补体系统在C3肾小球病中的作用

尹梦笛　李秋



补体系统在C3肾小球病中的作用

尹梦笛李秋

【摘要】C3肾小球病是一组与C3裂解产物沉积及补体缺陷和/或失调相关的肾小球病。其肾活检特征性表现为免疫荧光染色C3沉积为主，不伴或伴少量其他免疫复合物沉积。C3肾小球病被认为是补体调控缺陷及旁路途径过度活化的结果，而补体调控异常与遗传变异和自身免疫有关。目前尚需进一步研究明确疾病的发病机制、找出精确的生物学标志物以及制定有效的治疗方法。

【关键词】C3肾小球病；补体系统；C3肾炎因子；CFHR基因

C3肾小球病是对一类有特定C3沉积的肾小球病理改变的统一描述，早在1974年就由Verroust等对此病进行了描述，但一直缺乏统一的定义，直到2012年第一届C3肾小球病会议[1]才提出，C3肾小球病（C3G）是一组免疫荧光以补体C3沉积为主的肾小球肾炎，且在排除感染后肾小球肾炎（PIGN）及其他肾小球病后方可诊断。

1　分类

在过去几年中C3肾小球病的病理形态谱不断得到扩展，专家共识将C3肾小球病分为致密物沉积病（DDD）和C3肾小球肾炎（C3GN），而喻小娟等[2]又将C3GN细分为补体H因子相关蛋白5肾病、单纯C3沉积的I型MPGN及家族性III型MPGN。

1.1致密物沉积病

DDD主要特征是电镜下肾小球基膜致密层出现均质“飘带状”嗜锇酸电子致密物沉积。专家共识指出除基膜致密层外，致密物还可分布于肾小球系膜区、肾小管基膜及鲍曼囊，从而影响肾小球系膜细胞功能。

1.2C3肾小球肾炎

其电镜可见肾小球毛细血管袢内皮下和/ 或系膜区电子致密物沉积（与DDD的“飘带状”外观不同）。研究发现，C3GN的病理类型与沉积物种类及部位有关[1]，当I因子存在时，降解的C3b沉积到毛细血管袢表现为MPGN，而当I因子缺乏时，C3b不能继续降解而沉积到系膜区表现为非MPGN,当H因子缺乏或功能缺陷时，C3沉积于系膜区及毛细血管壁，光镜下表现为MsPGN。

1.3单纯C3沉积的I型MPGN

免疫荧光下表现为孤立C3沉积，而免疫复合物阴性，沉积物在肾小球系膜和基底膜（GBM）或内皮下形成，这可能与补体激活和肾小球损伤有关[3]。

1.4家族性Ⅲ型MPGN

2002年由Neary[4]等报道，电镜下表现为仅见C3在肾小球毛细血管袢上皮侧和内皮下沉积。此病为常染色体显性遗传，受检者均存在染色体1q31-32 突变，此区包含H因子的编码基因，说明补体激活参与本病的发生[5]。

1.5CFHR5肾病

CFHR5肾病是一种在塞浦路斯人中发现的常染色体显性遗传病，患者存在CFHR5基因突变[6]，其免疫荧光染色以单纯C3沿肾小球毛细血管袢沉积，电镜表现为大量的电子致密物沉积于内皮下和系膜区。

2　发病机制

2.1补体调控异常

C3G被认为是补体调控缺陷及旁路途径过度活化的结果。补体系统由固有成分、多种调节因子及补体相关受体等组成，其激活途径有：经典途径（CP）、甘露聚糖结合凝集素（MBL）途径及旁路途径（AP）。C3作为三条补体激活途径的共同通路，能与各相关因子发生相互作用，引起级联反应，具有重要的生物学活性[7]。C3G的旁路途径异常，导致C3b直接在肾小球基底膜沉积，这被认为是局部补体持续激活、修复反应及免疫应答的结果。同时，体液中补体调节蛋白缺陷促进了AP异常活化，也会导致补体成分在毛细血管壁沉积。

2.2自身免疫损害

自身抗体如抗CFH抗体、C3 肾炎因子（C3NeF）等可阻止补体旁路途径调节蛋白的活化，从而导致补体调控异常引起疾病。

2.2.1C3NeF研究表明[8]C3NeF的存在与慢性AP活化相关，一方面它能够结合并稳定旁路途径C3转化酶，延长酶的半衰期；另一方面它可以结合C3转化酶抑制因子（如H因子、CR1、DAF），阻止酶的分解，并不断裂解C3、驱动补体活化，造成C3消耗。

