应用染色体微阵列分析产前诊断17q12微缺失一例

何轶群 郭莉 陈汉彪

(广东省妇幼保健院 医学遗传中心，广东 广州 510080)

应用染色体微阵列分析产前诊断17q12微缺失一例

何轶群 郭莉 陈汉彪

(广东省妇幼保健院 医学遗传中心，广东 广州 510080)

染色体17q12缺失综合征(chromosome 17q12 deletion syndrome)呈常染色体显性遗传，表型可为特殊面容、发育迟缓、多囊肾、肾功能异常、青少年发病的成人型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young 5, MODY5)、自闭症、癫痫、精神分裂症、生殖和骨骼系统发育异常等。染色体17q12缺失综合征的表型复杂多样，当染色体17q12缺失片段包含HNF1B基因时，常可导致肾脏疾病或MODY5发生。Rosenfeld等[1]报道，包含HNF1B基因的染色体17q12片段发生缺失，外显率约为34.4%。本文报道了1例应用常规G显带核型分析技术和染色体微阵列分析技术进行检测，发现胎儿染色体17q12片段发生微缺失，缺失片段包含HNF1B基因，并探讨该胎儿超声异常表型和17q12微缺失及HNF1B基因的相关性。

1 对象与方法

1.1 对象 孕妇，33岁，G3P1A1，因“停经32+周，超声发现胎儿室管膜下囊肿，胎儿肠管节段性扩张，双肾回声异常，不除外成人型多囊肾可疑”来本科室就诊。孕妇平素月经规则，孕期顺利，无特殊不适。无抽烟、嗜酒史，无胎儿畸形家族史。孕妇超声提示：宫内妊娠，单活胎。胎儿双侧室管膜下囊肿声像。胎儿双肾实质回声异常。胎儿头颅MR提示：胎儿双侧室管膜下囊肿，余颅脑未见明显异常。胎儿腹部MR提示：胎儿小肠不完全肠梗阻，腹腔内少许积液。早期唐氏筛查：低风险。

1.2 方法

1.2.1 制片及G显带 采集胎儿脐带血约2ml，并进行接种、培养、收获、滴片、G显带及分析。

1.2.2 染色体微阵列分析 采集胎儿脐带血约2ml，使用QIAamp DNA Blood Mini Kit(产自QIAGEN公司)进行基因组DNA提取，使用Sure Print G3 Human CGH Array Kit(8×60K)的芯片(产自安捷伦公司)进行微阵列比较基因组杂交的检测。

2 结果

2.1 G显带核型分析 胎儿脐血G显带核型分析结果为46,XN，未见异常核型(图1)。

图1 胎儿脐血G显带核型分析结果图

2.2 染色体微阵列分析 经胎儿脐血样本进行染色体微阵列分析，结果显示17号染色体17q12(31461588-33242217)位置发生缺失，片段大小约1.78Mb(图2)。

图2 胎儿脐血染色体微阵列分析结果图

注：箭头处示染色体17q12缺失位置，片段大小约1.78Mb。

该缺失片段包含HNF1B基因(OMIM:189907)，且HNF1B基因为MODY5的致病基因。

3 讨论

Bellanne-Chantelot等[2]报道，位于染色体17q12的HNF1B基因发生缺失或突变时，与青少年发病的成人型糖尿病有关，其中基因缺失的频率占70%，患者常表现为肾囊肿和糖尿病。Mefford等[3]报道，位于染色体17q12的HNF1B基因缺失与肾脏疾病和糖尿病密切相关。Bellanné-Chantelot等[4]报道，在伴非糖尿病肾病的早发性糖尿病患者中，40%患者携带HNF1B基因突变。Dotto RPet等[5]研究发现MODY5患者的肾脏功能异常与杂合的HNF1B基因缺失有关。Edghill等[6]报道，在病因不明的肾脏疾病患者中，14%携带HNF1B基因突变。大量研究报道HNF1B基因发生缺失或突变时，常表现为多囊肾、肾功能异常和(或)糖尿病，证实HNF1B基因为MODY5的致病基因。据报道，在HNF1B基因携带突变或缺失的患者中，36%患者出现MODY5症状[2]，64%在儿童时期即伴随肾脏畸形[7]，89%患者产前超声检查即可发现肾脏疾病[8]，且产前超声检查往往可发现肾脏回声异常或肾囊肿等。此外，还有报道显示，HNF1B基因缺失或突变导致MODY5发生，往往在胚胎发育早期即可出现严重的肾脏畸形[9]。而本例胎儿超声提示双肾异常，且脐血染色体微阵列分析结果提示染色体17q12(31461588-33242217)位置缺失，缺失片段包含HNF1B基因。因此，本例胎儿超声提示肾脏异常，可能与17q12(31461588-33242217)位置的HNF1B基因发生缺失有关。在临床诊疗上，超声提示肾脏异常时，可利用染色体微阵列分析排除胎儿染色体微缺失或微重复。

HNF1B是调节肝脏内基因特异性表达的一种转录因子，它能识别一些特异靶序列，通过与这些调控区的顺式作用元件相结合，对靶基因的转录起到激活或阻遏作用。HNF1B基因广泛表达于肝脏、肾脏、胰腺等组织，并参与转录因子调节网络共同调节许多基因的表达。由于调节血糖功能的基因表达受组织特异性转录因子的调节，所以HNF1B基因缺失或突变可能会导致进行性葡萄糖耐量减退，胰岛素分泌受损，从而导致血糖异常。据报道，HNF1B还参与肝脏、肾脏等器官的形态发生，对大鼠胚胎发育的研究提示HNF1B对肾脏发育的最早的诱导期及细胞分化后期十分重要[10]。Barbacci等[11]报道，HNF1B对早期胚胎发育具有重要作用，HNF1B缺失可能影响肝脏、肾脏等器官的发育。Hiesberger等报道，HNF1B在肾集合管上皮细胞中表达，且参与肾小管分化。动物实验证明，PKHD1(polycystickidney and hepatic disease 1)基因在肾脏的正常表达受HNF1B调控，而PKHD1的表达在肾小管形态的形成过程中非常重要[12]。大量证据显示，HNF1B基因缺失或突变为MODY5的致病机制之一。本例胎儿HNF1B基因发生缺失，可能导致肾脏异常和糖尿病。

随着分子生物学技术的发展，染色体微阵列分析技术对于传统细胞遗传学方法来说，是一个很好的完善和补充，尤其是携带染色体微缺失或微重复的产前诊断病例，使得染色体微阵列分析技术的优越性得到体现。

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编辑：宋文颖

10.13470/j.cnki.cjpd.2016.04.018

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2016-11-01)