益气养阴祛瘀汤对干燥综合征患者^99mTc04^-腮腺显像及免疫功能的影响

金津津 胡竹元 徐 斌

益气养阴祛瘀汤对干燥综合征患者^99mTc04^-腮腺显像及免疫功能的影响

金津津 胡竹元 徐 斌

目的探究益气养阴祛瘀汤对原发性干燥综合征（PSS）患者^99mTc04^-腮腺显像及免疫功能的影响。方法 PSS患者120例，随机分为对照组与治疗组，每组60例，对照组予中药白芍总苷胶囊治疗，治疗组在对照组基础上加服益气养阴祛瘀汤治疗。并选择同期健康体检者60名为正常组，比较各组临床症状、腮腺功能、免疫功能及不良反应的差异。结果 治疗6个月后，治疗组中医证候积分[（3.05±1.43）分比（4.78±1.66）分]、腮腺摄取分数[（1.74±0.44）%比（1.62±0.42）%]、排泌分数[(23.65±4.54)%比(16.96±5.85)%]，IgA[（2.41±0.56）g/L比（2.64±0.61）g/L]、IgG[（15.33±8.12）g/L比（20.64±7.35）g/L]、IgM[（1.32±0.37）g/L比（1.51±0.62）g/L]含量，抗SSA[24例（40.0%）比 34例（56.7%）]、抗 SSB[16例（26.7%）比 26例（43.3%）]阳性率，CD4[（40.78±4.84）%比（35.23±5.15）%]、CD4/CD8（1.96±0.54比1.68±0.48）比值明显优于对照组（孕均＜0.05）。结论 益气养阴祛瘀汤能改善PSS患者临床症状，提高腮腺摄取、排泌功能，并能调节机体免疫功能。

干燥综合征；益气养阴祛瘀汤；^99mTc04^-腮腺显像；免疫功能

干燥综合征（sjogren syndrome，SS），又称作舍格伦综合征，是一组以累及全身外分泌腺为主的慢性、炎症性自身免疫系统疾病，好发于40～50岁女性，男女发病比例约为1∶9～20[1]。原发性干燥综合征（primary sjogren syndrome，PSS）为SS的常见类型，属于全球性疾病，我国人群发病率约为0.3%～0.7%，老年人发病率可达3%～4%[2]。PSS除可引起唾液腺、泪腺功能受损，出现口干、眼干症状外，还能累及其他腺体及器官，出现多系统功能损害症状，危及生命。但由于PSS早期临床症状较轻，或同时合并其他疾病，故常被忽视，多在病情加重后发现，预后不良，因此，早期诊断、治疗为促进该病良好预后的关键。近年来，随着中医药研究的深入，许多学者认为中医药在PSS防治中具有广阔应用价值和前景[3]。本文研究观察益气养阴祛瘀法对PSS的疗效，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 2012年6月—2015年6月在我院风湿免疫科接受治疗的PSS患者120例，均符合PSS中、西医诊断标准，患者主要临床表现为眼干、口干、关节疼痛等。采用随机对照研究方法,将入选患者随机分为对照组60例，男5例，女55例，年龄22～70岁，平均（44.56±11.23）岁，病程1～19年，平均（6.84± 2.54）年；治疗组60例，男4例，女56例，年龄24-68岁，平均（45.02±10.88）岁，病程1～21年，平均（6.95± 2.41）年。另选择本院同期健康体检者60名，男6名，女54名，年龄23～70年，平均（45.37±11.06）岁，无心、肝、肾等器质性疾病。三组人群基本资料比较，差异无统计学意义（孕＞0.05）。

