多发性骨髓瘤性胸腔积液3例

王小燕　夏国光北京积水潭医院呼吸内科，北京　100035

多发性骨髓瘤性胸腔积液3例

王小燕夏国光▲
北京积水潭医院呼吸内科，北京100035

多发性骨髓瘤可出现髓外浸润，但累及胸膜腔出现骨髓瘤性胸腔积液罕见。本文回顾性分析北京积水潭医院2012年6月～2013年6月收治的3例骨髓瘤性胸腔积液患者的病例资料，其中有2例IgA型，出现于多发性骨髓瘤疾病进展期；1例为不分泌型，以胸腔积液为首发症状。前2例患者虽给予积极化疗但病情无好转，最后合并肺部感染而死亡，另外1例患者失访。回顾近10年文献报道，骨髓瘤性胸腔积液以IgG型为多见，其次为IgA型；可为单侧胸腔积液，亦可累及双侧；胸腔积液多出现于多发性骨髓瘤疾病进展期，部分患者以胸腔积液为首发症状。这类患者化疗效果不佳，预后差，生存时间一般不超过1年。

骨髓瘤性胸腔积液；多发性骨髓瘤；浆细胞瘤；髓外浸润

［Abstract］Multiple myeloma can appear marrow infiltration，but rare involving the pleural cavity，appear myeloma pleural effusion.This article retrospectively reviews the medical records of 3 patients diagnosed with myelomatous pleural effusion from June 2012 to June 2013 in Beijing Jishuitan Hospital.2 patients of our cases are IgA subtype and showed clinical aggressive characteristics.Chemotherapy turned out useless，and the 2 patients are death for pulmonary infection.1 patient has no secretory type，pleural effusion is the first symptom，and loss to follow-up.Recent decade literature reviews show myeloma pleural effusion dominance of IgG and IgA subtypes.Pleural fluid exist in single thorax or bilateral.Pleural effusion appear in progressive stage of myeloma disease，part of patients take pleural effusion as the first symptoms.This disease shows clinical deterioration and poor prognosis.The media survival period from the development of myelomatous pleural effusion is less than one year.

［Key words］Myelomatous pleural effusion；Multiple myeloma；Plasmacytomal；Extramedullary infiltration

多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是浆细胞克隆性增生的恶性肿瘤，可出现髓外浸润，但恶性胸腔积液较为罕见。笔者回顾性分析北京积水潭医院（以下简称 “我院”）2012年6月～2013年6月收治的多发性骨髓瘤住院患者61例，发现骨髓瘤性胸腔积液患者3例。现将3例多发性骨髓瘤性胸腔积液的患者报道如下，并结合文献复习，以提高临床医师对这种少见的胸腔积液类型的认识。

1　病例资料

病例1：53岁女性，因“多部位疼痛1年半，胸闷、腹痛2月”于2012年9月13日入我院。患者1年半前出现多部位疼痛，主要累及左侧季肋部、左侧腰背部、左髋部，疼痛呈持续性钝痛。行头颅及骨盆平片见多发穿凿样骨破坏。全身骨扫描提示左侧第3前肋、第7后肋、L2椎体多发异常现象。免疫固定电泳见单克隆IgA-λ条带。骨髓穿刺示骨髓瘤细胞占30%。骨髓血免疫分型：4.76%细胞 （占全部有核细胞）表达CD138、CD38、clamda，不表达CD45、CD19、CD27、CD28、cytokeratin、CD56、CD117cakappa、kappa、lamda，为恶性单克隆浆细胞。基因检测IgH重排（-）。尿轻链低于正常范围。诊断为多发性骨髓瘤IgA-λ型Ⅲ期A。先后给予6次化疗，评效稳定。2月前无明显诱因出现胸闷、腹痛，为进一步诊治入院。既往：6年前行胆囊切除术，无药敏史。个人史、家族史无特殊。入院后行胸腔彩超提示双侧胸腔积液。PET-CT示胸椎前间隙及腹膜后多发致密条索影，弥漫分布，FDG摄取增高，双侧部分胸膜FDG摄取增高，双侧胸腔积液，盆腔少量积液。胸水常规示黄色微混浊液体，白细胞1250个/mL，单核细胞70%，多核细胞30%，黎氏蛋白定性阳性。胸水生化：LDH 1270 U/L，GLU 27 mg/dL，TP 1749 mg/dL，ADA 49 U/L，CL 630 mg/dL。胸水细胞病理学检查见到大量异常细胞。尿轻链未见异常。骨髓常规提示骨髓瘤细胞0.5%。考虑多发性骨髓瘤髓外进展。给予患者PAD方案化疗，过程中患者出现肺部感染，2012年10月1日因肺部感染加重、呼吸衰竭死亡。

