miRNA、mRNA在乳腺癌中的作用

简哲，盛钰琦，姜勇

（哈尔滨医科大学 医学信息学系，黑龙江 大庆163711）

miRNA、mRNA在乳腺癌中的作用

简哲，盛钰琦，姜勇

（哈尔滨医科大学 医学信息学系，黑龙江 大庆163711）

摘要：乳腺癌（Breast cancer）是女性常见的恶性肿瘤，是危害女性健康的首要疾病。由于乳腺癌的发病原因和转移机制尚不明确，与乳腺癌有关的miRNA和mRNA研究为乳腺癌的诊断、分期和转移提供了新的思路。很多在miRNA和mRNA在不久的将来能成为乳腺癌诊断和治疗靶点。miRNA和mRNA参与了包括乳腺癌细胞的生长、凋亡、迁移、侵袭等过程，进而形成了调控机制。本文将主要着眼于近年来发现的miRNA和mRNA在乳腺癌中所起的作用，并对其将来在乳腺癌诊断、预后判断及治疗中的应用做一综述。

关键字：乳腺癌；miRNA；mRNA

0 引言

乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤，是妇女最常见的肿瘤之一。近年来乳腺癌的发病率呈明显上升趋势。在很多地方， 乳腺癌已经居于妇女恶性肿瘤的首位。家族史是乳腺癌发生的危险因素，研究表明现已知的有BRCA-1、BRCA-2，还有p53、PTEN等与其基因突变与家族性乳腺癌有关。

乳腺癌的发生发展是多种基因共同作用的结果，而miRNA、mRNA的表达在乳腺癌中起到了重要的作用，很多miRNA、mRNA及其产物的表达调控机制和具体作用还不为人们所知。本文就miRNA、mRNA的概述以及近年有关miRNA、mRNA与乳腺癌关系研究的部分进展，来探讨miRNA 与mRNA在乳腺癌的早期诊断、分期和诊断中的作用，现将其综述如下。

1 miRNA与乳腺癌

MicroRNAs（miRNAs）是大小长约20～25个核苷酸，已有相关实验证实miRNA在基因表达中扮演重要角色，miRNA参与人类生物学，并在蛋白质翻译水平上影响基因的表达，进而参与到广泛的生物过程，在更广泛的领域得到重视及研究，miRNA参与各种各样的调节途径，包括发育、病毒防御、造血过程、器官形成、细胞增殖和凋亡、脂肪代谢等等。

乳腺癌的的早期发现、早期诊断是防治乳腺癌的关键。转移性乳腺癌是晚期乳腺癌治疗的一个难点，所以有必要对早期乳腺癌患者进行筛查。利用miRNA能起到乳腺癌初步筛查的作用，能够有效地预防乳腺癌和防止乳腺癌的恶性转移。Shaker O等［1］试图验证是否micro-RNA可以诊断乳腺癌患者以及区分非转移性病例和转移病例并试图建立mi-RNA与乳腺癌分期、肿瘤大小以及癌症转移和转移部位之间的联系。研究人员利用PCR技术测定miR-29b-2， -155， -197 and -205的表达水平，结果表明这些micro-RNA在乳腺癌患者的表达水平大幅增加，因此miR-29b-2，-155、-197 和 -205可以用作乳腺癌的筛查。Joyce DP等［2］认为当前miRNA在乳腺癌的早期诊断中存在的局限性一定程度上是由于没有对外核体引起充分的重视，他们认为密封的外核体可以作为乳腺癌诊断和治疗的生物标志物。外核体可以从患者的血清中分离，其中的miRNA含量可以反映乳腺癌细胞株的含量。所以通过提取患者血浆中的外核体能早期筛查乳腺癌。Cizeron-Clairac G等［3］认为miR-190b可以作为激素相关的乳腺癌早期诊断的生物标志物。通过PCR技术尝试用miRNA特异性识别雌激素受体阳性型（ER+）和雌激素受体阴性（ER-）型的乳腺癌。研究显示miR-190b在ER（+）中的表达是ER（-）的23倍，在ER（+）中miR-190b的表达与正常乳腺组织中miR-190b的表达的比值增高，在ER（-）和正常乳腺组织的比值呈下降趋势。试验还表明miR-190b的表达不是直接受到雌二醇的调控而且不影响乳腺癌细胞株的增殖，miR-190b只和ER的情况有关。因此在乳腺癌的筛查中可以特异性地利用miR-190b来ER（+）和ER（-）乳腺癌进行筛查。

