药品生产企业在2010版药品GMP实施过程中委托生产与委托检验管理常见问题分析※

陈佩毅 邹 毅 李志伟 张庆芬 招伟汉 林秀旎 蔡伊科 蔡远广 赖 盼

药品生产企业在2010版药品GMP实施过程中委托生产与委托检验管理常见问题分析※

陈佩毅 邹 毅 李志伟 张庆芬 招伟汉 林秀旎 蔡伊科 蔡远广 赖 盼

2010版药品GMP较1998版药品GMP，新增《委托生产与委托检验》章节，对药品生产企业委托生产与委托检验的管理提出更加具体的要求。但是，部分药品生产企业在实施2010版药品GMP过程中，相应管理不符合这些条款的要求。本研究依据2010版药品GMP第十一章《委托生产与委托检验》，参考《药品GMP指南（质量管理体系）》，从委托方、受托方、合同的管理共3个方面，分析了药品生产企业在委托生产与委托检验管理方面存在的常见问题，并针对部分问题提出建议，以期企业能重视委托生产与委托检验行为，严格按照药品GMP的要求对委托生产与委托检验进行管理。

2010版药品GMP；委托生产；委托检验；问题

1 前言

委托生产与委托检验一定程度上能够缓解药品生产企业生产、检验能力不足的问题，一直是我国药品生产企业常用的生产、检验组织方式。这种生产、检验组织方式，是资源共享、制药产业链分工细化的一种必然发展产物。所以，在国外发达国家，委托生产与委托检验也被广泛采用。但是，由于委托生产与委托检验，涉及到两个机构之间的衔接，是药品生产企业的管理难点，也是监管部门的监管重点。由委托生产或委托检验管理不到位所导致的危害，近年时有发生。例如，2013年广东宝山堂制药有限公司违反委托合同，涉嫌使用山银花的非药用部位投料生产维C银翘片干浸膏，伪造生产记录和有关单据以达到规避监管的目的，手段隐蔽、影响恶劣，给公众用药安全带来隐患，终被吊销其《药品生产许可证》。因此，药品生产企业与监管部门对于委托生产与委托检验的管理都越来越重视。

我国1998版药品GMP［1］对于委托生产与委托检验并无明确规定。为了加强委托生产与委托检验的管理，2010版药品GMP［2］增加了《委托生产与委托检验》章节，对药品生产企业提出具体的要求。但是，一些药品生产企业不能正确实施这些条款，存在很多问题。本研究分析了药品生产企业在2010版药品GMP实施过程中委托生产与委托检验管理常见问题，以期对药品生产企业有所启示。

2 常见问题

本部分依据2010版药品GMP第十一章《委托生产与委托检验》，参考《药品GMP指南（质量管理体系）》［3］与《药品GMP指南（质量控制实验室与物料系统）》［4］，从委托方、受托方、合同共3个方面，分析了药品生产企业在委托生产与委托检验管理方面存在的常见问题。

2.1委托方

2.1.1评估 对于受托方的评估，委托方基本都有评估资料。但是，很多评估存在拘泥于形式、评估内容不足、评估效果欠佳等问题，例如：现场考核人员不具备相应的生产质量管理经验，难以对委托方的生产质量管理能力做出正确评价；现场考核内容远超过考核时间内所能完成的工作量，经核实，实际上很多内容并未现场考核；考核内容不足，没有对受托方条件、技术水平、质量管理情况等进行全面的考核，如没有对车间人员配置情况进行考核；考核记录过于简单，对具体考核内容没有描述，仅有考核结论；对于评估的有效期没有规定；受托方经评估合格后，出现过重大偏差、甚至被收回药品GMP证书等事件，委托方却未进行再评估。