2.2.2其他 在C3G患者中还发现了多种自身抗体。其中抗H因子抗体通过阻止H因子与C3b和C3转化酶结合，导致补体过度活化，而抗B因子抗体则可以与B因子或C3b结合，稳定C3转换酶并活化AP。

2.3遗传因素

在C3G患者中已有多个遗传基因被报道，其中包括补体基因、C3转化酶基因、B因子及H因子调节因子基因、CFHR基因等，这些基因的突变导致编码蛋白异常活化，引起补体系统异常而致病。

2.3.1C3 2010年Martinei-barricarte等[9]报道的一个DDD家系中均存在杂合突变的C3。该C3蛋白不能被AP的C3转化酶裂解，导致AP持续活化，从而不断地激活和消耗患者体内由正常C3等位基因产生的C3 WT蛋白。

2.3.2H因子 在MPGN、C3G和DDD患者中均可发现H因子的遗传变异[10]。突变H因子蛋白积聚在细胞内，不能释放到血浆中，造成活化时间延长及C3消耗。突变位于SCRS1-7可以影响FHL1 和H因子两种蛋白质的表达，而突变位于SCRS8-20则仅影响调节蛋白FHL1。

2.3.3CFHR基因 有报道显示C3G患者存在CFHR基因簇遗传变异。该基因簇[11]位于人类染色体1q32片段，并包括五个CFHR基因，依次为CFHR3-CFHR1- CFHR4-CFHR2-CFHR5。CFHR1通过结合C3和C3b来抑制C5转化酶，CFRH2及CFHR3则是C3转化酶抑制剂，而CFHR5的突变都与C3G相关联[6]，并且导致血浆和膜表面补体调节的差异。CFHR基因簇改变是近年来研究的热点，已报道的有：（1） CFHR2-CFHR5缺失[12]：2014年被Zipfel等报道，这类C3G患者的肾活检病理都有C3和C5b-9染色、致密物沉积形成、血浆C3降低。这种遗传缺失导致CFHR212-CFHR5杂合蛋白的表达，该蛋白能稳定AP中C3转化酶，使C3不断消耗，血浆C3水平降低；（2）CFHR5外显子Ⅱ-Ⅲ重复[13]：2010年Gale等对两个塞浦路斯家族性常染色体显性遗传性镜下血尿患者的研究显示存在CFHR5外显子II和III的内部复制，并命名为CFHR5肾病。突变的CFHR5蛋白与C3b结合，抑制C3转化酶活性，导致AP持续活化；（3）CFHR1基因外显子Ⅱ-Ⅴ重复[14]：该基因突变形成多聚复合物，增加了与补体激活产物的结合强度，并竞争性抑制H因子，导致补体失调。这些变异的发现有助于阐述疾病的发病机制。

3　总结及展望

C3肾小球病是一个复杂的补体相关疾病。多方报道显示补体缺陷会引起肾小球损害。解剖病理推进了对这种疾病发病机制的认识，确定了形态变化，以及免疫沉积造成损害的差异及肾小球的病理改变。遗传方法将C3转化酶组件和调节因子H的活性缺陷以及CFHR基因改变作为致病因子，凸显了有缺陷的旁路调节在疾病病理中的作用。然而要依据患者的临床表现、病理改变和致病机制制定个体化的治疗方案，改善患者预后，仍然是未来要研究的重点。

参考文献

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C3 Glomerular Disease Pathogenesis

YIN Mengdi LI Qiu, Chongqing Medical University Affiliated Children's Hospital, Chongqing 400014, China

[Abstract]Objective C3 glomerulopathy describes a spectrum of disorders with glomerular pathology associated with C3 cleavage product deposition and with defective complement action and regulation. Kidney biopsies from these patients show glomerular accumulation or deposition of C3 cleavage fragments, but no or minor deposition of immunoglobulins.C3G is subdivided into C3G-DDD with specific dense deposits subforms and into C3 glomerulonephritis. C3G is considered to be the consequences of defective complement control and in particular deregulation of the alternative pathway, and complement system is associated with genetic variations and autoimmune factors. At present further studies are needed to clear the pathogenesis of the disease, identify the precise biological markers and develop efiective treatments.

[Key words]C3 glomerulopathy, Complement system, C3 nephritic factor, CFHR genetic

通讯作者：李秋，E-mail：liqiu_21@126．com

doi：10．3969/j．issn．1674-9308．2016．03．103

【文章编号】1674-9308（2016）03-0147-02

【中图分类号】R692

【文献标识码】A

作者单位：400014 重庆医科大学附属儿童医院