非磺酰脲类促胰岛素分泌剂那格列奈的研究进展

朱余兵　陶宜富.南京医科大学附属南京医：药学部，江苏南京0006；.南京市药品集中采购托管中心，江苏南京0006

非磺酰脲类促胰岛素分泌剂那格列奈的研究进展

朱余兵1陶宜富2
1.南京医科大学附属南京医：药学部，江苏南京210006；2.南京市药品集中采购托管中心，江苏南京210006

那格列奈为口服非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，具有起效快、作用短的特点，可模拟生理性早时相胰岛素分泌，有效控制餐后高血糖，避免高胰岛素血症引起的低血糖倾向，同时胃肠道不良反应轻，对体重几无影响。本文就近几年国内外对那格列奈作用机制、药动及药效学、临床疗效、影响个体药动药效学差异的遗传因素（药物基因组学）、改善其水溶性差、作用时效短等不足的新剂型研发等方面进展进行综述，以期为临床更加合理、安全地使用那格列奈提供借鉴。

那格列奈；药动学；药效学；药物基因组学；新剂型

［Avsteact］Nateglinide，a nonsulphonylurea insulin secretagogue，has the characteristics of rapid onset and short efficacy，which can simulate physiologic early phase insulin secretion，control postprandial hyperglycemia effectively，avoid tendency of hypoglycaemia caused by hyperinsulinemia，and the gastrointestinal side effects are light，the body weight is almost stable.In this article，current researches of Nateglinide onmechanisms，pharmacokinetics，pharmacodynamics，clinical effects，genetic factor affecting the differences of individual pharmacokinetics and pharmacodynamics（pharmacogenomics）and new dosage forms for improving poor water solubility，short valid time are well discussed，in order to provide reference for clinical application of Nateglinidemore reasonably and safely.

［Key woeds］Nateglinide；Pharmacokinetics；Pharmacodynamics；Pharmacogenomics；New dosage forms

据2014年国际糖尿病联盟统计，世界糖尿病患者数量已达3.87亿例，较去年增加了500万例，其中我国患者最多，约为9625万例，糖尿病已成为严重威胁人类健康的公共卫生问题，其中2型糖尿病占糖尿病患者的90%以上，由胰岛B细胞分泌胰岛素不足或靶细胞对胰岛素不敏感（胰岛素抵抗）所致。中国2型糖尿病患者以餐后血糖升高为主，而胰岛素早时相分泌缺陷是导致餐后血糖升高的重要原因［1］。那格列奈（Nateglinide）为非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，具有保护胰岛B细胞功能、促进早时相胰岛素分泌、降低餐后血糖的作用，它克服了传统2型糖尿病药物会导致低血糖、乳酸中毒、胃肠道不良反应等缺点，为治疗2型糖尿病提供更好的选择。本文综述了那格列奈的作用机制、药动和药效学特征、临床疗效、药物基因组学和新剂型研究等方面的进展，以期为临床更加合理、安全地使用那格列奈提供借鉴。

1　那格列奈的作用机制

那格列奈为苯丙氨酸衍生物，可直接作用于胰岛B细胞，竞争性结合细胞膜上的磺酰脲受体，使ATP敏感性K+通道关闭，导致细胞除极而激活电压依赖性的L型Ca2+通道，促使Ca2+内流，从而刺激胰岛素快速分泌［2］。那格列奈为葡萄糖依赖性促胰岛素分泌剂，可模拟生理性早时相胰岛素分泌，餐前服用那格列奈，可快速促进胰岛素分泌，有效控制餐后高血糖，而空腹状态下服用，胰岛素和葡萄糖水平仅发生轻微变化［3］。那格列奈促胰岛素分泌作用具有“快开”和“快闭”的特点。“快开”作用即那格列奈可有效增强早时相胰岛素分泌，而“快闭”作用不会导致基础或第2相胰岛素分泌升高，能够预防高胰岛素血症引起的低血糖倾向。因此那格列奈具有起效快、作用时间短的特点。

2　那格列奈的药动学特征

那格列奈口服后可被小肠几乎完全且快速吸收（≥90%），平均生物利用度约72%，存在一定首过效应。血药浓度随给药剂量（30～180 mg）呈比例性增加，峰浓度通常出现在服药后的1 h内。虽然餐后服用那格列奈对其吸收程度无影响，但会降低其吸收速度，表现为峰浓度降低和达峰时间延长［4］，因此推荐餐前服用那格列奈以获得最大吸收速度。