2.1.2技术支持 委托方虽然已经将生产或检验工作委托给受托方，但是委托方在生产与质量管理方面积累了丰富的经验，对拟委托的品种最为熟悉，有责任与义务向受托方提供技术支持。在2010版药品GMP实施过程中，部分委托方对于向受托方提供技术支持的认识不足，常见问题如下：资料提供不足，药品注册批件、工艺规程、批生产记录与检验记录等资料基本都有提供，但是原始注册工艺、清洁验证、不良反应信息等资料往往没有提供，而这些资料对受托方开展相关生产质量管理活动，具有非常重要的参考价值；没有参与受托方承接委托生产的准备工作，例如人员培训、清洁验证等工作中，而受托方由于经验的缺乏，不能充分有效开展上述工作，增加了偏差、缺陷的发生。

2.1.3监督 对委托生产过程的全程监督，能够督促受托方合规组织生产，也能够给予受托方动态指导，还能为产品与结果放行、受托方生产质量管理能力评估提供参考。所以，对受托方的监督，是委托方必须开展的一项工作。委托方在对受托方进行的监督方面，常见缺陷如下：没有开展过监督，完全由受托方独立开展；事后监督，生产后对记录复核后进行签字确认；监督工作没有形成制度化，随意性太强，对监督内容、监督时间没有规定；监督人生产质量管理经验不足，不具备监督能力，如某企业对片剂的委托生产，由采购部的人员负责，该人员毕业于财经专业，且未进行过充分有效的药品生产质量管理培训；监督过程没有记录。

2.1.4质量标准符合性 委托生产过程中，委托方必须确保物料与产品符合相应的质量标准。虽然，大多数委托方都能严控物料与产品的质量，但是仍有个别委托方存在对物料与产品质量管控不到位的现象，使用不合格药材，常见问题如下：出于节约成本等原因，有意使用不合格物料、半成品等；由于异地生产，物料的验收、质量保证人员配备较为薄弱，相应人员能力不足，不能识别不合格物料；由于委托生产过程中，物料抽样、取样、送样的繁琐，已有的质量管理规程没有得到执行，存在物料先放行后检验，或者不检验的行为；委托方对于委托生产过程中的质量控制，没有制订针对性的操作规程，或者操作规程缺乏可操作性，无法指导该过程的质量控制。

2.2受托方

2.2.1基本条件 受托方必须具有与拟生产或检验品种相适应的硬件与软件条件，才能承接委托生产或委托检验。由于委托方对于受托方会进行评估，以及监管部门也会进行审批或者现场检查，所以受托方通常都会具有相应的基本条件，存在的问题主要包括以下两个方面：第一，重硬件轻软件，重视厂房设施设备等硬件条件，轻视人员、经验、质量管理系建设等软件条件；第二，受托方自身不具备条件，但是为了承接委托任务，在评估或检查、审批过程中，会进行应对性准备，签署合同或通过审批后，条件恶化，出现前后两张皮的现象。

2.2.2原料把关 一些受托方对物料、中间产品和待包装产品把关意识不强，错误理解“委托方负责委托生产药品的质量”，对物料、中间产品和待包装产品的质量持有事不关己的态度，报有“委托方提供什么用什么”的态度。还有的受托方，担心对物料的严格把关，会影响委托方续约，所以拒绝把关。甚至，个别受托方明知委托方提供的物料不合格、或者与注册工艺不一致，仍继续投料生产。受托方所承担的委托生产，是药品生产的一种组织形式，受托方有责任与任务确保所收到委托方提供的物料、中间产品和待包装产品使用于预定用途。

2.2.3影响产品质量因素的控制 受托方虽然为委托方生产药品，但其不得从事对委托生产或检验的产品质量有不利影响的活动。实际生产过程中，部分受托方往往更重视自身利益的维护，个别受托方忽视、甚至有意掩盖能对委托生产或检验的产品质量有不利影响的活动，例如：委托生产品种为中药制剂，受托方承诺该生产线只生产中药制剂，然后私自试生产仍处于研发阶段的化药品种，未进行风险评估，也未通知委托方，由于清洁不到位，导致委托生产品种上市后，发现存在残留的化药成分，被迫召回。

