普萘洛尔治疗婴儿型血管瘤的研究进展

沈　纲　赵慧莉.上海交通大学医学院附属新华医院整形外科，上海　200092；2.上海交通大学医学院附属新华医院护理部，上海　200092

普萘洛尔治疗婴儿型血管瘤的研究进展

沈纲1赵慧莉2▲
1.上海交通大学医学院附属新华医院整形外科，上海200092；2.上海交通大学医学院附属新华医院护理部，上海200092

婴儿型血管瘤是幼儿常见的良性肿瘤，以往使用手术切除、冷冻治疗、激光治疗或者使用药物如激素治疗。普萘洛尔是临床常用的药物，2008年首次报道对于婴儿型血管瘤可能有良好的疗效。许多研究支持普萘洛尔治疗婴儿型血管瘤有较好的疗效，且副作用少。该文对普萘洛尔的药物特性、国内外用于治疗血管瘤的现状、治疗血管瘤的机制，目前常见的治疗剂量方案、外用普萘洛尔凝胶的效果、停药后的复发以及可能存在的不良反应等相关方面，进行了一个综述。

婴儿型血管瘤；普萘洛尔；治疗；复发

［Abstract］Infantile hemangiomas（IH）is a common benign tumour in infancy.In the past，the treatments for IH include operation，laser therapy，drug such as steroids.Propranolol is a common clinical drug.In 2008，Propranolol was reported that it may have good curative effect on the treatment of hemangioma for the first time.Many research report impressive effect of propranolol in the treatment of infantile hemangioma.This paper introduces the medicinal characteristic of propranolol，the treatment of domestic and international status quo，mechanism of action，treatment plan，recurrence，and adverse effects of propranolol.

［Key words］Infantile hemangioma；Propranolol；Treatment；Recurrence

毛细血管瘤是临床中幼儿常见的一种良性肿瘤，发病率大约是10%［1］。Mulliken［2］将血管瘤分为血管瘤和血管畸形。毛细血管瘤常于出生后1～2周出现，前12个月为增生期，通常将其称为婴儿型血管瘤（infantile hemangioma，IH），IH好发于头颈部，也可见于身体的任何部位。如果血管瘤位于深部的组织器官则严重影响器官功能甚至威胁生命。目前认为的发病高危因素包括女性、早产、出生体重较轻［3-4］。目前对婴儿型血管瘤发病机制还不明确，主要有以下几种学说：血管内皮生长因子受体信号通路上调学说［5］、胎盘学说［6］、低氧诱导的增殖学说［7］。既往常用的方法包括：手术切除、冷冻治疗、放射与放射性核素治疗、激光治疗、血管瘤铜针疗法、药物治疗，其中药物治疗常常选用糖皮质激素（如泼尼松、地塞米松、倍他米松）或抗肿瘤药物（如平阳霉素、博来霉素、环磷酰胺）。但这些药物如果长期应用则副作用相当大，寻找对婴儿型血管瘤治疗更加安全有效的治疗药物，一直是广大临床工作者的愿望。

2008年在《新英格兰医学》上第一次报道了将普萘洛尔（propranolol，心得安）用于血管瘤的病例后［8］，这项发现经过不断的研究，普萘洛尔最初作为二线用药［8］的地位不断上升，并建议作为治疗血管瘤的一线用药［9-11］。本文将对普萘洛尔治疗血管瘤近年来的研究进展进行综述。

1　普萘洛尔药物特性

普萘洛尔是常用的非选择性肾上腺素β受体阻断剂。β1受体主要分布于心肌，激动受体能够引起心率和心肌收缩力增加；而β2受体多分布于血管平滑肌以及支气管，激动受体引起血管舒张、支气管扩张、内脏平滑肌松弛等。普萘洛尔非选择性地阻断β1、β2受体，具有拮抗交感神经兴奋和儿茶酚胺的作用；可使心脏的收缩速率和收缩力下降，同时明显降低心肌耗氧量、心排出量；并能抑制血管平滑肌的收缩。普萘洛尔作为治疗心律失常、高血压和心绞痛的药物广泛应用于临床。进一步发现普萘洛尔具有预防食管静脉曲张出血、治疗偏头痛等作用。