那格列奈在体内主要以结合态形式存在，血浆蛋白结合率高达98%，高蛋白结合率限制了其在血浆外组织的分布，因此那格列奈稳态分布容积较低。体外研究表明，那格列奈与许多药物，如呋塞米、卡托普利、华法林、二甲双胍等均无相互作用，合用这些药物时，无需调整给药剂量。但CYP3A4酶抑制剂，如酮康唑和红霉素可减弱那格列奈代谢，增加低血糖风险，非甾体类抗炎药、单胺氧化酶抑制剂也可能加重低血糖事件，CYP3A4诱导剂利福平可减弱那格列奈药效［5］，因此与这些药物合用时，应注意调整剂量。

那格列奈在肝脏中主要经CYP2C9酶代谢，代谢物主要来自异丙基侧链的羟化，产物几乎无降糖活性，口服6 h内那格列奈及其代谢产物就被彻底消除［6］，8%～16%以原形在尿中排泄，大部分（约85%）代谢产物经肾排泄，另有10%以粪便形式排泄。由于清除半衰期较短（约1.5 h），服用那格列奈后其原形及代谢产物在体内均无明显蓄积。

3　那格列奈的药效学特征

那格列奈作用的组织特异性强，对胰岛B细胞K+通道的敏感性显著高于对血管和心脏K+通道的敏感性，因此其干扰心脏功能的可能性较小［7］。一项中位随访时间长达6.5年的研究证实，那格列奈不会增加糖耐量受损患者的不良心血管事件，长期使用那格列奈具有良好的心脏安全性［8］。

那格列奈不但可以显著降低2型糖尿病患者的餐后血糖和糖化血红蛋白，还能提高胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗。Hazama［9］利用正糖高胰岛素钳夹实验考察那格列奈能否提高2型糖尿病患者的胰岛素敏感性，结果表明2型糖尿病患者的M值（钳夹使用最后半小时葡萄糖输入速率的平均值）显著低于正常受试者，但接受那格列奈治疗1周后M值显著上升，提示那格列奈可改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗。

2型糖尿病患者即使空腹三酰甘油水平正常，但餐后高血糖依然会增加冠状动脉粥样硬化的发生。Mori等［10］报道，相比格列本脲，服用那格列奈可更明显地降低餐后血脂水平，这种效应与其抑制内源性脂解、脂肪氧化和脂肪生成有关。一项随机对照研究将160例未曾用过降糖药的中国2型糖尿病患者分为两组，分别使用那格列奈和阿卡波糖，结果表明两者均可有效降低血糖，但相比阿卡波糖，那格列奈能显著减少游离脂肪酸的水平［11］。另外，那格列奈还可避免高血糖对内皮细胞的损害，改善餐后内皮功能障碍。Wang等［12］发现初诊断2型糖尿病的患者使用那格列奈治疗4周后，一氧化氮、过氧化物歧化酶、血流介导的内皮依赖的舒张功能等指标显著改善。Kataoka等［13］发现对早期糖尿病患者使用那格列奈1年，在有效控制血糖的同时可减少动脉粥样斑块的形成，提示那格列奈可预防2型糖尿病患者动脉粥样硬化的发生。

4　那格列奈的临床疗效

我国2型糖尿病患者胰岛B细胞功能减弱较胰岛素敏感性下降更为明显，新诊断的患者胰岛素分泌功能随空腹血糖升高而明显恶化，中国患者宜选用可改善胰岛分泌功能的药物。那格列奈能恢复早时相胰岛素分泌，不增加胰岛B细胞负荷，低血糖发生频率及程度均较磺酰脲类药物轻［14］，更适合中国2型糖尿病患者。

