基于多尺度排列熵的精神分裂症MEG信号分析

陈振宇 黄晓霞

(上海海事大学信息工程学院，上海 200135)

基于多尺度排列熵的精神分裂症MEG信号分析

陈振宇 黄晓霞*

(上海海事大学信息工程学院，上海 200135)

通过应用多尺度排列熵分析方法对精神分裂症患者和健康正常人的静息态脑磁图(MEG)信号进行信号的复杂性定量分析与对比，发现:在两组样本的多尺度排列熵均值比较中，精神分裂症患者93.82%通道上的多尺度排列熵值高于正常对照组；精神分裂症患者的MEG信号的多尺度排列熵在19个通道上存在显著性差异(P<0.05，FDR校正)，这些差异通道集中分布在脑区上的颞叶和额叶等部位。这个发现与既往的MRI和EEG等神经影像学对精神分裂症的研究结果相一致。这些特征提示MEG信号的复杂性测度或许可以为精神分裂症患者的诊断及判别提供新的辅助参考依据，有助于了解及分析精神分裂症的症状表现及其病理机制，为精神分裂症的病理分析和临床诊断方法的研究提供新的研究思路与途径。

脑磁图；精神分裂症；静息态；多尺度排列熵

引言

精神分裂症(schizophrenia)是一种重性精神病症，其病因未明且临床症状复杂多样，目前对其诊断主要是根据诊断量表对患者进行评估，尚无可靠的客观诊断方法，对精神分裂症的客观诊断和病理机制解释是当前待解决的重要医学难题之一[1-3]。国内外已开始探索应用各种神经影像学技术对精神分裂症进行研究，如计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、正电子发射断层扫描 (PET)、脑电图(EEG)、脑磁图(MEG)等。其中，脑磁图(magnetoencephalography，MEG)是一种研究大脑生物磁场信号的脑功能图像技术，能无接触、无侵袭、无损伤地对大脑进行脑功能检测，且能达到毫秒级的时间分辨率和毫米级的空间分辨率，是脑功能研究和脑疾病诊断的理想工具[4]。

大量研究表明，人体大脑是一个复杂的多维动态系统，大脑神经元的活动特性及其电磁信号的表现具有广泛的非线性、非平稳性等非线性动力学特征[5-7]。相对于传统的信号时域、频域分析方法，非线性动力学分析方法能更有效地体现大脑内部功能活动状态的变化情况。许多非线性动力学分析方法陆续被提出用于分析和研究大脑电磁信号的复杂性测度，比较常用的有李雅普诺夫指数(Lyapunov exponent, LE)、关联维(correlation dimension, D2)、LZC复杂度、近似熵(approximate entropy, ApEn)、样本熵(sample entropy, SampEn)等，利用这些特征量来量化大脑电磁信号的复杂性强弱程度。其中，排列熵(permutation entropy, PE)是Bandt等[8]提出的一种对时间序列复杂性度量方法，具有很好的通用性，适用于任何类型的时间序列，且具有计算简单快捷、抗噪声干扰能力强等优点，能较好地适用于各种非线性、非平稳信号，已被逐渐应用在肌电图[9]，心电图[10]和脑电图[11]等生物医学信号的研究中。多尺度排列熵是排列熵的一种改进形式，考虑了时间序列的多尺度特征，将多尺度的思想应用到时间序列分析中。多尺度排列熵不仅反映了信号时间序列的复杂性程度，而且更能从不同尺度上体现出信号时间序列的非线性动力学特征。

目前，对精神分裂症的MEG信号采用多尺度排列熵分析方法进行研究鲜见有报道。本研究拟采用非线性动力学理论中的多尺度排列熵这种复杂性测度来对精神分裂症患者及健康正常人在静息态下的MEG信号进行分析，以期能够从一个新角度分析精神分裂症疾病的症状及其机理，探究精神分裂症新的客观诊断方法和研究思路。

1 实验数据和方法

1.1 实验数据

实验数据是由美国国立精神卫生研究所MEG科研平台(National Institute of Mental Health MEG Core Facility)提供的精神分裂症患者及健康正常人在静息态时的MEG数据。实验对象包括患者组和对照组：患者组为12例精神分裂症患者；对照组选择24个健康正常人，均无神经或精神上的疾病史。全部受试者包括男性和女性，年龄范围在18～35岁，平均年龄27.6岁。MEG信号数据的采集是在磁屏蔽室中进行，采用加拿大VSM MedTech 公司CTF-275超导量子干涉仪(SQUID)的全头型脑磁图设备在垂直于头皮的方向上测量脑磁场。每例受试者所采集的MEG数据包含有275个通道，采样频率为600 Hz，采样时间240 s。