1.2 诊断标准 西医诊断标准:参照2002年PSS国际分类（诊断）标准[4]:（1）口腔症状:①每日口干持续超过3个月；②腮腺持续肿大；③吞咽干性食物需饮水。（2）眼部症状:①每日眼干持续超过3个月；②眼部有砂磨感；③每日使用人工泪液3次及以上。（3）眼部体征:①Schirmer I实验阳性；②角膜染色阳性，≥4van Bijsterveld；（4）组织学检查:病理显示，下唇腺淋巴细胞灶≥1；（5）唾液腺受损:①唾液流率≥1.5mL/15min；②腮腺造影阳性；③放射性核素检查唾液腺呈阳性；（6）自身抗体:抗SSB或SSA呈阳性。在无其他潜在疾病时，满足下列任一项即可诊断PSS：符合SS诊断标准中的4条及上，其中必须有第（2）条和/或第（4）条；SS诊断标准中第（3）、（4）、（5）、（6）条中任3条阳性。中医诊断标准:诊断标准参照《实用中医风湿病学》[5]，辨证分型属于气阴两虚兼血瘀证型:主症:舌红津少，附有瘀斑瘀点，无苔或少苔或花剥；次症:口干欲饮；眼干少泪；腮腺慢性肿大；皮肤、鼻腔干燥；脉细数，或细涩；气短乏力，关节疼痛。具备主症1项，及次症2项及以上者即可确诊。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准:（1）符合PSS中、西医诊断标准；（2）性别不限，年龄18～75岁；（3）自愿参与研究，并签署相关知情文件。排除标准:（1）继发性SS者；（2）妊娠哺乳期女性，对研究药物过敏者；（3）PSS出现严重脏器损害者；（4）合并心、肝、肺、血液等严重脑疾病者；（5）合并其他严重结缔组织病者；（6）以往存在药物、酒精滥用史者；（7）同时参加其他临床药物试验者；（8）法律规定残疾者，如盲、聋、智力障碍、肢体残疾等。

2 方 法

2.1 治疗方法 对照组:给予中药白芍总苷胶囊（规格:0.3g/粒）口服，每次2粒，1天2次，共治疗6个月，其后每4周复诊1次。治疗组:在对照组基础上加服益气养阴祛瘀汤:五味子、乌梅各9g，石斛、桃仁各12g，太子参、白芍、丹参、麦冬、玄参各15g，黄精20g，葛根30g，水煎2次，取汁200mL，早、晚服用，共治疗6个月。

2.2 观察指标

2.2.1 中医证候积分 主要包括眼干、口干、关节痛、疲乏无力、皮肤干燥、腮腺肿大、皮疹等，各个症状均分为4级，分别记为0～3分，0分为无症状，3分为症状严重[6]。

2.2.2 腮腺功能 采用美国GE公司生产的MG 型SPECT进行唾液腺核素^99mTc04^动态显像，计算机处理后由经验丰富的核医学科医生对形成的曲线及图像进行判读，双侧腮腺阳性则表示腮腺功能障碍，其后计算摄取和排泌分数，摄取分数（IF）=峰值放射性计数/5min放射性计数；排泌分数（EF）=（放射性曲线峰值计数-排泌最低点放射性计数）/放射性曲线峰值计数[7]。

2.2.3 免疫功能 包括常规诊断指标免疫球蛋白A （IgA）、免疫球蛋白-G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、抗干燥综合征A（抗SSA）、抗干燥综合征B（抗SSB），以及白细胞介素-7（细胞因子IL-17）、白细胞介素-10（IL-10），外周血T细胞亚群的水平变化。清晨空腹采集肘静脉血4mL,离心分离血清，于-80℃冰箱保存，免疫比浊法检测IgA、IgG、IgM，欧盟免疫印迹法检测SSA、SSB，ELISA法检测IL-17、IL-10。清晨空腹采集肘静脉血3mL,离心分离血清，于-4℃冰箱保存，采用流式细胞仪检测外周血T细胞亚群。

2.2.4 安全性指标 根据《中药新药临床研究指导原则》[8]评价安全性:1级:无异常，安全；2级：不良反应轻微，患者能耐受，无需特殊处理仍可继续用药；3级：不良反应中等,需停药或特殊处理，好转后可继续给药；4级：不良反应严重，需停药做紧急处理。观察指标:（1）基本生命体体征（心率、血压、呼吸、脉搏）；（2）血、尿、粪常规；（3）心电图、胸片、肝、肾功能；（4）常见药物不良反应，如腹胀、发热、恶心、头痛、皮疹等。

