丹红注射液对活动期类风湿关节炎患者白细胞介素-1、6及肿瘤坏死因子-α的影响

俞红琴 李诗国 吕艳叶

丹红注射液对活动期类风湿关节炎患者白细胞介素-1、6及肿瘤坏死因子-α的影响

俞红琴 李诗国 吕艳叶

类风湿关节炎；丹红注射液；肿瘤坏死因子-α；白细胞介素-1；白细胞介素-6

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病[1]，目前常用改变病情抗风湿药（DMARDs）治疗，起效慢[2]。我们于2011年4月—2015年6月利用丹红注射液治疗活动期类风湿关节炎92例，取得较好疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 本组138例均为我院住院患者，以随机数字表法随机分为观察组92例，男24例，女68例，年龄20～67岁，平均（49.63±10.78）岁，病程3个月～25年，平均（7.68±4.35）年；关节功能分级：Ⅰ级3例，Ⅱ级37例，Ⅲ级52例；X线分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期46例，Ⅲ期33例。对照组46例，男12例，女34例，年龄21～69岁，平均（49.66±11.14）岁，病程6月～23年，平均（7.43±4.76）年；关节功能分级：Ⅰ级2例，Ⅱ级18例，Ⅲ级26例；X线分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期22例，Ⅲ期17例。两组患者性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 西医诊断参照《类风湿关节炎诊断及治疗指南》[3]中的类风湿关节炎诊断标准。活动期判断：（1）休息时关节痛超过4～5个以上关节；（2）晨僵持续60min以上；（3）5个以上关节肿胀；（4）关节压痛数超过5个；（5）血沉：男性＞25mm/h，女性＞30mm/h。具备上述5项中的4项或4项以上者，为类风湿关节炎的活动期。中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则》[4]中的瘀血痹阻诊断标准。主症：关节肿胀刺痛，或疼痛夜甚，关节屈伸不利，晨僵，关节畸形。次症：皮下硬节，关节局部肤色晦暗，肌肤干燥无光泽，或肌肤甲错，妇女月经量少或闭经，舌质紫暗，有瘀斑或瘀点，脉沉细涩。

1.3 纳入标准 （1）符合活动期类风湿关节炎诊断标准及瘀血痹阻证诊断标准，年龄45～78岁；（2）ACR关节功能分级Ⅰ～Ⅲ级[5]，X线分期Ⅰ-Ⅲ期[6]；（3）接受糖皮质激素治疗的患者进入研究前剂量稳定至少30天且在以后的治疗中维持不变（强的松≤10mg/d），如果未服用激素，则至少30天未用；（4）若使用非甾体抗炎药（NSAIDs）的患者，需要停药7天以上（含7天）；（5）若使用甲氨喋呤或其他同类药以及生物制剂，需要停药3个月以上；（6）取得知情同意。

1.4 排除标准 （1）类风湿关节炎晚期，关节严重畸形者；（2）合并其他风湿性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、严重膝骨关节炎等；（3）合并心、脑、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病者；（4）妊娠或哺乳期妇女、精神病患者；（5）对受试药物过敏者。

2 方法

2.1 治疗方法 对照组给予常规基础治疗：甲氨蝶呤片1次10mg，口服，1周1次；来氟米特片1次10mg，口服，1天1次；双氯芬酸钠肠溶缓释胶囊口服，1次100mg，1天1次。观察组在对照组治疗基础上，给予丹红注射液20mL，加入5%葡萄糖250mL静滴，1天1次，20天为1个疗程，间隔10天后进行第2个疗程。两组均治疗3个月后观察并记录疗效及各项观察指标。

2.2 观察指标 （1）临床指标：包括关节肿胀数（SJC28）、关节压痛数（TJC28）、患者疼痛评分（VAS评分）、晨僵时间。关节肿胀数及关节压痛数以28个关节计数[7]：10个近端指间关节、10个掌指关节、2个腕关节、2个肘关节、2个肩关节、2个膝关节。VAS评分采用0～10cm目视模拟标尺法评价。（2）类风湿关节炎炎性活动性指标：ELISA法检测类风湿因子（RF）、魏氏法检测血沉（ESR）、单向免疫扩散法测定C反应蛋白（CRP）。（3）炎性因子指标：ELISA法检测白细胞介素-1（IL-1）、6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α （TNF-α）。（4）安全性指标：两组分别在治疗前后记录患者心率、血压，检查血常规、尿常规、大便常规及潜血、肝功能、肾功能、心电图等。观察治疗期间所有可能出现的不良反应。

2.3 统计学方法 应用SPSS16.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s） 表示，治疗前后比较用t检验，计数资料以χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[4]标准制定：显效：主要症状、体征整体改善率≥75%，ESR及CRP正常或明显改善或接近正常；进步：主要症状、体征整体改善率50%～75%，ESR及CRP改善；有效：主要症状、体征整体改善率30%～50%，ESR 及CRP有改善或无改善；无效：主要症状、体征整体改善率＜30%，ESR及CRP无改善。