2.3合同 委托方与受托方之间基本都会签订合同，明确双方的委托关系。但是，合同的水平参差不齐，过于笼统、缺乏可操作性是最常见的问题，见下述。

2.3.1拟定人员 拟定合同技术性条款的人员生产质量管理知识与经验、以及委托生产与检验的经验不足，直接影响合同的质量，常见的问题主要表现在以下几个方面：非生产部门或者质量管理部门人员起草委托合同，如采购部人员，把委托生产作为一种简单的采购过程，合同没有体现出技术要求；拟定人员虽然具备生产质量管理知识与经验，但是缺乏委托生产的经验，所拟定合同考虑问题不充分；相关人员直接套用其他公司委托合同，没有结合自己公司具体委托事项，拟定针对性更强的合同。

2.3.2职责划分 合同对双方各自的产品生产和控制职责规定不详细，特别是对生产质量管理细节缺乏职责划分，对于物料的采购、检验、放行、生产和质量控制（包括中间控制）、取样、成品放行等的职责没有明确规定。职责划分不清，会对生产质量管理造成很多危害，例如部分环节的管理缺位、互相推卸责任、生产质量管理随意性大等。

2.3.3法律法规符合性 委托生产与委托检验的合同所列事项，应符合相关法律法规的要求，比如药品GMP、药品生产许可、药品注册、药典等有关要求。但是，仍有部分委托生产与检验合同存在不符合的情况，例如，签署委托检验合同时，2015版药典已经正式实施，相关标准已经进行修订，但是合同中的质量标准仍使用2010版药典标准；合同中所提供的工艺处方明显与注册工艺不一致。

2.3.4委托方权利 部分合同对于委托方的权利规定不够全面，特别是对于生产、检验行为结束后的权利规定不够明确，例如没有规定生产检验结束后，对生产、检验、仓储等过程原始记录的调阅、检查权利。

2.3.5受托方接受监督检查的义务 委托检验的合同中，没有明确受托方有义务接受药品监督管理部门检查。导致在药品监督管理部门需要对受托方进行检查时，个别非药品监督管理部门的受托方，以合同无规定为由，拒绝检查，给药品监管工作的正常开展带来障碍。

3 结束语

本研究并未列出药品生产企业委托生产与委托检验相关方面存在的所有问题，相关问题尚需进一步进行总结分析。例如，各级药品监督管理部门辖属药品检验所之外的受托检验机构，其检验过程存在的问题，还需要进行深入调研、检查、总结。上述问题产生的原因包括多个方面，有的是因为药品生产企业对委托生产与委托检验管理不够重视，有的是因为药品生产企业自身水平有限，还有的是因为药品生产企业出于自身利益考虑有意而为之。很多问题是互相影响的，比如不符合质量标准物料的投料问题，可以由合同对职责划分不明确、委托方监督不到位、受托方对原料把关意识不强等多方面问题所造成。委托生产与委托检验管理有其自身的复杂性，其不到位造成的危害，已有前车之鉴。药品生产企业必须重视委托生产与委托检验的管理，严格按照药品GMP以及《药品委托生产监督管理规定》［5］等法律法规的要求对委托生产与委托检验进行管理。

［1］中华人民共和国国家药品监督管理局.药品生产质量管理规范（1998年修订）［S］.北京：中华人民共和国国家药品监督管理局令第9号，1999.

［2］中华人民共和国卫生部.药品生产质量管理规范（2010年修订）［S］.北京：中华人民共和国国家卫生部令第79号，2011.

［3］中华人民共和国国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南（质量管理体系）［M］.北京：中国医药科技出版社，2011.

［4］中华人民共和国国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南（质量控制实验室与物料系统）［M］.北京：中国医药科技出版社，2011.

［5］中华人民共和国国家食品药品监督管理总局.中华人民共和国药品委托生产监督管理规定［S］.北京：中华人民共和国国家食品药品监督管理总局公告（2014年第36号），2014

R95

A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.09.078

广东省食品药品监督管理局审评认证中心，广东广州 510080

广东省促进科技服务业发展计划项目（项目编号：2013B040401011）资助

陈佩毅，副主任药师；E-mail：957024986@qq.com