Bellomo等［15］比较了每日三餐前服用120 mg那格列奈与早餐前服用5 mg格列本脲的降糖效果，结果表明那格列奈升胰岛素和降血糖比格列本脲更迅速，餐后血糖控制更好。Zhou等［16］发现，使用二甲双胍且血糖控制不佳的2型糖尿病患者每日三餐前服用120mg那格列奈，12周后糖化血红蛋白、空腹血糖及餐后2 h血糖均显著下降。蔡晓凌等［17］对那格列奈在亚洲2型糖尿病患者中疗效的荟萃分析显示，在降低糖化血红蛋白方面，那格列奈优于α-糖苷酶抑制剂，与磺酰脲类相当。卫晋菲等［18］比较了瑞格列奈及那格列奈临床疗效及安全性，结果表明瑞格列奈降低患者空腹血糖及糖化血红蛋白优于那格列奈，但那格列奈发生低血糖及胃肠道不良反应的风险显著低于瑞格列奈。吴曼等［19］对那格列奈及米格列奈疗效的荟萃分析表明，两者降糖效果、不良反应的发生率均无显著差异，且都能显著提高胰岛素敏感性，改善胰岛B细胞功能。对那格列奈联合二甲双胍治疗2型糖尿病疗效及安全性的系统评价表明，两种药物联合使用对血糖的控制要优于单用二甲双胍或那格列奈，但低血糖及胃肠道不良反应的发生率更高［20-21］。

5　那格列奈的药物基因组学

目前研究表明，药物代谢相关酶的基因多态性可影响那格列奈的药动及药效学［22］。有机阴离子多肽转运体1B1（OATP1B1）是位于肝窦细胞膜上的一种摄入性转运体，血液中的那格列奈需由OATP1B1介导转运至肝脏［23］，再经CYP2C9和CYP2D6代谢消除，编码OATP1B1的基因SLCO1B1，其多态性可影响OATP1B1的转运能力，进而改变其底物的肝摄取量及血药浓度。Zhang等［24］在中国健康人群中发现，SLCO1B1c.521TC或SLCO1B1c.521CC型个体服用那格列奈后的半衰期、峰浓度和药时曲线下面积均显著高于SLCO1B1c.521TT型个体，但在Kalliokoski等［25］的研究中，SLCO1B1的基因多态性对那格列奈的肝摄入量并无显著影响。

除了转运体，代谢酶的基因多态性也可能导致那格列奈个体药动学参数出现差异。Kirchheiner等［26］发现，CYP2C9*3等位基因携带者服药后那格列奈清除率显著下降。一项群体药动/药效学模型研究表明，CYP2C9*3*3型个体服用那格列奈出现低血糖的风险要略高于CYP2C9*1携带者，尤其是服药量超过120mg时，而CYP2C9*2等位基因和CYP2D6的多态性对那格列奈的清除率和其他药动参数无显著影响。Cheng等［27］在中国健康男性中发现，CYP2C9*1/*3-c. 521TT、CYP2C9*1/*1-c.521TC/CC和CYP2C9*1/*3-c. 521TC型携带者口服那格列奈后的药时曲线下面积更高，总清除率更低，联合考察CYP2C9*3等位基因和SLCO1B1c.521TC多态性可准确预测那格列奈的药时曲线下面积和总清除率。

6　那格列奈的剂型研究

那格列奈普通片剂存在作用时效短、异味、水溶性差等缺点，因此研发新剂型有望改善普通片剂不足，提高生物利用度，延长药效［28］。

那格列奈分散片可提高溶出度，缩短起效时间，更方便老人和儿童服用。程志等［29］对那格列奈分散片与进口普通片的生物等效性研究结果表明，分散片的峰浓度略高于普通片，达峰时间显著快于普通片，相对生物利用度高达94.7%。那格列奈由于水溶性差，释放度显著影响其在胃中的吸收，制备软胶囊既可掩盖异味，同时具有吸收快、稳定性好、生物利用度高的特点。倪志伟等［30］通过制备那格列奈乳液软胶囊改善了那格列奈的水溶性，他们以明胶甘油为囊材压制软胶囊，以pH 6.6磷酸盐缓冲液为溶出介质，10min时溶出度可达90%以上，12个月后再次测定溶出效果仍不变。Makino等［31］以甲基丙烯酸共聚物为包衣材料，制得的缓释片在pH 6.5时释放70%，pH 6.8时释放100%，多次给予犬那格列奈缓释片，发现与给药前相比，缓释片可最大降低餐后血糖约78.7%，空腹血糖约73.9%。Kaleemuddin等［32］选用聚ε-聚己内酯为载体材料，利用乳化蒸发法制备那格列奈缓释高分子纳米粒，可减少给药频率，降低不良反应，提高生物利用度。Vaghani等［33］制得的羧甲基壳聚糖为一种pH敏感型水凝胶，以其为载体制得的那格列奈结构无变化，产率达82%，载药率为75%，该水凝胶制剂可呈线性溶胀，pH 1.2时几乎无溶胀，pH 6.8时迅速溶胀，pH 7.4时缓慢溶胀。