病例2：53岁男性，因“右肩部疼痛1年余，喘憋10余天，发热、咳嗽、咳痰4天”于2013年4月2日入我院。患者2011年4月提重物后出现右肩部疼痛，活动障碍，外院X线片检查提示右锁骨骨折，保守治疗。2个月后右背部出现直径10 cm左右的无痛性肿块，右肩部疼痛无好转。我院胸部CT提示右侧锁骨远端、右侧第9肋溶骨性破坏，软组织肿块形成，胸部多发骨破坏。全身骨扫描提示右锁骨远端、右第6、9后肋多发显像异常，右锁骨病理性骨折。免疫球蛋白提示IgA 11.7 g/L，血KAP轻链10.7 g/L。免疫固定电泳在β区可见一条单克隆IgA-κ成分。24 h尿KAP轻链257.4 mg。右背部肿物穿刺活检病理提示骨髓瘤。骨髓穿刺浆细胞占4.5%。骨髓流式细胞学检查发现异常浆细胞占3.81%，为克隆性异常浆细胞。染色体报告为46，XY。诊断为多发性骨髓瘤IgA-κ型Ⅲ期A明确。先后化疗8次，后给予局部肿块放疗，评效为VGPR。2013年1月阴茎出现无痛性肿块，初为1 cm大小，之后逐渐增大。外院行肿物切除术，病理提示浆细胞瘤。10 d前出现喘憋，4 d前出现发热、咳嗽、咳痰，1 d前发现右髋部包块，为进一步诊治入院。既往体健，无药敏史，无吸烟史，个人史及家族史无特殊。入院行胸部CT发现双肺渗出性病变，右肺为主，右肺中叶肺不张，右侧胸腔积液，心包积液，少量腹腔积液，胸廓多发骨质破坏。心脏彩超提示心脏右外侧壁实性肿物，心包积液9～19 mm。腹部彩超发现右肾与肝脏之间实性肿物。血IgA 21.3 g/L，κ轻链15.6 g/L，其余免疫球蛋白降低。胸水常规：黄色浑浊液体，白细胞247个/mL，单核细胞92%，多核细胞8%，黎氏蛋白定性阳性；生化：GLU 188 mg/dL，TP 1761 mg/mL，CL 622 mg/dL，LDH 141 U/L，ADA 4 U/L。胸水行流式细胞学检查发现，41.98%细胞（占全部有核细胞）为恶性单克隆浆细胞，心包积液流式示88.4%细胞（占全部有核细胞）为恶性浆细胞。结合骨髓染色体G显带及FISH分析，考虑疾病全面进展。行VCDT方案化疗，疗效欠佳。患者心功能不全症状进行性加重，合并肺部感染，2013年6月22日因进食过程中出现误吸窒息死亡。

病例3：69岁女性，主因“胸闷、胸痛10余日，发热1周”于2013年4月2日入我院。10余天前患者无明显诱因出现胸闷，伴有左胸中下部隐痛不适，乏力。胸部CT发现双侧胸腔积液，左肺上叶尖后段胸膜下结节影，右肺中下叶膨张不全，胸椎、肋骨及胸骨内低密度灶，骨髓腔内密度增高，胸椎椎旁软组织不均匀增厚。为进一步诊治入院。既往有高血压及糖尿病，无药敏史及吸烟、饮酒史，个人史及家族史无特殊。入院后行胸腔穿刺，胸水常规：淡黄色微浑浊，白细胞计数816个/mL，其中单核细胞96%，多核细胞4%，黎氏蛋白定性阳性。生化：GLU 79 mg/dL，TP 3300 mg/dL，CL 649 mg/dL，LDH 200 U/L，ADA 10 U/L，CEA 0.55 ng/mL，AFP 1.56 ng/mL。胸水细胞学检查发现瘤细胞。胸水流式细胞学检查：84.69%细胞（占全部有核细胞）表达CD38、CD56、CD138、cλ；不表达CD27、CD28、CD117、CD20、CD19、cκ、cIgM、HLADR、λ、κ，为恶性单克隆浆细胞。尿轻链阴性。血清免疫固定电泳未见单克隆成分。全身骨扫描提示多发骨显像异常，累及颅骨、左第5、6后肋、T11～L1椎体、右股骨粗隆、左股骨及左胫骨上端，考虑为转移性病灶。右侧胸腔行胸腔镜检查发现右侧胸壁多发结节，病理考虑浆细胞瘤可能性大。骨髓穿刺检查幼稚浆细胞占6.5%。骨髓活检髓腔内浆细胞肿瘤。最后诊断为多发性骨髓瘤不分泌型Ⅲ期A型 （DS分期），ISS分期Ⅰ期。2013年5月4日出院，之后患者失访，治疗及预后不详。