注：主要症状、体征指关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间、疼痛评分4项，整体改善率指以上4项指标的改善百分率 [（治疗前值-治疗后值）/治疗前值× 100%]相加后求其平均值。

3.2 两组临床疗效比较 观察组总有效率93.48%；对照组总有效率86.96%，两组总有效率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例（%）]

3.3 两组患者临床症状比较 治疗前两组SJC28、TJC28、VAS评分、晨僵时间等比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组SJC28、TJC28、VAS评分、晨僵时间均明显下降（P＜0.01），观察组优于对照组（P＜0.05或P＜0.01），见表2。

3.4 两组患者炎性活动性指标比较 治疗前观察组与对照组ESR、CRP、RF比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组ESR、CRP、RF均明显下降（P＜0.05或P＜0.01）；治疗后两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），见表3。

表2 两组患者临床症状比较（±s）

表2 两组患者临床症状比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；SJC28：28个关节中的关节肿胀数；TJC28：28个关节中的关节压痛数；VAS评分：改良视觉模拟疼痛评分

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表3 两组患者ESR、CRP、RF比较（±s）

表3 两组患者ESR、CRP、RF比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；ESR：血沉；CRP：C反应蛋白；RF：类风湿因子

3.5 两组患者炎性因子比较 治疗前观察组与对照组IL-1、IL-6、TNF-α比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组的IL-1、IL-6、TNF-α均明显下降（P＜0.05或P＜0.01）；治疗后观察组与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），见表4。

表4 两组患者IL-1、IL-6、TNF-α比较（±s）

表4 两组患者IL-1、IL-6、TNF-α比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；IL-1：白细胞介素-1；IL-6：白细胞介素-6；TNF-α：肿瘤坏死因子-α

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3.6 不良反应 两组治疗前后血、尿常规、大便常规及潜血，肝、肾功能，心电图等，未出现异常或异常加重。两组治疗期间未发现明显不良反应。

4 讨论

类风湿关节炎的基本病理改变是滑膜炎和血管炎，滑膜炎是关节表现的基础，活动期造成关节内循环障碍；血管炎是关节外表现的基础，可导致血管腔的狭窄或堵塞，引起关节外循环不畅，因而关节肿痛。肢体经过一夜的静止之后，关节内、外组织因循环不畅而产生水肿，失去了正常的柔软性，从而影响正常的活动功能，就表现出了晨僵现象。该病属中医“痹证”范畴[8]，由风、寒、湿等外邪侵袭人体，痹阻经络，气血运行不畅所致[9]，即为“痛则不通”[10]。丹红注射液主要有丹参和红花两种药效成分，一味丹参，功同“四物”，能行血及活血，红花活血通络，祛瘀止痛，临床主要用于心、脑血管病的治疗。我们以丹红注射液治疗痹证，符合异病同治理论，目的改善微循环，符合中医“通则不痛”。周卫星[11]、杨露梅[12]观察认为加用丹红注射液后能明显改善关节肿胀、疼痛、压痛、晨僵时间和ESR、RF等。

免疫紊乱被认为是RA的主要发病机制，T细胞库的不同T细胞克隆因受到体内外不同抗原刺激而活化增殖，滑膜的巨噬细胞也因抗原而活化，使细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6等增多，促使滑膜处于慢性炎症状态，它们在RA患者的血清及关节液中均可被检出[13-14]。TNF-α能刺激IL-1、IL-6、IL-8的产生，并激活地诺前列酮和胶原酶，引起血管生成，进一步破坏关节软骨和骨，造成关节畸形。IL-1能引发滑膜的炎症反应、软骨基质的崩解，造成关节损伤，它是造成C反应蛋白和血沉增高的主要因素。IL-6可增强了TNF-α和IL-1的生物效应，诱导它们的产生及发挥致炎作用[15]，且能促进B细胞合成类风湿因子（RF）[16]，加重关节的破坏。炎症损伤在慢性疾病持续进展中发挥重要作用，抗炎治疗对于慢性疾病的预后有重要意义[17]。丹红注射液主要活性成分为丹参素、丹参酮、红花黄色素等，可通过减轻炎性细胞的聚集及炎性因子的表达，减轻内皮细胞损伤，减少黏附因子的表达等[18]多种途径发挥抗炎作用。本观察表明，丹红注射液可改善RA临床症状、体征，下调活动性指标及炎性因子，未见明显不良反应。

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（收稿：2015-09-06 修回：2015-10-28）

浙江省丽水市中医院综合内科（丽水 323000）

李诗国，Tel：13957077186