由于miRNA在多种肿瘤的发生和转移中发挥着重要的作用，因此随着对其研究的深入发现其可能会为肿瘤的基因治疗提供一个新的方向。Sun D等［4］提出了改进的NTSMDA的计算方法来用已知的miRNA网络拓扑与更多可能疾病相关miRNA网络拓扑的相似性建立联系，在已知的与乳腺癌有关的miRNA入手寻找更多与乳腺癌发病机制相关的miRNA。Tekirdag KA等［5］认为MIR376家族作为肿瘤抑制因子或抑癌基因在细胞分化和细胞凋亡中起到了重要的作用。MIR376位于14号染色体上，上面的基因包含相同或相似的种子序列。其中MIR376A和MIR376B能够调节自噬，与乳腺癌的发生机制有关。Ma Z等［6］研究了由胚胎干细胞表达的miRNA-409-3p在乳腺癌细胞株中的作用，由碳酸脂膜和伤口愈合试验来衡量乳腺癌细胞的入侵能力，用荧光素酶报告基因来证实409-3p 的靶点是锌指蛋白类转录因子（ZEB1），用免疫印记和侵袭试验来表示ZEB1的表达和其在乳腺癌细胞转移中的作用。最后试验证明了miRNA-409-3p在癌症组织里的表达比在非乳腺癌组织里的表达明显降低，证实了miRNA-409-3p与乳腺癌的转移有关。Yang Y等［7］通过miRNA和mRNA的分析来发现与乳腺癌相关的重要的miRNA。miRNA的基因调控模块可以通过多重迭代算法进行筛选，其实16 个16个miRNA的基因调控模块被筛选出来，包括222个miRNA的基因的相互作用。在细胞连接有大量模块6（例如SFRP1）中的基因，而模块8到12（例如ESR1和ERBB4）中的基因与乳腺泡和乳腺小叶的增生有关；在胞吞的通路中有很多模块12的基因。除此以外，在炎性细胞凋亡过程中有丰富的miR-375为代表的miRNA，与维他命D的反应中有着很多例如miR-139-5P和miR-9为代表的miRNA。miR-139-5p和其他的miRNA共同调控SFRP1； miR-375，miR-592和它们的靶点基因SFRP1在乳腺癌的发病机制中起到了重要的作用。

2 mRNA与乳腺癌

mRNA与乳腺癌肿瘤的发展与转移起到了重要的作用，利用检测有关mRNA的含量可以了解乳腺癌的发生机制和乳腺癌肿瘤的靶点。Wang J等［8］通过Qrt-PCP技术来评价TCF21mRNA在乳腺癌细胞株中起到一定的生物功能，而且低水平的TCF21 MRNA表达与肿瘤体积的增大和淋巴结的转移有关系。TCF21mRNA的高度表达阻止了细胞增殖和MDA-MB-231的上皮间叶细胞转移（EMI），所以TCF21可以作为乳腺癌肿瘤的靶点。Linardou H等［9］认为血管内皮生长因子C（VEGFC）和血管内皮生长因子受体1（VEGFR1）MRNA的高度表达与早期高风险的乳腺癌有关。在将MRNA从石蜡包埋的乳腺癌样本中分离后，发现VEGFC/VEGFR1 MRNA表达和HER2和雌性激素或者黄体酮受体的水平密切相关。在多元分析中，VEGFC 和VEGFR1与死亡的几率有关，但同时也和HER2和治疗有关。分析表明高的VEGFC水平是对于低生存率的警示因素，高的VEGFR1和高的死亡风险有关，但是在HER2疾病患者中显著性不高。所以VEGFC和 VEGFR1 MRNA的过度表达可以结合HER2的水平来帮助高风险乳腺癌的诊断并应用于临床研究中。