2　讨论

多发性骨髓瘤是浆细胞克隆性增生的恶性肿瘤，引起骨骼的溶骨性破坏，血清出现单克隆免疫球蛋白，抑制正常免疫球蛋白的合成，尿中出现本周蛋白，最后导致贫血和肾功能损害。13%的多发性骨髓瘤患者伴有髓外浸润［1］，通常累及鼻腔、中枢神经系统、肝脏、脾脏、淋巴结、肺等部位，少数患者病程中可出现胸腔积液。多发性骨髓瘤患者的胸腔积液可由心肌淀粉样变性、慢性心力衰竭、低蛋白血症、肾病综合征、慢性肾功能不全、肺栓塞等原因引起；骨髓瘤细胞直接累及胸膜导致的骨髓瘤性胸腔积液则罕见，发生率＜1%［2］。本文通过对我院多发性骨髓瘤性胸腔积液的患者报道及总结文献［2-20］，有助于提高临床医师对这种少见的胸腔积液类型的认识。

骨髓瘤性胸腔积液以IgG型最多，其次为IgA型及IgD型［21］。骨髓瘤性胸腔积液可累及单侧胸腔出现单侧胸腔积液，亦可出现双侧胸腔积液，胸腔积液性质为渗出液；单侧胸腔积液的患者以左侧略为多见，但部分单侧胸腔积液患者随病情进展可出现双侧胸腔积液。

骨髓瘤性胸腔积液发生机制尚不明确，可能与临近骨骼破坏、侵入，胸壁浆细胞瘤的扩张以及骨髓瘤直接累及胸膜有关。本文3例患者的检查结果也符合这种推测：第1例患者PET-CT检查发现胸膜FDG摄取增高，第2例及第3例患者出现胸腔积液同时存在胸廓多发骨质破坏，行胸腔镜检查发现右侧胸壁多发结节，这些发现均提示骨髓瘤细胞累及胸膜可能是造成骨髓瘤性胸腔积液的原因。

确诊骨髓瘤性胸腔积液可以通过胸腔积液脱落细胞学、胸腔积液流式细胞学、蛋白电泳、胸膜活检等方式。通过细胞学检查在胸腔积液中找到异常浆细胞是确诊依据，但对异常细胞性质的判断存在局限性。流式细胞术通过应用DNA倍性分析联合胞质免疫球蛋白分析能有效的监测到胸腔积液内中少量的骨髓瘤细胞，并确定其单克隆属性，但费用相对偏高。骨髓瘤性胸腔积液多为血性胸腔积液，影响胸腔积液蛋白电泳检查的可靠性。胸膜活检为创伤性检查，同时不除外穿刺检查过程造成病灶播散，而且多发性骨髓瘤性胸腔积液患者一般情况较差，对这类有创检查的耐受性较低，限制了胸膜活检在临床诊断过程中的应用。

多数患者在多发性骨髓瘤疾病进展期出现胸膜腔受累进而出现骨髓瘤性胸腔积液，部分患者以骨髓瘤性胸腔积液为首发表现，但总体预后差。对于骨髓瘤性胸腔积液目前缺乏有效治疗方案。硼替佐米对于多发性骨髓瘤出现髓外浸润有较好的疗效，对于骨髓瘤性胸腔积液是否有效尚不明确。本文总结文献发现联合硼替佐米化疗的患者病情可取得暂时缓解［4-8］，但多于随访过程中病情再次进展，并多于1年内死亡。Iannitt等［9］应用标准VD方案的同时给予胸膜腔内注射硼替佐米治疗骨髓瘤性胸腔积液的患者，发现胸腔积液的生长速度有所减慢，CT检查显示4个疗程结束后胸腔积液完全消失，肺内的结节性减少50%。提示胸腔内注射硼替佐米可能成为骨髓瘤性胸腔积液治疗的有效手段之一，但相关研究较少，尚需要较多研究进一步证实其有效性。Uskul等［10］报道1例骨髓瘤性胸腔积液患者接受硼替佐米联合地塞米松化疗3个疗程，胸水吸收，评效达CR，随访18个月仍生存。考虑该患者能达到长生存的原因可能为：髓外浸润较少，除骨髓瘤性胸腔积液外，无其他髓外受累的表现，但在以后随访过程中是否会出现病情再次进展尚不可知。

综上所述，多发性骨髓瘤累及胸膜出现骨髓瘤性胸腔积液的发病率低，性别分布无明显差异，可于疾病进展期出现，亦可以骨髓瘤性胸腔积液为首发表现，以IgG型最为多见，细胞病理学及流式细胞学检查有助于诊断。目前缺乏对骨髓瘤性胸腔积液的有效治疗方法，硼替佐米联合化疗或胸腔内注射治疗可作为治疗选择。这类患者预后较差，确诊后生存期多不足1年。

［1］Varettoni M，Corso A，Pica G，et al.Incidence，presenting features and outcome of extramedullary disease in multiple myeloma：a longitudinal study on 1003 consecutive patients［J］.Ann Oncol，2010，21（2）：325-330.

