天然产物抗菌作用的研究进展*

杨　澍，高　杉

·消息·

天然产物抗菌作用的研究进展*

杨澍1，高杉2

（1.天津市第四中心医院，天津 300140；2.天津中医药大学，天津 300193）

感染性疾病不断进化并对现有药物产生抗药性，而天然产物为抵抗细菌性和真菌性疾病提供了新药研究的先导化合物。概述近年来抗细菌和抗真菌的天然产物及其生物活性的研究进展，为该类药物的深入研究和开发利用提供数据支撑和参考。

天然产物；抗菌；先导化合物；感染性疾病；生物活性

感染是感染因子（寄生物）在宿主体内的寄生和繁殖，由于细菌和真菌是当今感染的最主要的感染因子，因此，抗菌治疗是针对感染性疾病的最主要手段，临床上用于抗菌治疗的药物品种众多，但病原菌的耐药率也逐年升高，因此，开发具有抗菌活性的先导化合物，为新药研发提供研究方向变得尤为重要，而天然产物作为发现先导化合物的重要来源之一，越来越受到研究者的关注。天然抗菌药物具有不同的结构特征和化学类别，常见的有多酚类、萜类、生物碱类、蛋白类、黄酮类、多糖类、醌类，它们呈现出了天然产物的复杂性和多样性，因此，大量具有抗菌活性的天然产物有望成为先导化合物进入新药研发阶段［1-4］。

笔者对近年来国内期刊发表关于抗菌天然产物研究的文献报道进行综述，按照有效活性成分的结构类型进行分类，旨在为抗菌药物研发提供先导化合物库的支持。

1　具有抗菌活性的天然产物

1.1多酚类生姜是姜科植物姜的新鲜根茎，具有化痰止咳、解表散寒、温中止呕之功效。阿里木·帕塔尔等［5］通过微量液体稀释法测定二倍体和四倍体生姜提取物、6-姜酚和姜酚的最小抑菌浓度，发现前三者对多种细菌具有较强的抑制作用。白藜芦醇是一种三羟基二苯乙烯类非黄酮多酚化合物，具有抗菌、抗癌、抗氧化、抗炎等多种生物活性。李永军等［6］通过采用微量稀释法测定白藜芦醇对常见皮肤癣菌的抑菌情况及最低抑菌浓度，发现其对羊毛状小孢子菌、红色毛癣菌、石膏样毛癣菌、石膏样小孢子菌、絮状表皮癣菌5种常见皮肤癣菌具有较强的体外抗真菌活性。刘强等［7］研究了儿茶素类对异质性耐万古霉素葡萄球菌（h-VRS）的体外抗菌活性。考察了儿茶素类3种成分（ECG、EGCG、EGC）分别对h-VRS的体外抗菌活性，并采用棋盘稀释法考察了这3种成分与苯唑西林的协同抗菌效果。发现儿茶素类对h-VRS有一定抗菌作用，EGCG、EGC与苯唑西林联合对h-VRS抗菌活性呈相加作用。

崔海滨等［8］对分离自海南文昌清澜港红树植物拟海桑根际土壤的真菌095407中的抗菌活性成分进行了研究，通过滤纸片琼脂扩散法研究了海洋真菌095407的抗菌活性成分的抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和白色念珠菌活性，发现其中的活性成分3，4，5-三甲基-1，2-苯二酚和decarboxydi-hydrocitrinone具有抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌活性。

1.2萜类中药糙苏是唇形科糙苏属的一种多年生草本植物。它的根和全草可以用于治疗肺炎、支气管炎、疮烂久溃不愈等症。田光辉等［9］通过提取鉴定野生糙苏花挥发油中的55个组分，发现以单萜和倍半萜类物质居多，含量较高的组分是甲苯、邻苯二甲酸二异丁酯、α-里那醇、二苯胺、1-辛烯-3-醇等，其挥发油对肺炎球菌32201株和肠炎沙门菌50040株表现出较强的抑制作用。奥乌力吉等［10］对山沉香中化学成分的分离鉴定和抗菌活性进行研究。分离得到2个倍半萜类化合物：guai-9-en-4β-ol和14，15-dinorguai-1，11-dien-9，10-dione。前者对凝结芽孢杆菌具有良好的活性，后者对大肠埃希氏菌具有良好的活性。刘雪婷等［11］对中华慈姑中的抗菌活性成分进行了分离鉴定，其中1个新的化合物，对映-玫瑰烷二萜苷，对两种口腔细菌变形链球菌和内氏放线菌具有一定的抑制作用。

1.3生物碱类椿皮系苦木科臭椿属植物臭椿的干燥根皮或干皮，其常用于治疗湿热泻痢、赤白带下、久泻久痢、崩漏及便血。胡苗芬等［12］采用药物二倍稀释法与菌落计数联合测定椿皮粗生物碱及特征性生物碱铁屎米酮对大肠埃希杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌的最低抑菌浓度（MIC）范围。发现铁屎米酮生物碱对白色念珠菌和金黄色葡萄球菌均具有较强的抑制作用。东北鹤虱为紫草科植物东北鹤虱的果实，其具有抗炎、驱虫、抗腹泻的作用，张韶瑜等［13］通过纸片琼脂扩散法发现其中1个组分，新喹酮类生物碱8-甲氧基-4-喹酮-2-羧酸对铜绿假单胞菌、肠致病性大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及表皮葡萄球菌具有抗菌活性。

