和颜坤泰胶囊治疗卵巢储备功能下降的机制探讨及前景分析※

宋佳怡夏　天马瑞红赵志梅李　爽马赛花刘玉兰高　慧*

（1天津中医药大学研究生院，天津　300193；2天津中医药大学第一附属医院不孕不育科，天津　300193；3承德医学院附属医院中医科，承德　067000）



和颜坤泰胶囊治疗卵巢储备功能下降的机制探讨及前景分析※

宋佳怡1夏天2马瑞红2赵志梅2李爽2马赛花2刘玉兰3高慧3*

（1天津中医药大学研究生院，天津300193；2天津中医药大学第一附属医院不孕不育科，天津300193；3承德医学院附属医院中医科，承德067000）

摘要：卵巢储备功能下降是女性生育潜能和生殖内分泌功能降低的表现，及早诊断治疗可预防和延缓卵巢早衰的发生。和颜坤泰胶囊由《伤寒论》名方黄连阿胶汤化裁而来，可全面调节气血阴阳，改善卵巢功能，预防卵巢早衰。本文对和颜坤泰胶囊治疗DOR的药物作用机制及安全性进行探讨，对比激素替代疗法进行临床应用的前景分析，以期为现代临床治疗提供一定的借鉴和依据。

关键词：卵巢储备功能下降；和颜坤泰胶囊；临床中药学

卵巢储备功能是指卵巢皮质内原始卵泡生长发育成为可受精卵母细胞的能力，卵巢储备功能下降（Diminished ovarian reserve，DOR）即卵巢产生卵子的能力减弱，导致卵子数量及质量下降，提示女性生育能力下降，临床常表现为月经稀发、经量减少、闭经及不孕等，进一步可发展为卵巢早衰（Premature Ovarian Failure，POF）。本病的发病率约为10%，且呈逐年上升的趋势[1]。现代医学对于DOR的病因及发病机制尚不明确，临床常采用雌孕激素替代疗法及辅助生殖技术进行治疗，但是其安全性及有效性均存在争议，研究表明[2-3]激素替代疗法可增加女性罹患心脏疾病、乳腺癌以及子宫内膜癌等疾病的风险。和颜坤泰胶囊由东汉张仲景《伤寒论》中的名方“黄连阿胶汤”化裁而来，该方原意主治少阴病阴虚火旺之证，现代临床赋予经方以新意，以其治疗卵巢储备功能下降、功血、围绝经期综合症、不孕症等，疗效较佳。

1　病因病机

现代医学对DOR的病因及发病机制研究尚不明确，现多认为与遗传、自身免疫病、促性腺激素受体异常、医源性因素以及饮食生活习惯、精神因素、感染等有关[4]。卵巢储备功能下降在中医学中并无明确病名，根据其临床表现可归于“月经先期”“月经量少”“不孕”等范畴，本病主要责之于肾，与肝脾密切相关。肾乃先天之本，主藏精与生殖，肾气的充盛与否关系到肾-天癸-冲任-胞宫轴的功能状态。肾精是卵泡生长、发育的物质基础，肾中阳气是促其生育的动力。若肾精不足、阳气衰退，则能够生长发育的卵泡数量减少，卵母细胞质量下降导致DOR。本病与肝脾密切相关，肝藏血、主疏泄、性喜条达，“女子以肝为先天”，若肝血亏虚，则冲任不充，血海不能满盈，导致月经失调。肝气郁结则情绪不稳、心情抑郁，不良的情绪刺激可使中枢神经系统与下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调，导致卵泡刺激素、黄体生成素异常分泌、排卵功能障碍、闭经等。脾为“后天之本、气血生化之源”，《万氏妇人科》云：“妇人女子，经闭不行，乃脾胃损，饮食减少，气耗血枯而不行。”脾气虚则精血化生乏源，肾精不足，导致经水干涸或血枯经闭。根据以上病因病机，本病的临床治疗多以补肾填精、益气养阴、疏肝健脾为原则。

2　和颜坤泰胶囊的组方分析及作用机制

2.1和颜坤泰胶囊的组方分析和颜坤泰胶囊由熟地黄、黄连、白芍、阿胶、黄芩、茯苓等6味药材组成，该方在“黄连阿胶汤”的基础上化裁而成。方中熟地黄补血养阴、填精益髓为君药；黄连清热燥湿、泻火解毒，白芍养血敛阴、柔肝止痛，阿胶补血滋阴共为臣药；黄芩清热燥湿，茯苓健脾宁心共为佐药，诸药合用共奏滋阴清热、养血柔肝、安神健脾、调节阴阳平衡之功。