2　普萘洛尔用于血管瘤的国内外现状

2008年，Léauté-Labrèze等［8］常规使用了普萘洛尔治疗肥厚梗阻性心肌病的患儿，患儿原患有颜面部血管瘤，在治疗心肌病的过程中，Léauté-Labrèze等发现患儿出现了血管瘤体的表面颜色变浅，同时血管瘤的质地变软、范围缩小。他们察觉到了这一现象不是巧合，可能与普萘洛尔有关。于是他们在随后对另外9例颌面部血管瘤患儿使用了普萘洛尔。用药24 h后，患儿的血管瘤颜色变浅，质地变软，体积不同程度缩小。其中部分病例出现血压偏低，但未出现严重不良反应。这一发现迅速引起了相关学者的关注，Laranjo等［12］使用普萘洛尔治疗了30例患者，均效果显著，也没有出现不良反应。Moodley等［13］治疗了15例婴幼儿血管瘤，只有1例效果不佳，未出现不良反应。国内学者秦中平等［14］治疗58例婴儿，同样效果显著。近几年来，普萘洛尔在血管瘤的治疗中越来越为广大医师所采纳，并认为其应该作为治疗的一线药物［9-11］。

3　普萘洛尔治疗血管瘤的作用机制

普萘洛尔治疗血管瘤的作用机制还不明确。根据现有文献，考虑主要通过下列机制影响。

3.1普萘洛尔抑制血管生成作用

在血管瘤中，血管内皮生长因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）促进基质细胞和新生血管生长，碱性成纤维因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）可以促进内皮细胞移入细胞外基质。在婴幼儿血管瘤的增殖期，内皮细胞表现出PCNA、Ⅳ型胶原酶以及促血管生成因子的表达增强，尤其是VEGF的表达要明显强于bFGF。普萘洛尔通过阻滞Rac/丝裂原激活蛋白激酶通路，使得碱性成纤维因子和血管内皮生长因子表达下调［15-16］。

3.2普萘洛尔的血管收缩作用

普萘洛尔可以使血管收缩、血管瘤颜色变淡、质地变软，该反应在用药后几天内就可明显出现变化［8］。自主神经系统和肾上腺素的调控在此过程中发生了关键的作用。肾上腺素激活α1-AR促使血管收缩，激活β2-AR促使血管扩张。毛细血管内皮细胞主要表达β2-AR。普萘洛尔主要作用于β受体，从而抑制了肾上腺素调控的血管扩张，但是并不能拮抗α受体的作用，因此发生血管收缩［16］。Lee等［17］发现普萘洛尔能够增强增生期血管瘤病灶内周细胞的收缩活力，从而缩小血管瘤。

3.3普萘洛尔促进血管内皮细胞的凋亡作用

细胞凋亡是血管瘤自发消退的一个重要原因，在消退期内皮细胞凋亡会达到增殖期的5倍多，且至少有大约30%左右的凋亡细胞为内皮细胞［18］。血管瘤中在消退期中的凋亡信号 （bcl-2、bax、Fas和caspase-3等）表达明显高于增殖期，且bcl-2/bax比例减小，表明bcl-2/bax和Fas/Fas配体两条通路均参与激活caspase-3，进而促进细胞凋亡［19］。β2-AR参与调控凋亡的信号通路，普萘洛尔通过阻滞β2-AR，诱导细胞凋亡增加［20］。

4　口服普萘洛尔治疗血管瘤的剂量方案

目前还没有普萘洛尔针对婴幼儿的临床使用指南，但也没有发现致6岁以下儿童死亡和严重心血管病的记录 。尽管认为婴幼儿每天口服10～20 mg普萘洛尔剂的风险极低［21］，但普萘洛尔存在一定的药物副作用，将其应用于原先无心血管疾病的患者更加需要关注其用量，避免不良反应的发生。Siegfried等［22］率先提出了“阶梯治疗”的概念来指导药物的逐渐加减量。在患儿治疗前必须要进行心脏彩超及血糖监测，如无异常，则住院患儿治疗的初始普萘洛尔剂量为0.5 mg/（kg·d）［0.17 mg/（kg·8 h）］，每2周增加1倍剂量，最终逐渐增加到最大剂量2.0 mg/（kg·d）［0.67 mg/（kg·8 h）］；门诊患儿初始剂量为0.5 mg/（kg·d）［0.17 mg/（kg·8 h）］，服药1 h后必须检测患者的生命体征和血糖水平，随后每3天增加一倍剂量，逐渐加量至2.0 mg/（kg·d）［0.67 mg/（kg·8 h）］。建议用心得安治疗血管瘤时减量时间最好大于14 d，以避免过快的减量。在血管瘤增生期结束或消退期逐渐减量至停药。停药后应密切观察患儿的生命体征，突然快速的停药可能会出现心脏高敏反应［23］。部分研究者认为在门诊口服普萘洛尔同样安全［24］。