苦豆子是豆科槐属野生草本植物，其活性成分苦豆子生物碱具有抗菌、抗病毒、免疫调节等作用。刘军锋等［14］采用抑菌圈法测定了槐定碱、苦参碱、氧化苦参碱、氧化槐果碱、苦豆子总碱对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、番茄早疫、番茄灰霉和辣椒炭疽的抗菌活性。槐定碱和苦参碱对大肠杆菌、枯草芽孢杆菌和番茄早疫的抗菌效果明显。苦豆子总碱具有良好的热稳定性，对供试菌具有明显的抑制作用。青刺果为蔷薇科扁核木属植物青刺尖的果实，是一种天然抑菌防腐剂，其提取物对多种细菌、酵母菌和霉菌都有很好的抑菌效果。孙惠峰等［15］通过倍比稀释法研究青刺果总生物碱的抑制金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、志贺菌和白色念珠菌的性质，发现其对受试菌均有较好的抑菌效果。

氧化苦参碱又名苦参素，为豆科植物苦参的主要成分之一，是一种喹诺里西啶类生物碱。相关研究发现其对大部分致病菌有抑制作用。张爱君等［16］采用液体稀释法研究氧化苦参碱对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的体外抗菌活性，发现氧化苦参碱对两者均具有一定的抑菌作用。施瑶等［17］通过琼脂扩散法和最低抑菌浓度法比较了6种花椒属植物乙醇提取物对口腔致病菌（变形链球菌，放线菌和嗜血放线伴生杆菌）的抗菌活性，从中寻找抗菌的活性物质铁屎米酮。拟蚬壳花椒的根对这些口腔致病菌表现出最强的抗菌活性，其次是两面针和异叶花椒的根。从异叶花椒的根分离到4个已知化合物，其中铁屎米酮对这3种口腔致病菌均有很强的抗菌能力，提示铁屎米酮可能是异叶花椒抗菌活性的物质基础。

1.4蛋白类大蒜是百合科葱属多年生草本植物，其具有抗菌、杀虫、消炎、消肿等药理作用。魏雪盈等［18］从大蒜中分离纯化具有抗真菌活性的蛋白，通过Tricine-SDS-PAGE试剂盒检测、抗真菌活性检测鉴定其对不同真菌的抑制活性，其中，分子质量为13 ku的蛋白对落花生褐斑病菌有明显的生长抑制活性，分子质量为4.6 ku的蛋白对绿色木霉有明显的生长抑制活性。中医认为，凤仙花作为药用植物具有软坚散结、通经活血、祛风止痛、散血通络、解毒疗疮的功效。廖敏等［19］利用纸片法对航天诱变凤仙花种子总蛋白质中分子量在2 KD左右的抗菌肽进行了抗菌活性研究。发现其能够明显抑制铜绿假单胞菌、金黄色葡萄杆菌生长，抑制大肠杆菌的作用较弱，抑制枯草芽孢杆菌的作用不明显。竹叶提取物具有很强的抑菌和抗氧化效果。江惠等［20］从竹叶中分离纯化出一种新的抗菌肽，其对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌以及枯草芽孢杆菌表现出良好的抑菌活性。

Cathelicidin是一类在哺乳动物体内发现的具有结构多变特点的内源性抗菌多肽类物质。其具有良好的抗菌作用，尤其能杀灭耐药性细菌，并且能抑制病毒的复制，杀伤肿瘤细胞。周慧敏等［21］通过琼脂平板稀释法和肉汤稀释法研究金环蛇抗菌肽Cathelicidin-BF对临床常见菌株的体外抗菌活性。发现其对革兰阳性菌和阴性菌都有抑制作用，且与抗生素相比不易产生耐药，提示其可作为治疗感染性疾病的候选药物。

1.5黄酮类藤茶系葡萄科蛇葡萄属植物显齿蛇葡萄的嫩茎叶，其有效成分黄酮类物质具有良好的抗菌、抗化脓性皮肤病、抗口腔黏膜溃疡等作用。曾春晖等［22］通过微量稀释法和棋盘法研究了广西藤茶总黄酮（TF），单用及与β-内酰胺类抗菌药物联用对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、肺炎克雷白杆菌、乙型副伤寒杆菌等临床常见病原菌的抗菌活性，发现TF与β-内酰胺类抗菌药物联用对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有较强的体外抗菌活性。

海洋放线菌WB-F5的代谢产物具有较好的抗菌作用。邢莹莹等［23］通过研究海洋放线菌WB-F5发酵液的抑菌活性，并分离纯化其抑菌作用物。通过琼脂打孔法测定WB-F5发酵液对枯草杆菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌的抑制活性，发现有较好的抑制作用，并经结构解析发现5，7，4c-三羟基异黄酮，即染料木素为其主要的活性成分之一。常敏等［24］研究了红海榄根际土壤的曲霉属真菌菌株F12的次生代谢物的抗菌活性，并从其发酵液中分离到3种化合物，1，4-二甲氧基苯、大黄素、3，6-二苯甲基哌-2，5-二酮。发现大黄素对金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌的生长具有明显的抑制作用。