mRNA能帮助判断乳腺癌患者的预后以及临床对肿瘤分期和治疗方案的选择。Janku等［10］发现骨髓中CEA水平可以作为乳腺癌的检测方法。CEA属于上皮组织特异性标志基因， 通常作为消化道肿瘤的标志物， 但CEA高表达于乳腺癌组织， 而正常淋巴、血液、骨髓等组织中不表达， 使CEA mRNA检测可以作为判断乳腺癌转移的一种方法。［11］这种方法表明显示乳腺癌患者外周血CEAmRNA的表达与肿瘤分期相关， 提示动态观察外周血中CEAmRNA表达有助于判断乳腺癌患者肿瘤的分期。Kim等［12］研究指出机体内MMPs的天然抑制蛋白TIMPs可以有效地抑制MMP-2的胶原分解活性及明胶活性。肿瘤组织中TIMP-2和MMP-2的表达均高于正常组织， 这是由于宿主细胞或肿瘤细胞受肿瘤的刺激后可以产生更多TIMP-2， 高表达的TIMP-2能明显降低原发性肿瘤的生长、局部浸润与转移， 并能抑制肿瘤细胞的管外生长。在肿瘤的早期， TIMP-2 随着MMP-2 升高， 互相抑制， 但是到中晚期TIMP-2 和MMP-2之间出现明显失衡， 这从TIMP-2/MMP-2比值可以更清楚的发现这种失衡， 这也提示TIMP-2 /MMP-2比值可以作为肿瘤分期的标志。Nasu等［13］用荧光法测定通过RT-PCR取得的SurvivinmRNA在乳腺癌中的表达情况时发现SurvivinmRNA在乳腺癌的表达显著高于邻近的正常组织，因此Survivin可作为诊断乳腺癌的一个有效的独立标志物。

3 结语

miRNA是生物学领域的一个重大发现，乳腺癌中促癌miRNA和抑癌miRNA以及转移促进miRNA和转移抑制miRNA的发现更加证实其在癌症进展当中起到重要的作用。随着研究的进一步深入和检测技术的进一步优化，更多miRNA和mRNA功能及其在乳腺癌中的作用将会进一步阐明，对miRNA的研究也将逐渐从实验室转向临床。miRNA和mRNA不仅可以辅助乳腺癌的早期诊断还可以为临床分期及预后判断提供新的依据，还可以可以有针对性地控制乳腺癌相关miRNA和mRNA的表达，达到抑制肿瘤生长、抑制乳腺癌转移恶化、改善乳腺癌患者预后的目的。

参考文献

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作者简介：简哲，男，山东曲阜，本科，哈尔滨医科大学，哈尔滨医科大学医学信息学系在校学生，主要研究医学信息挖掘、自然语言处理。

The Role of miRNA and mRNA in Breast Cancer

JIAN Zhe， SHENG Yu-qi，JIANG Yong
（Department of medical informatics， Harbin Medical University， Daqing，Heilongjiang163000）

Abstract:Breast cancer is a common female malignant tumor， and it’s a major disease endangering women’s health. Due to unclear cause and transfer mechanism of the breast cancer， researches of miRNA and mRNA related to breast cancer provide a new train of thought for breast cancer diagnosis， staging and transfer. miRNA and mRNA have involved in the growth， apoptosis，migration and invasion of the breast cancer cell and form the regulatory mechanism. This article will mainly focus on the role of miRNA and mRNA in breast cancer and their future application in breast cancer diagnosis， prognostic and therapeutic.

Keywords:Breast cancer； miRNA； mRNA