CH-VAD左心辅助装置动物体内实验研究

张 冬 杨伯清 陈海波 王红月 袁卫民 杨建中贾六军 罗富良 杨 朋 唐 跃*

1(中国医学科学院，北京协和医学院，国家心血管病中心，阜外医院，心血管疾病国家重点实验室，心血管植入材料临床前评价北京市重点实验室，动物实验中心，北京 100037)2(苏州同心医疗器械有限公司，江苏 苏州 215125)

CH-VAD左心辅助装置动物体内实验研究

张 冬1†杨伯清1†陈海波1王红月1袁卫民1杨建中1贾六军1罗富良1杨 朋2唐 跃1*

1(中国医学科学院，北京协和医学院，国家心血管病中心，阜外医院，心血管疾病国家重点实验室，心血管植入材料临床前评价北京市重点实验室，动物实验中心，北京 100037)2(苏州同心医疗器械有限公司，江苏 苏州 215125)

验证磁悬浮左心辅助装置(CH-VAD)动物体内植入后的安全性及可靠性。选择健康雄性绵羊6只，经麻醉诱导、呼吸插管后开胸，在心脏不停跳的情况下开通由左心尖到辅助装置，再到降主动脉的辅助循环通路。术后常规予以密切监护及抗凝治疗，持续监测装置运行状况，实验动物在术前及术后分别进行细胞学及血液生化指标检测。实验观察结束后，动物予以安乐死，进行尸检及组织病理检查。6例实验动物中：2例因室颤或窒息死亡，1例因肺部感染于20 d终止观察，2例观察至实验结束(60 d)后取材进行病理检查，1例60 d后继续观察并因肺部感染于135 d终止实验。对成功植入的实验动物进行有效观察，装置悬浮状态良好，运转正常；CH-VAD植入后，细胞学及血液生化检查均在正常范围内。尸解及组织病理检查发现：2例存活 20和135 d的动物，出现肺炎和肾脏多发性梗死；2例存活 60 d的动物，出现肾脏单发小梗死，其余脏器未见明显异常。该实验为CH-VAD临床前评价及临床操作提供理论及技术支持，并证明其具有相对稳定的工作性能；提出建立左心辅助装置临床前评价标准的思路和想法，为后期装置的植入及临床操作提供研究的方向。

左心辅助装置；磁悬浮；CH-VAD；动物实验

引言

左心辅助装置(left ventricular assist device, LVAD)在20世纪80年代就已被临床普遍接受作为治疗终末期心力衰竭患者的重要手段和方法，各种不同类型的LVAD已相继问世并进入临床试验[1]。

根据LVAD的发展历程，可将LVAD分为3代[2]。第1代LVAD主要指搏动泵，成功应用于临床移植过渡[3-5]。第2代VAD是轴流滚动泵，包括HeartMate II VAD、Micromed Debakey VAD等，与第1代相比，体积小，耐久性好，患者生活质量明显提高。但是，轴流泵抗凝要求较严格，可引起较严重的并发症，如动静脉瘘导致胃肠道或脑出血、获得性血管性血友病(acquired von Willebrand disease，AvWD)、进行性主动脉瓣关闭不全等[6-8]。第3代指离心泵，采用磁悬浮技术，理论上无摩擦、产热少、损耗小、耐久性高，主要包括HeartWare HVAD、Duraheart和Levacor等[9-11]。现阶段的LVAD已发展为经皮电磁感应传导能源的恒流泵，实现了LVAD的内置化，同时高能电池微型化改善了能源的便携性，减少了感染的发生，改善了患者的生活质量[12]。

近年来，美国心脏学会 (AHA) 统计数据显示：心衰正成为欧美国家住院率、死亡率持续升高的主要原因之一。在中国，目前心衰患者超过800万人，随着中国社会老龄化趋势加快，老年人合并心衰的终末期病例将持续增加。随着左心辅助装置及技术的不断发展，其对终末期心衰的支持治疗取得了长远的进步，目前已经成为主要治疗方式之一。国外 LVAD 研究起步较早，发展较迅速，许多公司一直致力于完善并改进新一代心室辅助装置，以便于更好地应用于临床治疗。国内左心辅助装置的研究大多处于临床前评价阶段，苏州同心医疗器械有限公司研制开发的 CH-VAD 为磁悬浮技术的第3代 LVAD[13-14]，是新型国产左心辅助装置之一。

