阿托伐他汀联合拜阿司匹林对缺血性脑卒中患者颈动脉斑块及卒中复发的影响

熊静芳傅国胜任宏宇聂 晶孙文丽庞玉萍李 娟

阿托伐他汀联合拜阿司匹林对缺血性脑卒中患者颈动脉斑块及卒中复发的影响

熊静芳1傅国胜2任宏宇1聂 晶1孙文丽1庞玉萍1李 娟1

目的观察阿托伐他汀联合拜阿司匹林对缺血性脑卒中患者颈动脉斑块以及卒中复发的影响。方法将70例存在颈动脉斑块的缺血性脑卒中患者随机分为两组，每组35例，治疗组口服阿托伐他汀钙片及阿司匹林肠溶片；对照组口服阿司匹林肠溶片。于治疗前及治疗12个月后检查颈动脉CTA。治疗12个月后分析两组患者颈动脉斑块性质、面积及狭窄程度、血脂变化及卒中复发情况。结果治疗12个月后治疗组不稳定斑块率下降（37.1%比77.1%），斑块面积缩小[（0.19±0.21）cm2比（0.23±0.22）cm2]，管腔狭窄率下降[（39.1±17.5）%比（49.3±19.5）%]，总胆固醇以及低密度脂蛋白胆固醇水平下降[（4.39±0.32）mmol/L比（5.31±0.32）mmol/L，（1.66±0.23）mmol/L比（2.50±0.35）mmol/L]，与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05），与对照组[不稳定斑块率：71.4%；斑块面积：（0.21±0.22）cm2；管腔狭窄率：（46.9±18.6）%；总胆固醇：（5.22±0.32）mmol/L；低密度脂蛋白胆固醇：（2.39±0.29）mmol/L]比较差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组12个月内缺血性脑卒中复发率低于对照组（5.7%比25.7%，P＜0.05）。结论阿托伐他汀联合拜阿司匹林能够稳定颈动脉斑块、减少12个月内卒中复发。

缺血性脑卒中；颈动脉斑块；阿托伐他汀；拜阿司匹林；复发

KEY WORDScerebral infarction;carotid plaque;atorvastatin;aspirin;recurrence

颈动脉粥样硬化是引起缺血性脑卒中的重要危险因素，与脑梗死的发生、发展密切相关。文献[1]报道，25%的缺血性脑卒中由颈动脉疾病引起。阿司匹林抗血小板聚集对缺血性脑卒中的预防作用已被肯定[2]。阿托伐他汀作为新型组织选择性甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，在降低总胆固醇（total cholesterol，TC）和低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的同时，还可以改善内皮功能、降低血小板聚集性和血栓沉积，并减轻血管炎症反应[3-4]。本研究采用阿托伐他汀联合拜阿司匹林治疗缺血性脑卒中，观察颈动脉斑块性质、大小、颈动脉狭窄率、各项血脂指标以及12个月内卒中复发率的改变，现总结如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2013年2月—2014年2月我院门诊及住院诊治存在颈动脉斑块的首发缺血性脑卒中患者70例为受试对象，随机数据表法随机分为治疗组35例，男20例，女15例，年龄58～77岁，平均（67.0±5.9）岁，病程3h～5d，平均（18.8±5.9）h；合并高血压12例（34.3%），合并2型糖尿病 14例（40.0%），同时合并高血压和糖尿病9例（25.7%）。对照组35例，男21例，女14例，年龄58～78岁，平均（67.1±6.1）岁，病程3.5h～6d，平均（17.5±4.3）h；合并高血压12例（34.3%），合并2型糖尿病13例（37.1%），同时合并高血压和糖尿病10例（28.6%）。两组患者年龄、性别构成以及并发症差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：两组患者均符合第四届脑血管病学术会议缺血性脑卒中诊断标准[5]，经头颅CT或头颅MRI明确证实，且经颈部动脉CTA检查明确存在颈动脉斑块[6]，能配合服药及定期复诊。排除标准：半年内患急性心肌梗死、其他血管闭塞性疾病、严重创伤或有重大手术史；各种急慢性炎症、肿瘤、风湿、结缔组织疾病；严重胃肠疾病或者有胃肠手术史，可能影响药物吸收者；对他汀类药物过敏者，有过敏症包括哮喘，以往用药期间出现过敏或血管神经性水肿者；应用炎症抑制药物及/或免疫抑制剂者；既往有脑部器质性疾病导致神经功能障碍者；有明显的肝肾或心功能衰竭；血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）大于正常上限的3倍。

