小于胎龄矮小患儿生长激素治疗与IGF-1及IGFBP-3水平的相关研究

范良华

小于胎龄矮小患儿生长激素治疗与IGF-1及IGFBP-3水平的相关研究

范良华

小于胎龄儿；生长激素；胰岛素样生长因子-1；胰岛素样生长因子结合蛋白-3

小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）是指出生体质量低于同胎龄、同性别正常平均体质量第10百分位以下的新生儿[1]。约10%～15%的SGA出生后不出现追赶生长现象，导致矮小症[1]。研究[2]表明，SGA矮小患儿与下丘脑生长激素轴生长激素（growth hormone，GH）-胰岛素样生长因子（insulinlike growth factor，IGF）]有密切关系，GH通过刺激肝脏合成IGF-1，IGF-1在外周血与胰岛素生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）结合，发挥促进骨骼生长的作用。本研究主要探讨GH治疗SGA矮小患儿的疗效以及治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平在临床疗效评估中的应用价值。

1 临床资料

1.1一般资料 收集2009月9月—2013年9月我院儿科就诊SGA矮小患儿共53例，男29例，女24例，年龄4.2～9.1岁，平均（6.2±2.6）岁；平均身高（106.2±13.0）cm，平均身高标准差积分值（standard deviation score，SDS[SDS=（身高-平均数）/标准差]-（2.64±1.10）cm；平均骨龄（5.71±2.57）岁，平均生长速率（3.18±0.60）cm/年。根据胰岛素和精氨酸激发试验结果，53例中生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）患儿21例（39.6%），非GHD患儿32例（60.4%）。

1.2 入选标准 （1）出生时诊断为SGA；（2）Tanner分期为P1期；（3）身高低于同龄同性别正常儿童平均身高2个标准差以上；（4）身高生长速率≤4cm/年；（5）骨龄相对于实际年龄延迟2年以上；（6）所有患儿均未进入青春期（男性睾丸G1期，女性乳房Bl期）。排除患有其他疾病，如甲状腺功能异常、慢性肝、肾功能疾病、营养不良、肥胖及糖尿病等，排除Turner综合征、体质性青春发育延迟、家族性矮小等其他生长发育异常患儿。

2 方法

2.1 治疗方法 53例患儿均予重组人生长激素（商品名：金磊赛增）0.15U/kg，每晚睡前皮下注射，治疗时间不少于12个月。治疗期间每月门诊随访，了解患儿的一般情况（饮食、运动、睡眠、大小便等），同时监测身高、体质量、血压及血糖，并适当调整药物剂量。

2.2 观察指标 观察记录治疗前后患儿身高、骨龄、生长速率；检测血清IGF-1、IGFBP-3水平（采用全自动化学发光免疫分析法检测，试剂由天津九鼎医学生物工程有限公司提供，检测仪器为DPC Immuliite 1000）。

2.3 统计学方法 应用SPSS15.0统计软件，数据以均数±标准差（±s）表示，采用t检验；治疗前血清IGF-1、IGFBP-1与治疗后生长速率的相关分析采用Pearson相关分析；P＜0.05为差异有统计学意义。

3 治疗结果

3.1 GH治疗前后身高、身高SDS、生长速率比较53例GH治疗12个月后平均身高、平均身高SDS、平均骨龄、平均生长速率均较治疗前有明显改善（P＜ 0.01），见表1。

表1 GH治疗前后身高、身高SDS、生长速率比较（±s）

表1 GH治疗前后身高、身高SDS、生长速率比较（±s）

组别治疗前治疗后t值P值例数53 53平均身高（cm）106.20±13.00 120.50±17.63 -10.275 0.001平均身高SDS -2.64±1.10 -1.53±1.04 -35.377 0.000骨龄（y）5.71±2.57 6.19±2.34 -8.347 0.009生长速率（cm/y）3.18±0.60 7.24±1.19 -20.784 0.000

3.2 GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3与治疗后生长速率的相关分析 GH治疗前血清IGF-1和IGGBP-3水平分别为（238.4±78.66）ng/mL、（3462.5± 1474.2）mg/mL，治疗后血清IGF-1和IGGBP-3水平分别提高到（409.4±102.8）ng/mL、（5724.9±1597.8）mg/mL，与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3与治疗后生长速率存在显著的负相关关系（r分别为-0.37，-0.31，P=0.004和P=0.021）。表明GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平越低，GH治疗的患儿升高增长越快。见图1。

图1 GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平与治疗后生长速率的散点图及相关趋势

3.3 GHD与非GHD组治疗后疗效比较 GH治疗12个月后，GHD组与非GHD组的平均身高增加、平均身高SDS变化、生长速率提高比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2GHD与非GHD组患儿治疗疗效比较（±s）

表2GHD与非GHD组患儿治疗疗效比较（±s）

?