笔者通过将CH-VAD植入绵羊体内，进而有效地收集与分析数据，评估其血液相容性、植入可靠性及对实验动物各脏器的影响。本实验为国产左心辅助装置CH-VAD的临床前试验，在植入前评价、植入操作及植入后护理各方面完全符合临床操作规范，能够客观有效地评价其装置在动物体内的性能，且能够有效地反应其存在的问题，进而为CH-VAD的临床应用提供了理论及技术支持。另外，通过本实验旨在初步探讨左心辅助装置临床前评价的标准及左心辅助装置植入操作技术经验，为后期装置的植入及临床操作提供参考和借鉴。

1 材料及方法

1.1 实验动物

选择健康雄性绵羊6只，体重为(60±10) kg, 本实验项目通过阜外医院实验动物福利与伦理委员会审查，伦理批号为2014-3-10-HX。

1. 2 左心辅助装置

左心辅助装置CH-VAD 为磁悬浮离心式血泵，其体积约为48 mL，重约186 g。体外动力学输出实验证实，其转速为3 300 r/m时(压力差为100 mmHg)可提供5 L/min的血流辅助支持，最高其转速为4 500 r/m时(压力差为100 mmHg) 可提供11 L/min的血流辅助支持。

1. 3 主要仪器设备

麻醉机(ACM619，北京航天长峰股份有限公司医疗器械分公司)，心电监护仪(MP50，PHILIPS，荷兰)，ACT测量仪及耗材(ACTⅡ，HEMOCHRON，美国)，全自动血细胞分析仪(光电工业株式会社，MEK-7222K，日本)，全自动生化仪(奥林巴斯株式会社，AU480，日本)，全自动血凝仪(STAGO，法国)。

1.4 实验试剂

咪达唑仑注射液(江苏恩华药业股份有限公司，中国)，枸橼酸芬太尼注射液(宜昌人福药业有限责任公司，中国)，异氟烷(山东科源制药有限公司，中国)，丙泊酚中/长链脂肪注射液(北京贾森尤斯卡比医药有限公司，中国)，盐酸利多卡因注射液(中国大冢制药有限公司，中国)，注射用苯磺顺阿曲库胺(江苏恒瑞医药股份有限公司，中国)，肝素(常州千红生化制药股份有眼公司，中国)，注射用青霉素纳(华北制药股份有限公司，中国)，华法林(Orion，芬兰)，戊巴比妥钠(上海艾研生物科技有限公司，中国)，氯化钾注射液(中国大冢制药有限公司，中国)等。

1.5 植入过程

实验羊术前禁食24 h。术前肌注咪达唑仑，经颈静脉建立静脉通路，静脉注射丙泊酚以诱导麻醉。麻醉诱导后，羊右侧卧位，气管插管后接呼吸机辅助呼吸，用氧合(100 %)异氟烷(3 %)和持续静滴丙泊酚(6～8 mg·kg-1·h-1) 维持麻醉。静脉滴注利多卡因(2 mg/min) 防止心律失常，静脉注射苯磺顺阿曲库胺(5 mg) 维持肌肉松弛。经左侧胸部切口，钳开左侧第五肋骨，进入胸腔，切开心包，显露心脏。游离降主动脉。静脉给予肝素全身肝素化使ACT超过400 s。应用侧壁钳部分阻闭降主动脉，端侧吻合人工血管(CH-VAD流出道)；心尖部用4～6针带垫片的Prolene线缝合血泵连接器，在心尖用打孔器打孔后植入CH-VAD流入道，排气后启动CH-VAD，在心尖部固定CH-VAD流入道。驱动线及流量探头线引出体外，安装胸腔引流管，逐层关胸。

1.6 术后护理

麻醉苏醒后的羊被移入特制监护笼内，留置手术室观察24 h。肝素持续静脉注射。待胸腔引流量少于50 mL/8 h后，去掉引流管。喂食蛋白质及矿物质含量较高的食物，如干牧草、膨化饲料，自由饮水。200 U/mL的肝素持续静脉注射，调整剂量保持ACT在150 s到180 s之间。术后第3 d开始转为饲喂华法林(3 mg/d)和阿司匹林(100 mg/d)抗凝，保持国际标准化比值(INR)在2.0～3.0之间。

1.7 数据采集与分析

通过人工和计算机自动监控程序两种方法做术后数据采集。实验动物术后1周内进行24 h监护并记录数据，1周后每天每4 h在试验日志上记录实验动物数据，数据包括泵转速、泵流量及平均动脉压等；同时，计算机软件控制系统通过监控程序每小时自动采集并记录数据，包括泵转速、泵流量及电机功率等。

术前、术中与术后1周内，每天对实验羊进行一次血常规、生化和血凝检查； 术后每10 d进行一次采血、化验。化验内容包括血常规、血浆游离血红蛋白、血凝、生化，检测指标以均数±标准差表示。