2.2和颜坤泰胶囊的作用机制肾虚精亏是导致DOR的根本原因，中医临床治疗多以补肾为主，研究显示补肾药物虽然本身不直接刺激激素分泌，但具有激素活性，可提高下丘脑-垂体-卵巢的反应性[5]，诱发卵泡发育，维持卵泡期雌激素水平，改善机体内分泌及内环境，还可配合丰富血液供应，从而促进排卵，改善卵巢功能。奚明[6]等通过动物实验证明，补肾中药可直接或间接作用于卵巢，提高和支持卵巢功能，可调节体内雌、孕激素水平，促进卵泡发育。

和颜坤泰胶囊中熟地黄为滋补肝肾之佳品，《本草经疏》称其为“补肾家之要药，益阴血之上品”，现代药理研究表明，熟地具有雌激素样活性[7]，能够提高激素水平。并且具有抗氧化、上调M受体、钙拮抗以及抑制下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能亢进的作用[8]。黄连内含黄连素、黄连碱等多种生物碱，具有广谱抗菌及解热、镇静等功效[9]。白芍养血调经，可直接刺激卵巢卵泡颗粒细胞产生甾体激素，其内含芍药甙、牡丹酚、挥发油等，具有解痉、镇痛、镇静、解热、扩张血管、提高免疫功能等作用。阿胶具有补血、安胎、抗衰老等功能[10]，可明显增强机体免疫力，平衡大脑皮层兴奋抑制状态。黄芩中的苷类提取物有清除氧自由基、减轻组织的缺血再灌注损伤、促进细胞凋亡、调节免疫、抗氧化等生物学功效[11]。茯苓其主要化学成分为多糖和三萜类成分，具有健脾补中、镇静、抗衰老、免疫调节等作用[12]。诸药合用，不仅可以促进卵泡的生长发育，提高卵泡质量，还具有良好的免疫调节功能，具有类雌激素样作用，可促进卵巢微循环，增强其血供，延长卵巢的生命力；提高卵巢中性激素受体的水平，恢复卵巢分泌激素；有效成分可刺激已经闭锁的卵泡，促进其发育[13-14]。和颜坤泰胶囊可改善卵巢功能，预防卵巢早衰，升高E2水平，并使阴道细胞成熟指数右移。实验研究显示，和颜坤泰胶囊可使更年期大鼠的卵巢体积增大，黄体数和子宫湿重增加，改善卵巢功能[15]。

2.3和颜坤泰胶囊的安全性评价和颜坤泰胶囊作为纯中药制剂，不抑制自身雌激素的释放，安全而简易，2008年经国家兴奋剂及运动营养测试研究中心权威认证，其成分不含世界反兴奋剂机构禁用的刺激剂、麻醉剂、利尿剂及激素类药物。有研究显示[16]，连续一年服用和颜坤泰胶囊不会引起子宫内膜厚度的增加，对子宫内膜无明显局部刺激作用，非计划性阴道出血率显著低于小剂量雌激素，和颜坤泰胶囊对乳腺也并无明显刺激作用。胚胎安全性评价表明[17]，和颜坤泰胶囊成品粉在10.0 g/kg剂量下，对SD雌性大鼠的生育力和早期胚胎发育无不良影响，为临床使用和颜坤泰胶囊辅助治疗因卵巢储备功能降低所致不孕提供了参考依据。曹文富等[18]研究表明，试验期间尚未发现任何毒副作用及过敏反应，研究过程中血常规、尿常规、肝功能、肾功能及血脂等均未见明显异常。

3　 DOR早期干预的必要性及和颜坤泰胶囊的应用前景

3.1 DOR早期干预的必要性卵巢早衰指月经初潮年龄正常或青春期延迟，第二性征发育正常的妇女在40岁以前出现卵巢功能衰退，发生持续性闭经和性器官萎缩，并伴有体内促性腺激素水平升高，雌激素水平降低的一种疾病。POF发病率呈逐年上升的趋势，流行病学调查显示，POF在一般人群中的发病率为1%～ 3%，在闭经者中约为2%～10%[19]，30岁之前的女性发病率大概为0.1%[20]。POF的病因及发病机制尚不清楚，其病因多且复杂，但可以明确的是DOR为POF的早期阶段，若不及时干预则会转变为POF，即中医所说的“未病”。《内经·素问》有云：“是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱”“上工治其萌芽……下工救其已成，救其已败”。DOR为卵巢功能衰竭的早期，中医学提倡未病先防，既病防变，当出现DOR时尽早干预，病从浅治，尽快逆转这种倾向，可阻止病情进一步发展成为POF。研究表明[21]，DOR患者治疗越早，其症状及促卵泡生成素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）改善的效果则越明显。DOR与POF不仅影响女性的生殖功能，还可对神经、代谢、心脑血管和骨骼等全身诸多器官产生影响，严重影响到患者的身心健康，降低女性的生活质量。因此，及早评估卵巢储备功能，及早诊断治疗DOR，预防或延缓其向POF发展的进程，具有重要意义。