2.3 统计学方法 应用SPSS18.0软件包行数据分析与处理，检测水平为α=0.05，计量资料用（±s） 表示，治疗前后组内比较选择配对t检验，组间比较选择单因素方差分析（ANOVA）；计数资料用（n，%）表示，治疗前后组内及组间比较选择χ2检验，孕＜0.05，表示差异具有统计学意义。

3 结 果

3.1 中医证候积分比较 治疗前，治疗组与对照组中医证候积分比较，差异无统计学意义（孕＞0.05）；治疗6个月后，两组中医证候积分均下降，治疗组较对照组下降更为显著（孕＜0.05），见表1。

表1 两组患者中医证候积分比较（分±s）

表1 两组患者中医证候积分比较（分±s）

注:与治疗前比较，*孕＜0.05；与对照组比较，△孕＜0.05

组别治疗组对照组例数60 60治疗前5.12±1.28 5.26±1.17治疗后6个月3.05±1.43*△4.78±1.66*

3.2 两组患者腮腺功能比较 与正常组比较，两组PSS患者的摄取分数（IF）、排泌分数（EF）均降低，差异有统计学意义（孕＜0.05）；治疗后6个月，治疗组与对照组的IF及EF均上升，其中治疗组上升更为显著（孕＜0.05），差异有统计学意义，见表2。

表2 三组研究对象腮腺功能比较（%，s）

表2 三组研究对象腮腺功能比较（%，s）

注:与治疗前比较，*孕＜0.05；与对照组比较，△孕＜0.05；与正常组比较，#孕＜0.05；IF:摄取分数；EF:排泌分数

组别正常组治疗组对照组例数60 60 60治疗前1.85±0.37 1.51±0.41#1.47±0.39#IF EF治疗前35.88±5.39 9.35±1.97#9.87±2.01#治疗后1.85±0.37 1.74±0.44*△1.62±0.42*#治疗后35.88±5.39 23.65±4.54*△#16.96±5.85*#

3.3 两组患者免疫功能比较

3.3.1 IgA、IgG、IgM、SSA及SSB比较 治疗前，治疗组与对照组患者抗SSA、抗SSB阳性率差异无统计学意义（孕＞0.05）；治疗6个月后，抗SSA、抗SSB阳性率均降低，其中治疗组降低更为显著（孕＜0.05）。与正常组比较，PSS患者治疗前IgA、IgG、IgM水平均显著上升，差异有统计学意义（孕＜0.05）；治疗6个月后，治疗组与对照组IgA、IgG、IgM水平均降低（孕＜0.05），其中治疗组降低更为显著（孕＜0.05），差异有统计学意义，见表3。

表3 三组研究对象IgA、IgG、IgM、抗SSA及抗SSB比较[±s ]

表3 三组研究对象IgA、IgG、IgM、抗SSA及抗SSB比较[±s ]

注:与治疗前比较，*孕＜0.05；与对照组比较，△孕＜0.05；与正常组比较，#孕＜0.05；IgA:免疫球蛋白A；IgG:免疫球蛋白G；IgM:免疫球蛋白M；抗SSA:抗干燥综合征A；抗SSB:抗干燥综合征B；“—”:未检测

组别治疗组对照组正常组例数60 60 60 抗SSA[例（%）] 抗SSB[例（%）] IgA（g/L） IgG（g/L） IgM（g/L）治疗前46（76.7）45（75.0）治疗后24（40.0）*△34（56.7）*治疗前33（55.0）34（56.7）治疗后16（26.7）*△26（43.3）*——治疗前2.98±0.92#2.94±0.96#2.34±0.87治疗后2.41±0.56*△2.64±0.61*#2.34±0.87治疗前27.46±7.32#27.25±8.04#14.25±0.22治疗后15.33±8.12*△20.64±7.35*#14.25±0.22治疗前1.80±0.87#1.82±0.93#1.26±0.28治疗后1.32±0.37*△1.51±0.62*#1.26±0.28