2 方法

2.1 治疗方法 两组患者均依据“2010中国急性缺血性脑卒中诊治指南”规范治疗[7]。同时予常规治疗，包括吸氧，生命体征监测，积极控制血压、血糖，营养支持，予胞二磷胆碱针神经保护，苦碟子注射液活血通络，两组均未予溶栓治疗。在上述治疗基础上，治疗组予口服阿托伐他汀钙片（商品名：立普妥）20mg每晚顿服，1天1次，阿司匹林肠溶片（商品名：拜阿司匹林）100mg每晚顿服，1天1次；对照组仅服用阿司匹林肠溶片，用法用量同上。本项目的治疗方案经过杭州市红十字会医院医学伦理委员会批准。

2.2 监测指标及方法

2.2.1 颈动脉CTA 两组患者均于治疗前及治疗12个月后检查颈动脉CTA，CTA检查采用Philips 128排256层螺旋CT机进行扫描检查。所有重建数据传至后处理工作站进行操作，运用最大密度投影（maximum intensity projection，MP）、多平面重建（multi-planereconstmction，MPR）和容积再现（volume rendering，VR）技术进行重组，对轴位像扩大测量血管直径，并计算其动脉狭窄率，依据北美症状性颈动脉内膜切除实验（NASCET）标准[8]，以病变远端正常颈内动脉直径为参照，轻度狭窄为0～29%，中度狭窄30%～69%，重度70%～99%，完全闭塞100%。同时检测各段颈动脉存在的斑块性质、面积情况。血栓CT值约20HU，密度均匀，位于管腔内侧面，脂质斑块CT值40～50HU，纤维斑块CT值50～120HU，钙化斑块CT值＞120HU；混合斑块为纤维斑块或纤维斑块并部分钙化，脂质斑块、纤维斑块和混合斑块为不稳定斑块，钙化斑块为稳定斑块[6]。

2.2.2 血脂指标 两组分别于治疗后3、6、9、12个月时抽取肘静脉血6mL，应用全自动生化分析仪检测总胆固醇（totalcholes-terol，TC）、甘油三脂（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cho-lesterol，HDL-C）。抽血前3天禁高脂饮食，禁食12h清晨空腹检测。

2.2.3 复发率 观察两组患者治疗12个月内，卒中复发情况。

2.3 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（±s） 表示。两个样本均数比较用U检验，率的比较用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组患者治疗前后颈动脉斑块性质比较 治疗前两组颈动脉斑块性质差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗12个月后，治疗组不稳定斑块13例（37.1%），与治疗前比较，显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组不稳定斑块25例（71.4%），治疗组与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组缺血性脑卒中患者治疗前后颈动脉斑块性质比较[例（%）]

3.2 两组患者治疗前后颈动脉斑块面积、狭窄率比较 治疗前两组颈动脉斑块面积以及狭窄率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗12个月后，治疗组颈动脉斑块面积、狭窄率与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；与对照组治疗后比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组缺血性脑卒中患者治疗前后颈动脉斑块面积及狭窄率比较（±s）

表2 两组缺血性脑卒中患者治疗前后颈动脉斑块面积及狭窄率比较（±s）

注：与治疗前比较，△P＜0.05；与对照组比较，*P＜0.05

组别治疗组例数35对照组35治疗前治疗后治疗前治疗后斑块面积（cm2）0.23±0.22 0.19±0.21△* 0.22±0.23 0.21±0.22狭窄率（%）49.3±19.5 39.1±17.5△* 47.8±18.2 46.9±18.6

3.3 两组患者治疗前后血脂比较 治疗前两组患者各项血脂指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗12个月后，治疗组TC、LDL-C较治疗前均显著下降（P＜0.05）；与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组缺血性脑卒中患者治疗前后血脂比较（mmol/L，±s）

表3 两组缺血性脑卒中患者治疗前后血脂比较（mmol/L，±s）

注：与治疗前比较，△P＜0.05；与对照组比较，*P＜0.05；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇

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3.4 两组患者治疗前后缺血性脑卒中复发率比较观察至治疗后12个月时，治疗组患者脑卒中复发2例（5.7%），对照组患者脑卒中复发9例（25.7%），两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