1.6醌类化合物滑桃树为大戟科滑桃树属植物，郁步竹等从其内生真菌Fusariumsp.（1RGa-1b）的发酵液中分离得到6个萘醌类色素化合物，利用纸片扩散法进行了抗细菌及抗真菌活性测试，发现化合物2-乙酰甲基-3-甲基-5-氢-7-甲氧基-萘茜和2-乙酰甲基-3-甲基-7-甲氧基-8-氢-萘茜具有弱的抗金黄色葡萄球菌的活性［25］。王丽君等［26］从濒危植物七子花中分离出具有抗植物致病菌活性的内生真菌，并在其代谢产物中寻分离到2个单体化合物，分别为altersolanol A和6-O-methylalaternin，提示两者具有开发成微生物源杀菌剂的潜力。

1.7多糖类化合物鸡矢藤为茜草科鸡矢藤属植物鸡矢藤的全草或根，其具有治疗痢疾、肝炎、湿疹等功效。冉靓等［27］对鸡矢藤多糖进行分离纯化，从中分离两个单一多糖组分PSP2a和PSP2b。两者结构中的单糖主要以呋喃糖形式存在，体内抗菌模型表明，发现鸡矢藤多糖中具有体内抗菌活性的成分主要为PSP2a。

1.8其他类鱼腥草又名蕺菜，为三白草科多年生草本植物，是常用中草药之一。鱼腥草中的有效成分主要是鱼腥草素和2-十一烷酮，其抗菌和抗病毒作用持久、安全。吴海芬等［28］采用肉汤稀释法研究鱼腥草素的体外抗菌活性，采用小鼠金黄色葡萄球菌感染模型，观察体内抗菌活性，发现鱼腥草素在体外对金黄色葡萄球菌和白色念珠菌作用最为明显，在体内对金黄色葡萄球菌有明显抑制作用。

白木香为瑞香科沉香属植物，临床用于止痛、镇静和促消化。魏景等［29］通过分离鉴定白木香内生真菌发酵液中的化学成分，发现对羟基苯乙酸、羟基苯乙醇、对甲基苯酚、5-羟甲基糠醛、3，4-二羟基苯甲酸、氮-（6-羟己基）-乙酰胺具有抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌活性。李浩华等［30］通过滤纸片法、生长速率法和连续稀释法研究海洋真菌汤姆青霉Penicillium thomii FS77发酵提取物对细菌和真菌的抗菌活性，金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、植物病原真菌链格孢、胶孢炭疽菌、柱枝双孢霉的抑制作用；采用连续稀释法测定这4种提取物对供试菌株的最低抑制浓度，发现汤姆青霉FS77提取物对枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌具有抑菌活性，对植物病原真菌链格孢、胶孢炭疽菌也有较好的抑制效果。

陈淑娟等［31］通过纸片琼脂扩散法研究了云南红豆杉内生真菌12.3.2的次生代谢物的抗菌活性。分离鉴定了其中3个主要成分，分别为松柏烯、邻苯二甲酸二异辛酯、油酸乙酯，发现松柏烯对金黄色葡球菌、枯草杆菌和白色念珠菌有较强的抑制作用。何仁发等［32］从木榄根际土壤的菌株F5的发酵产物中分离鉴定到2种化合物：（R）-（-）-mellein和flavacol，发现flavacol对枯草芽孢杆菌的生长具有明显的抑制作用。

2　结语

由于大多数抗菌药物只具有一个作用靶点，而天然药物发挥药理作用大多为多途径和多系统的，当今病原菌耐药率的升高，使研发新的抗菌药物成为亟待解决的问题。因此，高效低毒的天然药物具有已应用于临床的药物所不能比拟的优势。通过上述新化合物可见多酚类和生物碱类较多，因此这两类天然产物可以作为新型抗菌药物研发的重点。

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（本文编辑：高杉，于春泉）

Research progress on anti-bacterial and anti-fungal effects of natural products

YANG Shu1，GAO Shan2
（1.Tianjin Fourth Central Hospital，Tianjin 300140，China；2.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

With the evolution of infectious disease，many of them develop resistance to existing pharmaceuticals.Natural products provides novel leads against bacterial and fungal diseases.In this paper，we make reviews for antifungal agents and antibacterial agents leads from natural products and their bioactivity，provide available information for more research and exploitation.

natural product；anti-bacterial；lead compound；infectious disease；bioactivity

R285

A

1672-1519（2016）02-0125-04

10.11656/j.issn.1672-1519.2016.02.17

国家自然科学基金资助项目（81403198）。

杨澍（1984-），男，医学博士，主管药师，主要研究方向为临床药理学。

高杉，E-mail：bianjibugs@163.com。

（2015-10-07）