新版《抗菌药物临床应用指导原则》(2015)的解读

贾宏军，郑晓辉，赵振营

(天津市人民医院，天津 300121)

新版《抗菌药物临床应用指导原则》(2015)的解读

贾宏军，郑晓辉，赵振营*

(天津市人民医院，天津 300121)

目的：从药师角度解析《抗菌药物临床应用指导原则》2015年版的内容，指导临床实践，提高抗菌药物合理用药水平。方法：通过对比《抗菌药物临床应用指导原则》2015年版与2004年版内容，从四个部分，解读新版《抗菌药物临床应用指导原则》的内容，尤其是更新的内容，为临床提供参考。结果：《抗菌药物临床应用指导原则》2015年版，强调抗菌药物治疗性原则和预防性原则中对抗菌药物应用指征的范围的确定，强调加强病原学检测；明确了经验治疗的地位，强调根据药代动力学选择药物，制定合理的给药途径、剂量、时间、疗程及最佳治疗方案；强调限制注射剂型应用指征、联合用药指征；重新细化了手术切口分类和预防用药品种选择、给药时机、给药次数及疗程。增加了近年来新抗菌药物类别，依据新指南及循证医学证据结论对2004版经验治疗内容进行了更新，增加了新的管理法规内容。结论：《抗菌药物临床应用指导原则》2015年版与2004版比较从专业和管理层面都更具科学严谨性和前瞻性，以及实际操作性，更注重新治疗指南进展和循证医学证据结论，更注重细节，对临床将会具有更大的指导意义。

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由于细菌耐药已成为全球关注的难题，因此，加强抗菌药物的临床应用管理，延缓耐药的产生是合理用药的重中之重。

2015年8月27日国家卫计委医政医管局发布了《抗菌药物临床应用指导原则》2015年版，原卫生部颁发的《抗菌药物临床应用指导原则》2004年版(以下简称2004版)同时废止。

由于多年来细菌耐药以及疾病病原菌发生了显著变化，《抗菌药物临床应用指导原则》2015版，对一些内容进行了补充更新，更注重循证医学证据结论，同时增加了新法规管理的内容。《抗菌药物临床应用指导原则》2015版与2004版整体相同，包括四部分内容：第一部分 抗菌药物临床应用的基本原则；第二部分 抗菌药物临床应用管理；第三部分 各类抗菌药物的适应证和注意事项；第四部分 各类细菌性感染的经验性抗菌治疗原则。针对临床上“能否用抗菌药物”、“选用何种抗菌药物”、“给药的剂量”，以及“给药的途径”、“给药的时间和疗程”等均有规范的专业指导。尽管我国抗菌药物的应用现状较过去有所改进，但是前景不容乐观，抗菌药物的临床应用和管理是一个需常态化而持续改进的过程。

1 抗菌药物临床应用的基本原则

1.1 抗菌药治疗性应用的基本原则

1.1.1 强调抗菌药物应用的指征 诊断为细菌性及其他病原微生物感染者方有指征应用抗菌药物。新增“放射、超声等影像结果”为感染依据，使得用药指征依据更严谨，明确。

1.1.2 强调加强病原学检测 尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物。将“住院病人必须在开始抗菌治疗前，先留取相应标本，立即送细菌培养，以尽早明确病原菌和药敏结果；门诊病人可以根据病情需要开展药敏工作”，改为“对临床诊断为细菌性感染的患者，应在开始抗菌治疗前，及时留取相应合格标本(尤其是血液等无菌部位标本)，送病原学检测，以尽早明确病原菌和药敏结果，并据此调整抗菌药物治疗方案”。强调病原菌检查范围扩到所有患者，包括住院和门诊。

1.1.3 明确细菌感染诊断后，未获知病原菌的经验治疗地位 抗菌药物的经验治疗。这部分从2004版单独分离出来，明确了经验治疗的前提是确定所有诊断为细菌感染者，而不是旧版的“危重患者”，“在未获知病原菌及药敏结果前(新版增加无法获取培养标本时)，可根据患者的发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，结合先前的治疗反应调整给药方案”。 增加“对培养结果阴性的患者，应根据经验治疗的效果和患者情况采取进一步诊疗措施”。 即明确对培养“假阴性”、“假阳性”结果，根据经验治疗和临床疗效调整治疗方案，这部分更新内容明确了未获知病原菌前经验治疗的地位，更具准确性和实际操作性。

1.1.4 强调有针对性选药，限制注射给药，按药代动力学决定给药方案 综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案。提出品种选择尽可能选择针对性强、窄谱、安全、价格适当的抗菌药物。 给药途径内容中，将2004版“轻症感染可接受口服给药者，应选用口服吸收完全的抗菌药物，重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药”，改为“对于轻、中度感染的大多数患者，应予口服治疗，选取口服吸收良好的抗菌药物品种，不必采用静脉或肌内注射给药。”增加了中度感染的大多数患者，应予口服治疗，并列出了可先予以注射给药的六种情况。①不能口服或不能耐受口服给药的患者(如吞咽困难者)；②患者存在可能明显影响口服药物吸收的情况(如呕吐、严重腹泻、胃肠道病变或肠道吸收功能障碍等)；③所选药物有合适抗菌谱，但无口服剂型；④需在感染组织或体液中迅速达到高药物浓度以达杀菌作用者(如感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎等)；⑤感染严重、病情进展迅速，需给予紧急治疗的情况(如血流感染、重症肺炎患者等)；⑥患者对治疗的依从性差。并指出“肌内注射给药时难以使用较大剂量，其吸收也受药动学等众多因素影响，因此只适用于不能口服给药的轻、中度感染者，不宜用于重症感染者”。

