患者，可考虑保留膀胱的综合治疗。保留膀胱治疗方式不推荐TURBT单一治疗，对符合保留膀胱治疗条件的患者，TURBT结合CRT为其标准治疗，具有同根治性膀胱切除相当的肿瘤控制率，若CRT后肿瘤复发，推荐挽救性膀胱切除术；对于符合PC治疗的患者， CRT诱导后可行PC及PLND,但其有效性、实用性需大量随机对照试验验证。保留膀胱治疗患者的预后与肿瘤的大小、位置、分期、患者的体质、完全TURBT、CRT后应答率等有关。大多数存活患者维持着正常膀胱功能和性功能，具有较好的生活质量，但需要密切随访监督，一旦发现肿瘤复发，若情况允许应及时采取挽救性膀胱切除术。虽然MIBC保留膀胱的治疗方案取得了较满意的效果并获得了普遍的接受，但是大多数研究随访有限，有关长期肿瘤安全和治疗后晚期毒性的数据较少，到目前为止，保留膀胱治疗的研究样本量和随访都没有达到已发表的根治性膀胱切除的相关研究。保留膀胱治疗的关键，重点强调选择合适的患者。该方法会延误小部分低应答者采取有效的治疗，这部分患者预后较差。若能提前预测到这部分患者将会提高肿瘤结局，肿瘤分子遗传学变化可以预测肿瘤的生物学行为，而目前，除乳腺癌之外，肿瘤基因表达分析在临床许多肿瘤治疗决策中还没有常规使用。 为提高保留膀胱治疗后的肿瘤结局，与MIBC诱导应答、预后等相关的肿瘤分子标志物，是今后需要重点研究的方向。另外，关于保留膀胱治疗的长期疗效、安全性、预后结局等仍需要大量的、多中心协作的长期研究来评估，以便于获得更广泛可靠的循证证据，这对临床实践具有重大指导意义。

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(本文编辑：徐汉玲)

430060 武汉大学人民医院泌尿外科

张孝斌,E-mail:zhangxiaobin1944@163.com

10.3870/j.issn.1674-4624.2016.05.018

2016-07-04)