关于目前普萘洛尔应用于血管瘤的标准剂量尚无定论。Menezes等［25］回顾了2008～2010年报道的49篇相关文献，共213例患者。显示在婴儿期给药的占92.9%（平均4.5个月），患儿中65%接受2.0 mg/（kg·d）普萘洛尔口服治疗，25.3%采用3.0 mg/（kg·d）治疗，这49篇文献临床结果均提示效果满意。熊师等［26］应用普萘洛尔治疗婴幼儿的眼部血管瘤，剂量为1.0～1.5 mg/（kg·d），总有效率为100%。Xue等［27］使用1.0～1.5 mg/（kg·d）［年龄≤3个月，1.0 mg/（kg·d）；年龄＞3个月，1.5 mg/（kg·d）］治疗26例眶周高风险血管瘤，效果满意且未出现不良反应。但值得注意的是，以上诊断疗效的标准并不统一。有研究者指出国内人群对β受体阻断药的敏感性比白种人至少高2倍［28］。谨慎起见，国内临床应用普萘洛尔治疗血管瘤的剂量应低于国外剂量。虽然目前的研究大部分患者对普萘洛尔是有作用的，但也有部分出现药物作用的抵抗［29］，Nieuwenhuis等［30］报道，类固醇类激素全身治疗可作为口服普萘洛尔治疗不佳病例的替代治疗。部分小样本量的研究显示在口服普萘洛尔联合小剂量强的松的治疗效果优于单纯口服普萘洛尔［31］。

5　外用普萘洛尔凝胶治疗血管瘤

由于患儿口服普萘洛尔依从性较差、首过效应，且存在长期口服安全性隐患，故部分研究者改为使用普萘洛尔凝胶外用［32］。Kunzi-Rapp等［32］使用1%普萘洛尔亲水软膏治疗45例患儿局部涂敷皮肤浅表血管瘤，患儿均出现明显改善，没有不良反应发生。鲁阳春等［33］使用不同浓度的普萘洛尔凝胶治疗63例幼儿血管瘤，并记录6个月内血管瘤大小、质地、颜色、用药后不良反应以及停药后复发情况以及用药后的并发症。结果发现3%浓度（20 g：600 mg）的普萘洛尔凝胶的效果优于2%（20 g：400 mg）、1%（20 g：20 mg）的普萘洛尔凝胶，且均未出现严重的全身不良反应。唐玉娟等［34］使用3%浓度的普萘洛尔凝胶治疗浅表型增殖期婴幼儿血管瘤，同时检测患儿血浆中VEGF、bFGF和MMP-9的表达水平，发现治疗后1、3个月血浆VEGF、bFGF的含量较治疗前明显下降，MMP-9则未变化。

6　普萘洛尔停药后的血管瘤复发

研究者也同时发现患儿在停用普萘洛尔后存在病灶复发的可能性。Shehata等［35］报道了在212例中口服普萘洛尔停药后13例出现再次复发，同时指出晚期复发可能存在于患儿为局限的小型、混合型和深部型血管瘤。而这些病灶可以在前几个月的治疗中表现为有临床效果。Shehata认为复发机制在于普萘洛尔在一定程度上延长了血管瘤的增生期，使部分已经处于消退期的血管瘤复发。Saqi［36］认为患儿年龄及治疗时间长短并非导致复发的决定性因素。在临床中出现复发情况病例往往之前就存在治疗后期血管瘤效果较差的情况。大部分临床医生对于复发仍继续使用普萘洛尔。Wong［37］通过对血管瘤干细胞与血管瘤内皮细胞作用的研究，认为普萘洛尔抑制两者的增殖，并促进内皮细胞的凋亡，他推测停药后部分血管瘤干细胞仍在缓慢增殖来解释复发现象。目前复发的机制目前尚未阐明，仍需进一步探索。

7　普萘洛尔的不良反应及预防

普萘洛尔是一种非选择性的肾上腺素β受体阻断剂，故服用后可能引起心动过缓、低血压、低血糖，支气管痉挛、胃肠不适等多种不良反应甚至并发症。目前研究认为比较常见的不良反应是心动过缓、低血压、低血糖、高血钾等，而持续的低血糖可以造成神经系统后遗症［38］，同时也可以便体重增长缓慢［39］。在使用中，需严格检测生命体征、肝肾功能、血糖、甲状腺功能等，在治疗前需要检查心电图、超声心动图等。

8　小结

普萘洛尔应用于婴幼儿血管瘤已经取得了非常鼓舞人心的结果，但是关于β受体阻滞剂治疗血管瘤，仍有许多问题存在，其中最重要的是药物不良反应，这方面的研究较多。而有关药物的规范剂量、治疗的周期、用药的最佳时机、长期随访的结果等问题的相关临床研究还并不多，尚需进一步的深入研究。

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Advance of propranolol in the treatment of infancy hemangioma

SHEN Gang1ZHAO Huili2▲
1.Department of Plastic Surgery，Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai200092，China；2.Department of Nursing，Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092，China

R732.2

A

1674-4721（2016）08（b）-0049-04

2016-04-20本文编辑：赵鲁枫）