给药次数中，删除了2004版中喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次的“重症感染者例外”这个注释，增加浓度依赖性概念；将“消除半衰期短者”被“时间依赖性抗菌药”替代。即根据药代动力学决定给药次数，而不是根据病情轻重。

1.1.5 强调联合用药的指征 联合用药的指征内容中：2004版的“单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染”被删除，取而代之的是“单一抗菌药物不能控制的严重感染”； 举例说明联合用药宜选用具有协同或相加作用的药物联合中，删除了“两性霉素B与氟胞嘧啶联合”。 由于常见的多重耐药菌及泛耐药菌如鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和 MRSA，多数循证医学指南和专家共识都推荐联合用药以确保疗效。新版提出了多重耐药菌及泛耐药菌感染时，需联合用药。

1.2 抗菌药物预防性应用的基本原则

1.2.1 强调非手术预防性应用的指征 强调预防用药适应证和抗菌药物选择应基于循证医学证据。用“非手术患者抗菌药物的预防性应用”代替“内科及儿科预防用药”。附表1列出了10种细菌性感染疾病预防性用药指征与方案。此外还包括严重的中性粒细胞缺乏持续时间超过7 d的高危患者和实体器官移植及造血干细胞移植的患者，在某些情况下也有预防用药的指征。这部分内容较2004版更具体，注重细节和规范。

1.2.2 更细化手术切口类型，强调围手术期预防应用指征 单独列出并强调了预防用药的目的和原则。预防用药基本原则内容中，原则上不应预防使用抗菌药物的情况，范围扩大至“留置导尿管、留置深静脉导管以及建立人工气道(包括气管插管或气管切口)”。

2004版手术预防用药目的包括术后可能出现的全身性感染，新版则强调了预防用药目的不包括与手术无直接关系的、术后可能发生的其他部位感染。因为术后可能出现的全身性感染并不是预防用药能够避免的。并强调了抗菌药物的预防性应用并不能代替严格的消毒、灭菌技术和精细的无菌操作，也不能代替术中保温和血糖控制等其他预防措施。

一类切口预防用药指征，增加了感染高危因素：糖尿病、免疫功能低下(尤其是接受器官移植者)、营养不良等患者，使得预防用药范围更明确，更具体具可操作。明确手术切口类别(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类切口)定义。新增对污秽-感染手术(Ⅳ类切口)用药的解释，此类用药为治疗用药，与预防用药无关。新增抗菌药物手术预防应用的品种选择，包括选用原则和具体方案内容(在指导原则附录中)。

1.2.3 强调手术预防用药品种选择 2004版仅提出了“需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用”，但未给出详细具体的推荐。而2015版中，对同一个外科系统手术类型进行更为详细的区分。如脑外科手术进一步区分为是Ⅰ类切口(清洁，无植入物)和Ⅱ类切口(经鼻窦、鼻腔、口咽部手术)，并推荐选用不同的预防方案：如Ⅰ类切口选择第一、二代头孢菌素，而Ⅱ类切口尚可加减甲硝唑。

1.2.4 强调预防给药方案中给药时机、疗程 ① 开始给药改为“在皮肤、黏膜切口前0.5～1 h(2004版为0.5～2 h)内或麻醉开始时给药”。增加万古霉素和喹诺酮等应在手术前1～2 h给药。② 术中追加一次抗菌药物的条件改为“手术时间超过3 h或超过所用药物半衰期的2倍以上，或成人出血量超过1 500 ml”。强调“Ⅱ、Ⅲ类手术预防用药时间也是24 h，污染手术可延长至48 h”，删除了“个别情况可延长至48 h，污染手术可依据患者情况酌量延长”模糊字样。明确提出“过度延长用药时间并不能进一步提高预防效果，且预防用药时间超过48 h，耐药菌感染机会增加”。

1.2.5 新增侵入性诊疗操作预防应用原则 放射介入和内镜等微创技术快速发展，附录中列出了常见特殊诊疗操作抗菌药物预防应用的具体建议。

2 抗菌药物临床应用的管理

近年来，出台多项抗菌药物管理法规政策，旨在提高抗菌药物的合理应用水平，以遏制细菌耐药的蔓延，特别是《抗菌药物临床应用管理办法》的颁布，为抗菌药物管理提供了科学化有效的管理监督要求。