4 讨 论

流行病学研究认为，SGA主要归因于胎儿宫内生长障碍，但是原因复杂，发病机制尚不明确，与种族、遗传、营养代谢、生活习惯等多种因素密切相关。SGA不仅是围产期新生儿死亡的重要原因，也是导致儿童成年后身材矮小、智力障碍、发育迟缓的原因之一[1]。近10年来，SGA的发病率呈上升趋势，引发广泛关注。

国外研究[3-4]表明，SGA矮小患儿出生后持续给予GH治疗，IGF-1和IGFBP-3水平较治疗前增加，且身高增加与治疗前IGF-1、IGFBP-3的水平呈负相关，但结果尚存争议。本研究结果显示，GH持续治疗1年后，患儿生长速率得到显著提高，生长速率达到治疗前的3倍，平均身高SDS追赶接近并超过-2SDS，表明SGA矮小患儿长期应用GH治疗，可显示出良好的治疗效果。

由于GH的分泌呈脉冲式释放，昼夜波动大，随机单次抽血测GH诊断价值不大，而IGF-1和IGFBP-3在血液中浓度稳定.并可以反映健康儿童GH的内分泌情况，因此，临床工作中常使用血清IGF-1 和IGFBP-3水平协助对GH治疗的儿童进行用药的安全性监测和疗效评估[5-6]。本研究中，53例患儿GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3与治疗后生长速率均存在显著的负相关关系，表明GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平越低，GH治疗后患儿升高增长越快，治疗效果越好。而且IGF-1的相关性大于IGFBP-3，表明IGF-1水平可作为GH治疗的疗效评估指标，可靠性较高，与文献报道相符[7]。有研究发现，在开始GH治疗时的年龄越小，患儿身高增长的速度更快，治疗效果越好，表明治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平并不是影响SGA矮小患儿生长效应的唯一因素[7]，可能同时受到开始治疗的年龄、身高等多种因素的制约。

本研究结果显示，GH治疗可有效改善SGA矮小患儿身高，长期坚持治疗效果更显著。GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平可作为GH治疗的疗效评估指标；且GH治疗效果不受自身GH水平的影响，SGA矮小患儿给予GH治疗的效果并不依赖于生长激素激发试验结果。

［1］郑楠，阴春霞，杨立威，等.小于胎龄儿发病相关危险因素的研究现状［J］.中华护理杂志，2014，49（6）：704-708.

［2］舒信显，李红玮，徐香芬，等.重组人生长激素治疗小于胎龄儿矮小症患儿的临床研究及小于胎龄儿群体身高生长情况［J］.中国儿童保健杂志,2013,21(8):845-847.

［3］Jung H，Land C，Blum WF，et al.Early differentiation between good and poor response to growth hormone therapy in short children born small for gestational age（SGA）to improve the outcome of poor responders［J］.J Pediatr Endocrinol Metab，2014，27（3-4）：229-235.

［4］Smyczynska J，Hilczer M，Stawerska R，et al.Significant increase of IGF-I concentration and of IGF-I/IGFBP-3 molar ratio in generation test predicts the good response to growth hormone（GH）therapy in children with short stature and normal results of GH stimulating tests［J］.Neuro Endocrinol Lett，2013，34（3）：222-228.

［5］朱蓓，娄海波，张海瑛.生长激素-胰岛素样生长因子轴功能检测在矮小症儿童病因诊断中的意义［J］.中国基层医药，2013，20（12）：1887-1888.

［6］李智勇，李兴华，欧阳常理，等.IGF-Ⅰ、IGFBP-3诊断矮小儿童生长激素缺乏的价值［J］.放射免疫学杂志，2013，26（5）：614-616.

［7］程海英，刘晟，汪祝萍，等.重组人生长激素对小于胎龄儿血清胰岛素样生长因子1、胰岛素样生长因子结合蛋白3及身高均值标准差积分的影响［J］.中国基层医药，2014，21（12）：1816-1819.

（收稿：2015-06-08 修回：2015-08-26）

浙江省庆元县人民医院儿科（庆元 323800）