1.2 预处理

MEG信号数据的预处理主要包括伪迹去除和滤波两个部分。

大脑产生的MEG信号非常微弱，容易受到人体中其他电生理信号所产生磁场的干扰，在数据采集的过程中不可避免地掺杂了眼动、心跳、肌电等各种伪迹成分。本研究应用盲信源分离方法中的独立分量分析(ICA)方法去除眼电、心电和肌电等各种伪迹干扰噪声成分，以得到相对纯净的MEG信号。

图1是MEG信号经ICA处理后从275个独立分量(IC)中挑选出来的噪声干扰伪迹独立分量。根据经验可知， IC 1和IC 4是眼动或眨眼造成的眼电干扰伪迹， IC 2和IC 7呈现出一定的波形规律性，是明显的心电干扰伪迹，这些都是要剔除的干扰伪迹成分。而其他的271个独立分量则是正常的信号分量，需保留下来。图2为某一通道的原始信号与去除伪迹后信号的波形对比图，其中浅色为原始的信号，深色为去除伪迹后的信号。

图1 经过ICA处理后挑选出来的伪迹独立分量的时间波形及拓扑图Fig.1 The waveform and topology of selected artifact′s independent components after ICA

图2 原始信号与去除伪迹后信号的对比(浅色为原始信号，深色为去除伪迹后信号)Fig.2 The comparison of MEG signal before and after artifacts removal (Light color is original signal, dark color is the signal after artifacts removal )

静息状态下反映人脑自发神经活动的MEG信号主要是其低频部分，目前大量的研究表明精神分裂症患者静息态下的MEG信号差异主要体现在信号的低频部分[12-13]。因此对去除伪迹干扰噪声成分后的MEG信号采用巴特沃斯(Butterworth)带通滤波器进行0.5～30 Hz的带通滤波，以获取所需的低频部分频段。

1.3 多尺度排列熵算法

多尺度排列熵算法是基于排列熵算法并在原基础上加以改进，其基本思想是首先采用Costa[14]提出的多尺度粗粒化方法对时间序列进行粗粒化处理，生成连续且无重叠的粗粒化时间序列，然后根据经典的排列熵算法计算粗粒化后的时间序列片段。具体算法[8,14-16]如下：

设一长度为N的时间序列{x(i),i=1,2,…,N}，首先在多个不同尺度上根据下式构建连续(非重叠窗口)的粗粒化时间序列，有

(1)

式中，s为尺度因子。当尺度因子s=1时，粗粒化时间序列ys(j)退化为原始时间序列x(i)。

然后对ys(j)进行相空间重构，得到

(2)

式中，m为嵌入维数，τ为延迟时间。

将Ys(t)中的重构分量按数值大小升序排列为

(3)

若存在相邻的两个重构分量出现数值相等的情况时，则按ji值的大小来决定排列的顺序。即当ys(t+(j1-1)τ=ys(t+(j2-1)τ)时，而j1

式(3)中的j1,j2,…,jm表示重构序列中各个元素所在位置的序号，则Ys(t)的位置序号序列π={j1,j2,…,jm}有m!种不同的排序模式。用f(π)表示每种排序模式出现的次数，则其对应的排序模式出现的概率为

(4)

按照Shannon信息熵的形式，定义多尺度排列熵为

(5)

显然，多尺度排列熵的大小范围为 0≤Hp(m)≤ln(m!)。当Pi(π)=1/m!时，Hp(m)达到最大值ln(m!)。

为了应用上的方便，通常将其进行归一化处理，得到归一化的多尺度排列熵为

(6)

归一化的多尺度排列熵的大小在0～1之间，它反映了时间序列的复杂性程度，其值越大说明时间序列的复杂性越高，即越接近随机，反之，其值越小则时间序列越规则。应用在MEG信号上，通过计算信号时间序列的多尺度排列熵值，从而实现度量和反映MEG信号的细微变化情况，故应用多尺度排列熵可以有效地检测MEG信号的动态变化特征信息。

1.4 多尺度排列熵参数选取

根据多尺度排列熵算法的基本原理可知，多尺度排列熵的计算值主要取决于4个参数变量：时间序列长度N、粗粒化时的尺度因子s、嵌入维数m和延迟时间τ。

时间序列长度N在文献[8]中认为应该至少满足N≥m！，即时间序列的长度不能小于嵌入维数的阶乘。相空间重构后的时间序列是一种低阶的非线性动力学系统，故嵌入维数通常不会很大，因此实际中的MEG信号时间序列长度一般都能满足该要求，但建议时间序列的长度应该足够长，以保证多尺度排列熵值的计算精度。对于嵌入维数m和延迟时间τ，根据相空间重构技术及其应用经验，Bandt等推荐嵌入维数m=3 ～ 7，延迟时间τ=1。在本研究中，经过对实验数据中部分受试者的MEG信号的研究分析，发现嵌入维数m=5、延迟时间τ=1和尺度因子s=22时，精神分裂症患者及健康正常人的MEG信号的区分度及其变化趋势都能得到较好的展现。