3.2和颜坤泰胶囊治疗DOR的应用前景DOR与POF患者由于卵巢功能减退，体内呈低雌激素水平和高促性腺激素水平状态，人体会出现一系列植物神经功能紊乱及雌激素靶器官萎缩和生理功能障碍。现代医学对DOR与POF的治疗主要采用人工激素周期替代疗法（Hormone Replacement Therapy，HRT），其主要原理是通过口服外源性雌激素来降低血清中内源性促性腺激素水平，解除高促性腺激素对卵泡促性腺激素受体的降调节作用，使卵巢中少数残存卵泡恢复对促性腺激素的敏感性，使卵泡复苏并排卵。HRT具有服药方便、见效快的特点，可明显改善患者症状，诱导人工月经，预防生殖器萎缩及骨质疏松，但是该法存在较多局限性，如用药禁忌症较多、服药时间较长、停药后易反复、依从性较差等，并且长期使用外源性激素尤其是雌激素可诱发子宫肌瘤、子宫内膜癌、乳腺癌等激素敏感性疾病，一旦发生雌激素相关性肿瘤，对于患者的生命影响难以评估[22]，因此需慎重选择。为避免出现不良后果，美国已率先建议进行HRT治疗的妇女停止长期使用雌激素和孕激素，改用其他方法，2002年7月妇女健康组织（WHI）监督委员会建议终止雌孕激素长期联合应用的临床试验[23]。

中药虽非激素，但是具有良好的调节功能，其作用机制主要有下丘脑-垂体-卵巢轴的调节，单胺类神经递质的释放，卵巢、子宫局部细胞因子的产生，自身免疫抑制等几个方面，可提高卵巢对促性腺激素反应性和卵巢中性激素受体含量[24]，改善低雌激素环境，促进卵泡发育成熟，并能改善机体免疫功能，具有类似雌激素的作用，所以中药具有多系统、多环节的整体调节功能，可全面调整患者气血阴阳，从而改善卵巢功能。

综上可知，DOR与POF严重影响女性的身心健康及生活质量，临床所使用的激素替代疗法存在较多弊端，且依从性较差，和颜坤泰胶囊在DOR的临床治疗中可获得与HRT相当的疗效，并具有较高的安全性，为不适用或不愿使用HRT进行治疗的妇女提供了一个新的选择，具有良好的应用前景。并且中成药具有较高的依从性，有利于对DOR患者进行早期干预，进而改善患者症状、降低性激素水平、提高女性的生育能力，预防、延缓甚至逆转POF发生。

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The Mechanism and Prospective Analysis of Heyan Kuntai Capsule in the Treatment of DOR

SONG Jia-yi1, XIA Tian2, MA Rui-hong2, ZHAO Zhi-mei2, LI Shuang2, MA Sai-hua2, LIU Yu-lan3, GAO Hui3*
(1. Graduate School, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China; 2. Department of Infertility, The First Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China; 3. Department of Traditional Chinese Medicine, The Affiliated Hospital of Chengde Medical College, Hebei Province, Chengde 067000, China)

Abstract:Diminished ovarian reserve (DOR) reflects a reduction of women's reproductive potential and reproductive endocrine function. Early diagnosis and treatment of DOR could prevent or delay the occurrence of premature ovarian failure (POF) . Heyan Kuntai capsule is derived from the famous prescription Huanglian Ejiao decoction in Treatise on Febrile Diseases, could regulate the balance of qi, blood, yin-yang in the whole body, improve ovarian function, and prevent premature ovarian failure. This article discussed the treatment mechanism and security of Heyan Kuntai capsule, and made a prospective analysis of clinical application compared with hormone replacement therapy (HRT) , to provide a reference and basis for modern clinical treatment.

Keywords:diminished ovarian reserve; Heyan Kuntai capsule; Clinical Chinese Material Medica

收稿日期：（本文编辑：张文娟本文校对：李爽2016-01-19）

*通讯作者：gaohuibcd@163.com

基金项目：※河北省中医药管理局中医药科研计划课题资助项目（No：2016068）

doi:10.3969/j.issn.1672-2779.2016.08.068

文章编号：1672-2779（2016）-08-0145-03