3.3.2 IL-17、IL-10及外周血T细胞亚群比较 PSS患者与正常组比较，IL-17显著上升，IL-10显著下降（孕＜0.05），差异有统计学意义；治疗6个月后，治疗组与对照组IL-17显著下降，IL-10显著上升，其中治疗组改善更为显著（孕＜0.05），差异有统计学意义。

PSS患者与正常组比较，CD8显著上升，CD4、CD4/CD8显著下降（孕＜0.05），有统计学意义，但CD3比较差异无统计学意义（孕＞0.05）；治疗6个月后，治疗组与对照组CD4、CD4/CD8显著上升（孕＜0.05），差异有统计学意义，但CD3、CD8稍下降，差异无统计学意义（孕＞0.05），见表4。

3.4 安全性比较 治疗前后两组患者血尿常规、心电图、肝、肾等功能，未见明显异常。观察组出现恶心1例（1.7%），对照组出现头痛1例（1.7%），皮疹1例（1.7%），无其他药物不良反应，组间比较差异无统计学意义（孕＞0.05）。

4 讨论

原发性干燥综合征（PSS）在中医古籍中无确切病名记载，上世纪80年代，路志正教授将其命名为“燥痹”，可见该病发生和燥邪侵入有关。“燥痹”病机复杂，可为情志损伤，忧思过度；或素体阳虚，水化不利；或素体阴虚，津液亏少；或外感邪气，消灼津液；或久病失养，气血不足，发为本病[9]。该病起于经表，标为燥热，故表现为口眼干燥；本为气虚、阴亏、血瘀，故表现为关节肌肉疼痛、气短乏力、苔红脉细。中医辨证以气阴两虚兼血瘀证型为多见。因此，运用益气、养阴、祛瘀之法治疗为首选。益气养阴祛瘀汤方中黄精、葛根、玄参为君药，滋阴、益气生津；麦冬、乌梅、五味子为臣药，共助君药润燥、养阴生津；石斛、太子参、白芍滋阴补虚、益气养血，丹参、桃仁润燥通瘀，共为佐药，加强药效发挥[10]。诸药配伍，生津润燥、补气益阴，通络活血，对气阴两虚兼血瘀型PSS疗效甚佳。本研究显示，采用益气养阴祛瘀汤配伍中药治疗，对PSS患者的口眼干燥、关节疼痛等症状具有显著改善作用。

表4 三组研究对象IL-17、IL-10及外周血T细胞亚群比较（±s）

表4 三组研究对象IL-17、IL-10及外周血T细胞亚群比较（±s）

注:与治疗前比较，*孕＜0.05；与对照组比较，△孕＜0.05；与正常组比较，#孕＜0.05；IL-17:白细胞介素-7；IL-10:白细胞介素-10

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PSS患者腮腺唾液腺功能显著降低，其中腮腺在唾液腺中所占比例较大，故通过检测腮腺功能可对整个唾液腺情况进行间接了解。^99mTc04^腮腺动态显像图像显影清晰，能帮助医生准确判断腮腺的外观、摄取及排泌功能有无异常，进而合理诊断该病[1]。本研究显示，PSS患者^99mTc04^腮腺动态显像摄取及排泌分数均较正常人群降低，说明存在腮腺功能障碍，但经中药单药或联合用药治疗后，摄取及排泌功能均有显著改善，故临床症状有效缓解，其中联合益气养阴祛瘀汤组的腮腺功能改善更为显著，可能与其组方中药物能抑制抗体产生，减轻炎性破坏，加强腺体血供有关。