1.5 统计学处理

利用两独立样本t检验方法对样本数据进行统计学上的显著性差异分析，并采用多重假设检验中的假阳性错误发现率(false discovery rate，FDR)控制方法对结果进行校正，校正后P值小于0.05为显著性差异，具有统计学意义。

2 结果

2.1 通道的多尺度排列熵均值比较

应用上述分析所选定的参数对每个受试者所有通道(即275个通道)分别进行多尺度排列熵计算，然后分别统计患者组和正常对照组每个通道的多尺度排列熵值的均值情况。在总的统计数据中，结果显示了患者组中有258个通道的多尺度排列熵均值都比正常对照组的高，占了通道总数的93.82%。这表明，与健康正常人相比，精神分裂症患者有普遍高的多尺度排列熵值。

利用两组样本中所有通道的多尺度排列熵均值绘制成全头拓扑分布图(见图3)。从图中两者的颜色对比可以看出，精神分裂症患者与正常对照组的多尺度排列熵除了在中央区上的分布大致相似外，其他大部分脑区上的分布均表现出明显的不同。从整体上看，患者脑区上的深色区域比正常对照组的分布范围更广，可见精神分裂症患者大部分脑区的多尺度排列熵值都比正常对照组的高，尤其是颞叶(包括左颞叶和右颞叶)所在的脑区更为明显。

图3 多尺度排列熵全头拓扑分布图。(a)精神分裂症患者；(b)正常对照组Fig.3 Topological maps of multiscale permutation entropy. (a) Schizophrenics; (b) Normal controls

2.2 通道间的差异性分析

利用两独立样本t检验方法来分析两组样本(患者组和正常对照组)之间的差异，发现患者组和正常对照组中一些通道的多尺度排列熵存在显著性差异，具有统计学意义(P< 0.05，FDR校正)，结果见表1所示。

表1 具有显著性差异的通道

注：P-value，未校正的P值；q-value，FDR校正后P值。

Note:P-value, uncorrectedP-value; q-value,P-value with FDR correction.

由表1可见，具有显著性差异的通道共有19个，其中位于左脑区11个(见表1中的左列部分)，位于右脑区8个(见表1中的右列部分)，左脑区上的差异通道比右脑区上的稍多一些。其中，最显著的通道分别为 MLT33、MLT42、MLT52和MRT52、MRT53，前3个是左颞区(MLT)上的通道，后2个是右颞区(MRT)上的通道。

图4为这些具有显著性差异的通道在脑区上的位置及其分布情况。可以看到，这些差异通道所在脑区的位置分布较为集中，主要分布在脑区中的颞叶，个别分布在额叶(如MRF56)，左、右两边呈现出大致对称的分布。同时，两侧颞叶上的差异通道都是较集中地分布在颞叶的外边缘区域，其中左侧颞叶区域上的范围比右侧颞叶的稍大一些。

图4 具有显著性差异的通道(深色点)在脑区中的分布Fig.4 Distribution in brain regions of the channels(dark spots) with significant difference

图5显示了患者组与正常对照组这19个具有显著性差异的通道的多尺度排列熵均值比较情况。图中的各个通道的多尺度排列熵值数据采用均值±标准误表示。由图可见，患者组中的多尺度排列熵均值分布在[0.964 7,0.995 7]，而正常对照组的多尺度排列熵均值分布在[0.930 6,0.989 4]，患者组的多尺度排列熵均值全部高于正常对照组，而且两者有明显的区分度，能够较好地将它们彼此区分开。

图5 精神分裂症患者与正常对照组差异通道的多尺度排列熵均值比较Fig.5 The difference of multiscale permutation entropy mean value between schizophrenia and normal control subjects

3 讨论

本研究采用了多尺度排列熵分析方法定量分析了精神分裂症患者及正常人静息态下的MEG信号的复杂性。由实验结果可知，通过对精神分裂症患者和正常对照组的多尺度排列熵均值进行分析和比较，发现精神分裂症患者93.82%通道上的多尺度排列熵均值都高于健康正常人。由此可见，与健康正常人相比，精神分裂症患者有普遍高的多尺度排列熵值，从所有通道的多尺度排列熵均值全头拓扑分布图(见图 3)和两组样本中的19个差异通道的多尺度排列熵均值比较情况(见图 5)都体现出了这一特征。多尺度排列熵是MEG信号复杂性的度量值，其熵值越大则说明大脑MEG信号的复杂性程度越高。这个特征与已有的EEG研究结果吻合,目前研究结果大都显示了精神分裂症患者静息状态下EEG信号的复杂性有不同程度的增加[17-18]。