1. 8 尸解和病理分析

实验动物进行安乐死前，静脉注射肝素(3 mg/kg) 防止动物死后血泵内血栓形成。参照美国兽医学会实验动物安乐死处死标准[15]，静脉注射戊巴比妥钠(50 mg/kg) 和10 %氯化钾注射液(10 mL)处死动物。取出血泵后，检查血泵泵体内、入口和出口流道内有无血栓形成。肉眼观察心脏、肺、肝、肾、脾等终末主要脏器有无梗死灶和发生病变，并对其做常规组织学病理切片检查。

2 实验结果

2.1 动物存活时间

6只实验动物中，有3只动物存活到实验终止，具体动物实验存活时间见表1。

表1 实验动物在体存活状况

1号因术中及术后反复室颤发作，虽多次除颤予以恢复，但血压持续下降，心功能较差，无法完成有效观察，予以安乐死；2号术后气管插管被其咬断，抢救无效窒息死亡。1号与2号动物存活因时间较短，其实验数据不进入统计分析。

3号术后发生肺部感染，于术后20 d终止观察。其余实验动物均在术后3 h内苏醒，并拔掉气管插管，随后不久便可以自主饮水、饮食，均没有发生感染和神经系统疾病，通过动物存活期间所监测的心率、呼吸频率、体温、进食及排便等情况判断其均处于健康状态。

2.2 左心辅助装置(CH-VAD)运行数据结果

实验使用的CH-VAD均运行状态良好，能正常启动、运转及停止。CH-VAD转速一般维持在2 500～3 000 r/min之间，流量一般维持在2.5～3.5 L/min之间，实验动物平均动脉压力均在70～80 mmHg之间。实验动物存活期间，所有CH-VAD运行较稳定，所观测的数据基值和变化范围与CH-VAD研发校验的数据基本一致。

具体存活实验CH-VAD所监测的数据(CH-VAD通过传感器与其外部监测记录仪器相连，可以持续检测装置运行时间、转速、流量及压力情况，并进行数据分析)，见表2。

表2 CH-VAD运行参数(平均数±标准差)

2.3 血液检测结果

动物血液检测结果显示：排除手术操作影响，CH-VAD植入后，游离血红蛋白、血小板、凝血功能及肝肾功能均维持在正常范围内；肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶在植入后维持在较稳定水平；凝血检查显示，其凝血指标均达到建模抗凝要求。

实验动物血液检查选取术前、术中、术后第1、10、20、40、60 d化验结果进行统计分析。分析表明，白细胞总数术后升高，经抗炎治疗后，于手术20 d后逐渐恢复到正常水平； 红细胞总数、血红蛋白水平、血小板总数术后轻度降低，于手术10 d后逐渐恢复到正常水平；游离血红蛋白术后轻度升高，手术10 d后基本恢复到正常水平，围术期内其检测数值均小于 7.10 mg/dL；凝血检查(凝血酶原时间、凝血酶原活动度、国际标准化比值)结果显示：术后抗凝维持在国际标准化比值(INR)在2.0～3.0之间，达到了模型构建抗凝要求；生化检测显示：肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶于术中、术后出现显著上升，手术后10 d出现显著下降，于术后20 d降至正常水平；肝肾功能检测均在正常范围内，未发现明显异常。

具体血液检测结果，见表3。

表3 血液检测数据(平均数±标准差，术后≤20 d，n=4；术后>20 d，n=3)

2.4 尸检和病理分析

2.4.1 CH-VAD泵检测分析

所有实验动物使用的CH-VAD泵内均未见血栓；3号实验动物血泵流入管口及流出管近端感染性血栓形成,管腔闭塞；6号实验动物尸解发现,感染性血栓堵塞血泵流入管口，流出管全段腔面膜状血栓形成，纤维囊包裹血泵本体，囊壁局部骨化。其余实验动物尸检显示,泵内、流入管、流出管及降主动脉吻合口通畅，未见血栓。

图1 尸解后终末器官。(a)6号流入管管口；(b)4号流入管管口；(c) 4号左肾小灶梗死(箭头所指)Fig. 1 Autopsy of #6 and #4 animals.(a)The inflow cannula of case #6;(b)The inflow cannula of case #4; (c) Case #4 for little infarction of left kidney (Indicated by the arrows)

2.4.2 尸解后终末器官肉眼所见

3号实验动物左肺上叶血肿，右上肺部分实变，支气管腔少量脓液流出，双肾出现梗死伴充血及出血，肝、脾、脑表面及剖面未见异常；6号实验动物仅见左肺上叶小片出血，其余各实验动物仅见肾脏散在小梗死灶，肝、脾、脑表面及剖面未见异常。