4 讨 论

研究[9]显示，我国65%的缺血性脑卒中患者发病与颅内外动脉粥样硬化有关，缺血性脑卒中患者合并颈动脉粥样硬化、颈动脉重度狭窄疾病时，复发的危险因素显著增加。因此，研究如何更好地对颈动脉粥样硬化进行干预治疗，减轻颈动脉粥样硬化程度和狭窄程度，稳定颈动脉粥样硬化斑块具有重要意义。缺血性脑卒中最为常见的病因是血液凝固堵塞脑血管，导致局部脑组织坏死。血小板在血液凝固的过程中起着关键作用，抗血小板聚集药通过阻滞血小板聚集而起到预防血栓形成，减少缺血性脑卒中事件发生的作用[9]。阿司匹林是目前缺血性脑卒中防治中的最基本用药之一，自从20世纪70年代以来，全世界已经有超过30万人参与的400多个临床试验证实，每天口服阿司匹林可以有效预防缺血性脑卒中的发病和死亡危险的增加[10]。

近年大规模的随机双盲多中心对照研究[11-12]均证实，他汀类药物可以明显减少冠心病临床事件（不稳定心绞痛、心肌梗死等）的发生和降低冠心病病死率，减少血管重建的需求，降低缺血性脑卒中发病率。阿托伐他汀可降低心脑血管不良事件的机制可能为[13]：（1）降血脂作用。他汀类能竞争性抑制胆固醇合成过程中的HMG-CoA还原酶活性，减少胆固醇的合成。（2）稳定动脉粥样硬化斑块，使斑块的脂质核心面积缩小，加固斑块纤维帽，改善内皮细胞功能，减少斑块内巨噬细胞数目，使斑块趋于稳定，防止斑块破裂。（3）延缓动脉粥样硬化的进展和逆转粥样斑块。（4）抗炎性作用，能够抑制多种炎症因子的表达，降低多种血清炎症标志物，对炎症反应过程各阶段均有抑制作用。（5）血栓栓塞的保护作用。（6）调节血小板功能，抑制血栓形成。

本文研究显示，阿托伐他汀联合拜阿司匹林能够明显增强颈动脉斑块的稳定性，缩小颈动脉粥样硬化斑块面积，从而减少急性缺血性脑卒中的复发，对预防缺血性脑血管病具有重要意义。

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（收稿：2015-11-16 修回：2015-12-18）

Influence of Combined Therapy of Atorvastatin and Aspirin on Carotid Plaques and Recurrence Rate in Patients with Cerebral Infarction

XIONG Jingfang1,FU Guosheng2,REN Hongyu1,NIE Jing1,SUN Wenli1,PANG Yuping1,LI Juan1. 1 Department of Geriatrics,Hangzhou Red Cross Hospital,Hangzhou(310003),China;2 Department of Cardiology, Zhejiang University School of Medicine Affiliated Sir Run Shaw Hospital. Hangzhou(310020),China

ObjectiveTo evaluate the influence of combined therapy of atorvastatin and aspirin on carotid plaques in patients with cerebral infarction and the recurrence of cerebral infarction.MethodsSeventy cerebral infarction patients with carotid plaque were randomly divided into two groups with each group 35 cases.Carotid CT angiography was checked before treatment and after 12 months of treatment.The patients in treatment group received combined therapy of atorvastatin and aspirin enteric-coated tablets,while patients in control group only took aspirin enteric coated tablet.The effects of atorvastatin and aspirin treatment on carotid plaques,degree of carotid artery luminal narrowing,blood lipid level and recurrence of cerebral infarction were evaluated after 12 months of treatment.ResultsCompared with pre-therapy and control group,unstable plaques rate（37.1%vs 77.1%and 71.4%）,plaque area（0.19±0.21cm2vs 0.23±0.22cm2and 0.21±0.22cm2）and the degree of carotid artery luminal narrowing（39.1%±17.5%vs 49.3%±19.5%and 46.9%±18.6%）reduced,and the levels of total cholesterol（4.39± 0.32mmol/L vs 5.31±0.32mmol/L and 5.22±0.32mmol/L）and low density lipoprotein cholesterol（1.66±0.23mmol/L vs 2.50±0.35mmol/L and 2.39±0.29mmol/L）reduced in treatment group after 12 months of treatment（all P＜0.05）.The recurrence rate of cerebral infarction within 12 months in treatment group significantly reduced compared to control group（5.7%vs 25.7%,P＜0.05）.ConclusionThe combined therapy of atorvastatin and aspirin enteric-coated tablets could stabilize carotid plaque and reduce the recurrence rate of cerebral infarction within 12 months.

国家自然科学基金（No.81070163）

1杭州市红十字会医院干部保健科（熊静芳、聂晶、孙文丽、庞玉萍、李娟）、放射科（任宏宇）（杭州 310003），2浙江大学医学院附属邵逸夫医院心内科（杭州 310020）

熊静芳，Email：X13675839119@163.com