7　小结

2型糖尿病患者的早时相胰岛素分泌不足或较为缓慢被认为是造成餐后高血糖的主要原因。口服那格列奈可模拟生理性早时相胰岛素分泌，快速促进胰岛素释放，有效控制餐后高血糖。在临床应用中，与其他降糖类药物相比，那格列奈具有起效快、作用时间短、安全性高等特点。由于SLCO1B1基因的多态性可影响那格列奈的肝摄取量和血药浓度，CYP2C9*3等位基因可影响那格列奈的药动学参数，故联合考察CYP2C9*3等位基因和SLCO1B1多态性可准确预测那格列奈的药时曲线下面积和总清除率，便于指导临床个体化给药。最后，那格列奈的新剂型研究可提高药物溶出度、稳定性和生物利用度，延长那格列奈的降糖作用，为治疗2型糖尿病带来更广阔的前景。

［1］陈涛，田浩明.格列奈类药物用于2型糖尿病患者的中国证据［J］.药物与临床，2015，12（5）：31-35.

［2］Hu S，Wang S，Fanelli B，et al.Pancereatic beta-cell K（ATP）channel activity and membrance-binding studies with nateglinide：a comparison with salfonylureas and repaglinide［J］.JPharmacol Exp Ther，2000，293（2）：444-452.

［3］顾晨晨，徐朝晖，阮克锋，等.2型糖尿病治疗药物那格列奈的研究进展［J］.中国新药与临床杂志，2014，33（2）：81-85.

［4］McLeod JF.Clinical pharmacokinetics of nateglinide：a rapidly absorbed，short-acting insulinotropic agent［J］.Clin Pharmacokinet，2004，43（2）：97-120.

［5］Grunberger G.Quo vadis nateglinide？Ten-year perspective［J］.Expert Opin Pharmacother，2011，12（13）：2097-2106.

［6］宁光，陈璐璐，陈名道，等.那格列奈临床应用中国专家共识［J］.中华内分泌代谢杂志，2011，27（5）：5a1-5a3.

［7］Abdelmoneim AS，Hasenbank SE，Seubert JM，et al.Variations in tissue selectivity amongst insulin secretagogues：a systematic review［J］.Diabetes Obes Metab，2012，14（2）：130-138.

［8］Group NS，Holman RR，Haffner SM，et al.Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events［J］.New Engl JMed，2010，362（16）：1463-1476.

［9］Hazama Y，Matsuhisa M，Ohtoshi K，et al.Beneficial effects of nateglinide on insulin resistance in type 2 diabetes［J］.Diabetes Res Clin Pract，2006，71（3）：251-255.

［10］Mori Y，Kuriyama G，Tajima N.Effects of nateglinide on the elevation of postprandial remnant-like particle triglyceride levels in Japanese patients with type 2 diabetes assessment by meal tolerance test［J］.Endocrine，2004，25（3）：203-206.

［11］Ju-Ming L，Xiao-Hui G，Xiao-Feng L，et al.Effects of nateglinide on postprandial plasma glucose excursion and metabolism of lipids in Chinese patients with type 2 diabetes A 4-week，randomized，active-control，open-label，parallel-group，multicenter trial［J］.CurrMed ResOpin，2012，2012：1-24

［12］Wang L，Guo L，Zhang L，et al.Effects of glucose load and nateglinide intervention on endothelial function and oxidative stress［J］.JDiabetes Res，2013，2013：849295.

［13］Kataoka Y，Yasuda S，Miyamoto Y，et al.Effects of voglibose and nateglinide on glycemic status and coronary atherosclerosis in early-stage diabetic patients［J］.Circ J，2012，76（3）：712-720.

［14］中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2013年版）［J］.中华糖尿病杂志，2014，88（8）：26-89.

［15］Bellomo A，Stefanelu G，Lavola L，et al.Nateglinide provides tighter glycaemic control than glyburide in patients with type 2 diabetes with prevalent postprandiahyperglycaemia［J］.DiabetMed，2011，28（5）：560-566.

［16］Zhou J，LiH，Zhang X，etal.Nateglinide and acarbose are comparably effective reducers of postprandial glycemic excursions in Chinese antihyperglycemic agent-naive subjectswith type 2 diabetes［J］.Diabetes Technol Ther，2013，15（6）：481-488.