利用两独立样本t检验方法来分析两组样本(患者组和正常对照组)之间的差异。研究发现，两组样本(患者组和正常对照组)之间有19个通道的多尺度排列熵值存在显著性差异(P< 0.05，FDR校正)，这些差异通道主要分布在脑区中的颞叶和额叶部位，其中两侧颞叶上的差异通道都是较集中地分布在颞叶的外边缘区域。这与既往的MRI和EEG等神经影像学技术对精神分裂症的研究结果相一致。Robyn、Noriomi和Liu等对精神分裂症患者脑结构和脑功能的MRI研究结果显示：精神分裂症患者的部分脑区存在异常现象，尤其是额叶、颞叶和边缘脑区更为明显，这些脑区的异常可能与精神分裂症的病理机制有着重大的关联[19-21]。另外，胡茂荣的脑结构MRI研究结果显示，精神分裂症的脑灰质体积减少主要存在于额叶、颞叶等脑区中[22]。Kanaan等对弥散张量成像(diffusion tenor imaging，DTI)的研究也显示，精神分裂症患者存在额叶和颞叶的白质纤维异常[23]。在EEG信号的研究中，Kim等应用非线性动力学分析方法中的李雅普诺夫指数(L1)对25例精神分裂症患者和15例正常对照组进行了EEG信号的复杂性研究，结果显示精神分裂症患者的L1值在左侧额叶及前颞叶有明显的差异[24]。这与本研究的结果类似，其中的不同点是在本研究中额叶的差异情况不是太明显，额叶中只有通道MRF56表现出差异，而表现得较为明显的脑区主要是两侧颞叶(左颞叶和右颞叶)，尤其是颞叶的外边缘区域，这可能与研究对象的患病严重程度及疾病的分型和亚型等因素有关。总之，上述研究均提示精神分裂症的病理机制可能与额叶、颞叶等脑区的结构和功能异常密切相关。

从本研究的结果看出，多尺度排列熵这个复杂性测度能够较有效地反映和分辨出精神分裂症患者与正常人的MEG信号的差异，即精神分裂症患者在静息态下MEG信号的多尺度排列熵与正常人相比，不仅其熵值的大小普遍高于正常人，而且在脑区上的分布存在显著性差异，尤其是颞叶脑区最为突出。这些特征提示MEG信号的复杂性测度或许可以为精神分裂症患者的诊断及判别提供新的辅助参考依据，有助于分析精神分裂症的症状表现及其病理机制，为精神分裂症的病理分析和临床诊断方法的研究提供了新的研究思路与途径。

4 结论

通过本研究分析可知，采用非线性动力学理论中的多尺度排列熵分析方法研究精神分裂症的MEG信号具有一定的可行性和准确性。由于精神分裂症在临床上表现出异质性和多样性，分型和亚型的不同或患病的程度因素等都可能影响到所采集到的MEG信号，所以结果是否具有广泛的普遍性尚需进一步研究。今后将继续加大实验研究的样本量同时对精神分裂症不同分型和不同患病程度的样本进行细分以进一步研究，使研究结果更加具有统计学意义。

(致谢 感谢美国国立精神卫生研究所MEG科研平台(National Institute of Mental Health MEG core Facility)提供的MEG研究数据，同时对Arnold J. Mandell教授、UCSD计算机系Chung-Kuan Cheng教授、UCSD的SCCN的Tzyy-Ping Jung教授等对该课题研究的支持与帮助表示感谢。)

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Magnetoencephalography Analysis of Schizophrenia Using Multiscale Permutation Entropy

Chen Zhenyu Huang Xiaoxia*

(CollegeofInformationEngineering，ShanghaiMaritimeUniversity，Shanghai201306,China)

Multiscale permutation entropy was utilized to analyze complexity measure of resting state MEG recordings from schizophrenic patients and healthy control subjects in this paper. By comparing and analyzing the mean value of multiscale permutation entropy between schizophrenia and control subjects, we found that multiscale permutation entropy of the schizophrenia′s MEG in 93.82% channels was higher than that of the control subjects. In addition, the experimental result showed that multiscale permutation entropy of schizophrenics′ MEG recordings had significant differences in 19 channels (P<0.05, FDR correction). These channels were mainly distributed on the temporal and frontal, especially the edge region of temporal, which was consistent with the results of previous schizophrenia neuroimaging studies such as MRI and EEG. These features can be served to provide important reference for the further researches of schizophrenia pathological mechanism analysis and clinical diagnosis method.

MEG; schizophrenia; resting state; multiscale permutation entropy

10.3969/j.issn.0258-8021. 2016. 06.004

2015-12-25， 录用日期:2016-06-30

教育部留学回国人员科研启动基金(教外司留[2014]1685号)

R318

A

0258-8021(2016) 06-0665-06

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: lhuangxiaoxia@163.com