2.1 强调医疗机构建立抗菌药物临床应用管理体系，加强监督检查 此项为新增加内容，明确了医疗机构需要：① 成立抗菌药物管理工作组，建设抗菌药物临床应用管理专业技术团队，明确职责；②制定监管奖惩措施；③ 制定抗菌药物供应目录和处方集及分级目录；④ 制定感染性疾病诊疗指南；⑤ 逐级抗菌药物临床应用监测；⑥ 信息化管理。要求二级以上医院按年度对医师和药师进行抗菌药物临床应用知识和规范化管理的培训，要求管理和培训结合。

2.2 强调加强抗菌药物临床应用分级管理 明确提出抗菌药物分级管理是抗菌药物管理的核心策略。重新定义了非限制使用级抗菌药物，其不但是经长期临床应用证明安全、有效，对病原菌耐药性影响小，价格相对低的抗菌药物，而且应是已列入《基本药物目录》、《国家处方集》和《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》收录的抗菌药物品种。并着重突出了特殊使用级抗菌药物的选用应从严控制：① 特殊使用级抗菌药物不得在门诊使用；② 首次指出可以考虑越级应用特殊使用级抗菌药物的几种情况。

2.3 强调多部门配合合作 新增注重综合措施，预防医院感染的内容。强调抗菌药物管理工作组应与医院管理科密切合作，制定各类医院感染的预防制度等。新增抗菌药物临床应用的培训、评估和督查项目：① 加强各级人员抗菌药物临床应用和管理培训；② 评估抗菌药物使用合理性(科学设定控制指标、制定本医疗机构专家共识、开展处方医嘱专项点评)；③ 通过监测-反馈-干预-追踪模式促进抗菌药物临床应用的持续改进。

3 各类抗菌药物的适应证和注意事项

3.1 增加新的抗菌药物类别 增加了青霉烯类(目前仅有口服法罗培南)、头霉素类、单环β-内酰胺、氧头孢烯类、甘氨酰环素类、多黏菌素类、环脂肽类、恶唑烷酮类；删除了“抗麻风分支杆菌药”；将“抗结核分支杆菌和非结核分支杆菌药”、“万古霉素和去甲万古霉素”、“林可霉素和克林霉素”、“甲硝唑和替硝唑”分别改为“抗分支杆菌药”、“糖肽类”、“林可酰胺类”和“硝基咪唑类”。

3.2 修改药物的注意事项 新版“β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂”的注意事项删除了：“本类药物不推荐用于新生儿和早产儿；哌拉西林/三唑巴也不推荐在儿童患者中应用”，因上述内容与《用药须知》所述相悖；林可酰胺类注意事项增加了“肾功能损害者，林可霉素需减量；严重肾功能损害时克林霉素也需调整剂量”。利福霉素类增加“结核病患者应避免用大剂量间歇用药方案”。喹诺酮类增加“依诺沙星、培氟沙星等与咖啡因、丙磺舒、茶碱类、华法林和环孢素同用可减少后数种药物的清除，使其血药浓度升高。应严格限制本类药物作为手术预防用药”。等待新指南、新的说明书更新内容。

4 各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗

4.1 新增加了中性粒细胞缺乏伴发热用药 由于中性粒细胞缺乏伴发热病情凶险，感染相关病死率高，2015版《抗菌药物临床应用指导原则》强调尽早开始经验治疗，选择覆盖可能引起严重并发症，威胁生命的常见和毒力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果。

4.2 增加了经验治疗的内容，更新病原治疗方案 2004年版至今已有十几年，各种疾病病原组成和耐药已经发生显著了变化，2015版根据新的临床指南、循证医学证据，更加细化初始经验治疗的用药选择。如社区获得性肺炎的推荐用药方案是来自中华医学会呼吸病学分会最新的 2013 版《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》。侵袭性真菌病的病原治疗推荐用药方案来自“侵袭性真菌感染治疗指南”；盆腔炎治疗中，删除了“庆大霉素+克林霉素”治疗方案，因循证医学表明其存在极大安全风险。疾病名称“败血症”和“深部真菌感染”被“血流感染”和“侵袭性真菌感染”所替代。

强调根据当地耐药情况推荐药物，大多分别列出耐药与非耐药菌的推荐，如葡萄球菌分为甲氧西林敏感和甲氧西林耐药，大肠埃希菌分为产超广谱酶和不产超广谱酶， 肺炎链球菌则分为青霉素敏感、耐药和中介。对淋病奈瑟菌不再推荐喹诺酮类，对大环内酯类在呼吸道感染中的应用也建议参照当地耐药情况决定。

总之，《抗菌药物临床应用指导原则》2015年版，在2004版基础上完善了抗菌药物的合理应用从专业到管理的指导，更加注重新理论进展，注重循证医学和指南，遵照说明书等法定文件，内容更精准，更科学严谨，更具实际操作性，强调耐药情况，更具前瞻性，在以后的临床应用实践中将发挥更大的指导作用。

2016-08-15

国家自然科学基金青年项目(No.81503127)

R978.1

A

1006-5687(2016)05-0046-03

*通讯作者：赵振营，E-mail：clinpharmzhao@163.com。