［2］Kamble R，Wilson CS，Fassas A，et al.Malignant pleural effusion of multiple myeloma：prognostic factors and outcome［J］.Leukemia and Lymphoma，2005，46（8）：1137-1142.

［3］Natori K，Izumi H，Nagase D，et al.IgD myeloma indicated by plasma cells in the peripheral blood and massive pleural effusion［J］.Ann Hematol，2008，87（7）：587-589.

［4］王敏，王立茹，陈以娟，等.多发性骨髓瘤-嗜酸细胞增多-胸腔积液［J］.中华医学杂志，2015，95（2）：142-144.

［5］张佳佳，钟玉萍，李新，等.多发性骨髓瘤合并胸腔积液10例临床分析［J］.中华内科杂志，2010，49（9）：793-794.

［6］赵淑芬，匡弢，贾秀娟.硼替佐米治疗多发性骨髓瘤并胸腔积液1例［J］.青岛大学医学院学报，2010，46（1）：76.

［7］Al-Farsi K，Al-Haddabi I，Al-Riyami N，et al.Myelomatous pleural effusion：case report and review of the literature［J］.SQU Med J，2011，11（2）：259-264.

［8］Manqiacavalli S，Varettoni M，Zappasodi P，et al.A striking response to bortezomib in a patient with pleural localization of multiple myeloma［J］.Leukemia Research，2009，33（4）：565-600.

［9］Iannitto E，Minardi V，Tripodo C.Use of intrapleural bortecomib in myelomatous pleural effusion［J］.British Journal of Haematology，2007，139（4）：621-628.

［10］Uskul BT，Turker H，Emre Turan F，et al.Pleural effusion as the first sign of multiple myeloma［J］.Tuberkuloz Ve Toraks Dergisi，2008，56（4）：439-442.

［11］Cho YU，Chi HS，Park CJ，et al.Myelomatous pleural effusion：a case series in a single institution and literature review［J］.Korean J Lab Med，2011，31（4）：225-230.

［12］Malhotra KP，Aqrawal V，Prasad N.Myelomatous pleural effusion：a diagnostic challenge［J］.Indian Journal of Cancer，2010，47（3）：351-352.

［13］Raci-Wetherbee E，Dincer HE.IgG myeloma presenting as a large mediastinal mass and pleural effusion［J］. J Bronchol Intervent Pulmonol，2012，19（1）：65-67.

［14］Fekih L，Fenniche S，Hassene H，et al.Multiple myeloma presenting with multiple thoracic manifestations［J］.Indian J Chest Dis Allied Sci，2010，52（1）：47-49.

［15］Nakazzato T，Suzuki K，Mihara A，et al.Refractory plasmablastic type myeloma with multiple extramedullary plasmacytomas and massive myelomatous effusion：remarkabke response with a combination of thalidomide and dexamethasone［J］.Inter Med，2009，48（20）：1827-1832.

［16］Chang H，Chou WC，Lee SY，et al.Myelomatous pleural effusion in a patient with plasmablastic myeloma：a case report［J］.Diagnositic Cytopathology，2009，37（3）：205-207.

［17］Yokoyama T，Tanaka A，Kato S，et al.Multiple myeloma presenting initially with pleural effusion and a unique paraspinal tumor in the thorax［J］.Inter Med，2008，47（21）：1917-1920.

［18］Kim YJ，Kim SJ，Min K，et al.Multiple myeloma with myelomatous pleural effusion：a case report and review of the literature［J］.Acta Haematol，2008，120（2）：108-111.

［19］Attili VS，Singh VP，Sundar S，et al.Malignant myelomatous pleural effusion with good response to combination chemotherapy［J］.J Assoc Physicians India，2007，55：595-596.

［20］Ulubay G，Eyuboqlu FO，Simsek A，et al.Multiple myeloma with pleural involvement：a case report［J］.Am J Clin Oncol，2005，28（4）：429-430.

［21］Hughes JC，Votaw ML.Pleural effusion in multiple myeloma［J］.Cancer，1979，44（3）：1150-1154.

Three cases with multiple myelomatous pleural effusion

WANG XiaoyanXIA Guoguang▲
Department of Respiratory，Beijing Jishuitan Hospital，Beijing100035，China

R733.3

A

1674-4721（2016）07（c）-0177-04

2016-04-20本文编辑：程铭）