［17］蔡晓凌，罗樱樱，韩学尧，等.那格列奈在亚洲2型糖尿病患者中疗效及安全性的荟萃分析［J］.中国糖尿病杂志，2013，21（10）：913-917.

［18］卫晋菲，周亮，张可，等.瑞格列奈和那格列奈治疗2型糖尿病安全性的Meta分析［J］.中国药物应用与监测，2014，11（6）：340-345.

［19］吴曼，马建丽，刘皈阳，等.那格列奈治疗2型糖尿病有效性与安全性的Meta分析［J］.中国循证医学杂志，2014，14（8）：984-990.

［20］吴曼，马建丽，王喆，等.那格列奈联合二甲双胍治疗2型糖尿病疗效和安全性的系统评价［J］.中国药物应用与监测，2015，12（1）：5-8.

［21］吴曼，马建丽，王喆，等.那格列奈联合二甲双胍对比单用那格列奈治疗2型糖尿病疗效和安全性的Meta分析［J］.中国药房，2014，25（40）：3756-3760.

［22］Mian C，Cheng H，Weiping J.Pharmacogenomics of glinides［J］.Pharmacogenomics，2015，16（1）：45-60.

［23］Klatt S，Fromm MF，Kong J.The influence of oral antidiabetic drugs on cellular drug uptakemediated by hepatic OATP familymembers［J］.Basic Clin Pharmacol Toxicol，2013，112（4）：244-250.

［24］Zhang W，He YJ，Han CT，et al.Effect of SLCO1B1 genetic polymorphism on the pharmacokinetics of nateglinide［J］.Br JClin Pharmacol，2006，62（5）：567-572.

［25］Kalliokoski A，Neuvonen M，Neuvonen PJ，et al.Different effectsofSLCO1B1 polymorphism on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of repaglinide and nateglinide［J］. JClin Pharmacol，2008，48（3）：311-321.

［26］Kirchheiner J，Meineke I，Muller G，et al.Influence of CYP2C9 and CYP2D6 polymorphisms on the pharmacokineticsofnateglinide ingenotyped healthy volunteers［J］. Clin Pharmacokinet，2004，43（4）：267-278.

［27］Cheng Y，Wang G，Zhang W，et al.Effect of CYP2C9 and SLCO1B1 polymorphisms on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of nateglinide in healthy Chinese male volunteers［J］.Eur JClin Pharmacol，2013，69（3）：407-413.

［28］任国飞.那格列奈新剂型研究进展［J］.中国药业，2014，23（16）：127-128.

［29］程志，于洋，胡玉钦，等.那格列奈分散片的人体生物等效性研究［J］.中国药业，2012，21（15）：24-26.

［30］倪志伟，任培华，姜金晓.那格列奈纳米浓乳液软胶囊的研制［J］.科技创新导报，2012（2）：7-8.

［31］Makino C，Sakai H，Yabuki A.Nateglinide controlled release tablet containing compressionable enteric coated granules［J］.Chem Pharm Bull，2010，58（9）：1136-1141.

［32］Kaleemuddin M，Srinivas P.Lyophilized oral sustained release polymeric nanoparticles of nateglinide［J］.AAPS Pharm Sci Tech，2013，14（1）：78-85.

［33］Vaghani SS，Patel MM，Satish CS，et al.Synthesis and characterization of carboxymethyl chitosan hydrogel：application as pH-sensitive delivery for nateglinide［J］. Curr Drug Deliv，2012，9（6）：628-636.

Reseaech peogeess of Nateglinide acting as a nonsulphonylueea insulin seceetagogue

ZHU Yubing1TAO Yifu2

1.Department of Pharmacy，Nanjing First Hospital，Nanjing Medical University，Jiangsu Province，Nanjing 210006，China；2.the Centralized Procurement of Drugs Managed Center of Nanjing City，Jiangsu Province，Nanjing 210006，China

R969.1；R977.1+5

A

1674-4721（2016）08（c）-0062-04

2016-04-09本文编辑：张瑜杰）

江苏省药学会百特生物药学立项课题（百特009）。

朱余兵（1974-），男，硕士，副主任药师；研究方向：临床药理与医：药学。

陶宜富（1963-），男，硕士，主任药师；研究方向：临床药学与药事管理。