2.4.3 组织切片病理检查结果

3号实验动物右肺上叶大叶性肺炎，左肺上叶血肿，左室后壁心肌急性缺血性坏死，心内膜侧血栓形成，双肾多发感染性血栓栓塞，较大片肾梗死；6号实验动物轻度肺间质炎和肝间质炎，双肾多发性梗死，脑、脾、胃肠未见栓塞等改变；其余各实验动物仅显示肾脏单发小梗死，余脏器未见异常。

图2 病理组织学检查。(a)6号纤维囊壁骨化；(b)6号感染性血栓；(c)4号肾脏梗死灶Fig. 2 Histopathologic examinations.(a)Case #6 for ossification of fibrous capsule;(b)Case #6 for infective thrombus;(c)Case #4 for infarction of kidney

3 讨论

本研究旨在评估磁悬浮左心辅助装置(CH-VAD)的有效性及可靠性。通过对CH-VAD的检测与评估，探索左心辅助装置临床前评价的标准及左心辅助装置植入操作技术规范。现已达到预期效果：实验动物半数达到观察时间，获得了可靠的实验数据和手术操作经验，从而能够有效地指导后续实验顺利进行。在既往研究中，国内LVAD在体实验动物存活时间最长为38 d[16]。本次实验中，6号实验羊存活135 d，成为国内LVAD在体实验动物存活时间最长的个例报道，为LVAD植入后的长期评价提供了理论及技术支持。

3.1 实验动物存活135 d个例探讨

实验中6号实验羊存活135 d，实验期间装置运行稳定，术后60 d内游离血红蛋白、细胞学及血液生化检测均在正常范围内。尸检发现：胸壁手术切口愈合良好，感染性血栓堵塞血泵流入管口，流出管全段腔面膜状血栓形成；纤维囊包裹血泵本体，囊壁局部骨化，血泵叶轮及涡盖内表面光滑，未见血栓及其他组织沉积物。 在此例动物的实验操作过程中，术前评估，术中操作，装置植入的同轴性及术后前期的抗感染等方面均完成较好。实验证明，实验动物在围手术期内进行合理有效的护理及治疗，其一般状态良好，可以长期存活。但在实验后期出现肺部感染，最终于术后第135 d死亡。由此可见，感染为装置植入后期较严重的并发症。通过尸检及病理检测结果推测原因为：装置植入后对肺部形成压迫并与周围组织粘连，极易引起肺不张和肺炎，所以术后需密切监护实验动物情况，积极控制感染发生率；实验动物个体差异较大，在手术过程中需密切注意心脏结构，慎重选择装置植入位置，保障良好的同轴性，这是实验动物长期存活的必要条件；装置植入60 d内各项指标均在正常范围，泵叶轮及涡盖内未发现血栓组织，证明CH-VAD左心辅助装置血液相容性良好，能够提供长期相对有效的循环支持帮助。

3.2 实验动物的选择

实验动物的选择对实验研究至关重要，选择合适的实验动物是建模成功的基础。首先，在本次实验过程中发现，建模之前需对实验动物的心脏状况予以评估，心功能、心脏大小、心率及心律变化均需综合考虑分析，必要时术前行心脏彩超检查；其次，在CH-VAD植入操作时发现，实验羊的心脏易受到激惹，进而引发室颤，且室颤后较难以纠正，故在实验操作过程中需密切配合、谨慎操作，减少心脏不必要的损伤，避免室颤的发生；最后，需设计、购买与动物相匹配的实验设施及器材，后续实验需购买安装合适的呼吸机及麻醉机管道设备及耗材，以有效地防止术后意外的发生。

3.3 CH-VAD植入手术操作经验

首先，CH-VAD植入操作要求术者、麻醉和监护统筹协作、密切配合，每个环节均直接影响实验动物的预后，直接影响实验结果。手术过程中需密切关注其呼吸、血压及心率的变化，进行必要的干预及治疗[17-19]；其次，CH-VAD植入过程中，心尖打孔器的操作及心尖打孔位置的选择至关重要。通过多例实验操作发现，CH-VAD植入位置将直接影响实验进程，而且实验动物因其坐卧的特殊性，体位变化也是影响装置转速及流量非常重要的因素，需在植入前予以综合考虑；另外，装置植入时心尖部吻合需严密，避免缝线撕裂或脱落，缝合过程中需关注流量变化情况，及时调整辅助装置位置，避免装置贴附于心室壁，影响实验结果；最后，欧洲多中心临床试验研究显示，LVAD植入后主要并发症为出血和感染[20-22]。本次实验中，3号实验动物因感染而停止观察，6号动物尸检检出感染性血栓，故实验过程中需密切关注抗感染治疗，术中及术后严格执行无菌操作，降低感染率，减少并发症的发生。