PSS属于自身免疫性疾病，其发生与体内的免疫机制破坏紧密相关。T、B淋巴细胞共同参与免疫调节，该病中侵犯外分泌腺的主要为T淋巴细胞，其能促进或诱导免疫抗体产生，进而形成免疫应答。本研究发现，与正常组比较，治疗前PSS患者的CD8显著上升，CD4、CD4/CD8显著下降，提示PSS患者体内存在免疫功能障碍。外周血检测发现患者IgA、IgG、IgM含量升高，与上述免疫失调机制一致。经单独中药或联合益气养阴祛瘀汤治疗后，患者的上述免疫部分指标均发生明显改善，以治疗组更加明显，表明益气养阴祛瘀汤能促免疫失调恢复，维持机体免疫平衡。IL-17为Th17细胞亚群产生的具有强大促炎作用的细胞因子，已证实和机体的多种自身免疫性疾病发生相关，如银屑病、类风湿性关节炎等。IL-10为Treg细胞亚群产生的具有抗炎作用的抑制性细胞因子，其对微生物感染、移植免疫抑制作用明显[11]。本研究中治疗前PSS患者的IL-17水平显著高于正常人群，IL-10显著低于正常人群，说明患者存在炎性反应及免疫功能异常。经单独中药或联合益气养阴祛瘀汤治疗后，患者的IL-17、IL-10均发生明显改善，以治疗组更加明显，表明益气养阴祛瘀汤能促炎症消除，减轻机体的炎性反应。

综上所述，在常规药物治疗基础上，联合应用益气养阴祛瘀汤对于改善PSS患者的临床症状，提高患者的腮腺摄取、排泌功能，调节患者的免疫功能具有重要意义，具有较广阔的临床应用前景。

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（收稿:2016-03-10 修回:2016-05-04）

Effect of Yiqi Yangyin Quyu Decoction on^99mTc04^-imaging of the Parotid Gland and Immune Function in Patients with Sjogren Syndrome

JIN Jinjin,HU Zhuyuan,XU Bin.Department of Traditional Chinese Medicine,Jinhua Hospital of Zhejiang University,Jinhu(321000),China

ObjectiveTo investigate the effect of Yiqi Yangyin Quyu decoction on^99mTc04^-imaging of the parotid gland and the immune function of patients with primary Sjogren syndrome（PSS）.Methods One hundred and twenty patients with PSS were chosen from June 2012 to June 2015 in our hospital,and with a randomized controlled observation research method,the patients were randomly assigned to control group and treatment group, with 60 cases in each group.Control group were treated with total glucosides of paeonia and treatment group was given additional Yiqi Yangyin Quyu decoction.Another 60 healthy subjects were selected as normal control group. The differences in clinical symptoms,parotid gland function,immune function and adverse reactions of the groups were observed and compared.Results After 6 months of treatment,the TCM syndrome score（3.05±1.43）,parotid uptake（1.74%±0.44%）,excretion function（23.65%±4.54%）,IgA（2.41±0.56 g/L）,IgG（15.33±8.12 g/L）,IgM （1.32±0.37 g/L）,anti SSA positive rate（40.0%,24）,anti SSB positive rate（26.7%,16）,CD4 level（40.78%± 4.84%）,and CD4/CD8 ratio（1.96%±0.54%）in treatment control group were better than those in control group （4.78±1.66;1.62%±0.42%;16.96%±5.85%;2.64±0.61 g/L;20.64+7.35 g/L;1.51+0.62 g/L;56.7%,34;43.3%,26; 35.23%±5.15%;1.68%±0.48%,respectively;all孕＜0.05）.Conclusion Yiqi Yangyin Quyu decoction can improve the clinical symptoms of patients with PSS,enhance the parotid uptake and excretion function,and regulate the immune function.

Sjogren syndromee;Yiqi Yangyin Quyu Method;^99mTc04^-parotid imaging;immune function

浙江省中医药科技计划项目（No.2014ZQ028）

浙江大学金华医院中医科（金华321000）

胡竹元，Tel:13867989192