3.4 CH-VAD的可靠性及安全性评价

CH-VAD是国内研制开发的采用磁悬浮驱动的第3代无轴承左心室辅助装置。其叶轮无轴承，采用磁悬浮驱动，避免了叶轮和轴承间的摩擦生热，无流动死区，减少了血栓和溶血事件的发生。本次实验3只实验动物分别成功植入至观察结束，3号实验羊辅助存活20 d，其中1例辅助135 d。实验结果表明：在建模要求的抗凝条件下，实验动物使用的CH-VAD泵内未见血栓；植入期间血常规、生化和血凝检查结果也均在正常范围内。其表明，CH-VAD 具有相对稳定的工作性能，成功植入后可以提供相对有效的循环支持帮助，且未发现其血液破坏作用。

本实验也存在一些问题。6号实验动物尸检后发现：血泵的重量可能影响其流入管道管口的位置或朝向。实验羊因体位不同可能造成流入管管口上翘而压向左室后壁，造成管口血流不畅和血栓形成，血泵流入管口堵塞后，流出管的血流量减少，造成膜状血栓的形成和肾脏多发小梗死；4、5号实验动物尸检发现血泵流入管同轴性欠佳，肾脏出现单发小梗死。但是，随着此次预实验经验的总结，手术技术操作与CH-VAD的改善与进步，相信这一问题在后期实验中将会被解决。

4 结论

本实验为CH-VAD临床前评价以及临床操作提供了理论及技术支持，并证明其具有相对稳定的工作性能；提出了建立左心辅助装置临床前评价标准的思路和想法，为后期装置的植入及临床操作提供了研究的方向。

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Research of the CH-VAD Left Ventricular Assist Deviceinvivo

Zhang Dong1†Yang Baiqing1†Chen Haibo1Wang Hongyue1Yuan Weimin1Yang Jianzhong1Jia Liujun1Luo Fuliang1Yang Peng2Tang Yue1*

1(ChineseAcademyofMedicalSciences,PekingUnionMedicalCollege,NationalCenterforCardiovascularDisease,FuwaiHospital,StateKeyLaboratoryofCardiovascularDisease,BeijingKeyLaboratoryofPre-ClinicalResearchandEvaluationforCardiovascularImplantMaterials,AnimalExperimentalCenter,Beijing100037,China)2(CH-VADBiomedicalInc,Suzhou215125,Jiangsu,China)

To evaluate the security and reliability of a magnetic left ventricular assist device(CH-VAD)，aninvivoexperimental investigation was performed in the ovine model. A total of six healthy male sheep were involved in the experiment. Under anesthesia via lateral thoracotomy and ventilator assisted breathing, each of the 6 healthy male sheep was performed the CH-VAD implantation between the left ventricular apex and descending aorta under beating-heart condition. Postoperative nursing and anticoagulating therapy were completed routinely, and the operating parameters of CH-VAD were recorded continuously. The hematologic and biochemical tests were performed preoperatively and postoperatively to evaluate primary organ functions. Operating parameters of CH-VAD were recorded continuously until termination of the experiment．At the end of the experimental period, the sheep was humanely killed，and the end-organs were examined macroscopically and histopathologically．Two of the 6 animals died of ventricular fibrillation or asphyxia. One animal died at the 20th day because of respiratory failure, and 2 sheep survived to the end of the experiment (60 days). The other one animal died at the 135th day because of respiratory failure. For the surviving animals, hematological and biochemical data showed no evidence of organ dysfunctions during the experimental period, and the CH-VADs were in a good condition. At autopsy，histopathologic examination revealed that two sheep surviving for 20 and 135 days showed lobular pneumonia and multiple infarction of kidney, and another two sheep survivingfor 60 days showed local infarction of kidney. However the other end-organs did not have obvious pathological changes．Our study provided a theoretical and technical support for the preclinical evaluation and clinical operation of CH-VAD, and proved that CH-VAD had a relatively stable performance; proposed the thought and idea for building the standard of preclinical evaluation of left ventricular assist device, and provided the research direction on the subsequent implantation and clinical operation.

left ventricular assist device(LVAD)；magnetic levitation；CH-VAD；animal experiment

10.3969/j.issn.0258-8021. 2016. 06.010

2016-05-10， 录用日期:2016-09-30

北京市科技计划(Z101107052210004)

R318

A

0258-8021(2016) 06-0705-07

†共同第一作者(Co-first author)

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: tangyue@fuwaihospital.org