恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床效果

陈民 胡鹏 徐小国 司进枚 李青青



·经验交流·

恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床效果

陈民 胡鹏 徐小国 司进枚 李青青

慢性乙型肝炎(CHB)严重威胁人类身体健康，CHB患者中因乙型肝炎病毒活动，引发肝脏损害，最终导致肝硬化，严重甚至引发肝硬化失代偿、肝癌[1]。研究显示，肝硬化代偿期患者未进行抗病毒治疗，5年内肝硬化失代偿发生率约为20%[2]。失代偿期乙型肝炎肝硬化患者首选耐药基因屏障高的药物，可选择单用恩替韦卡(ETV)或联合应用无交叉耐药的药物例如拉米夫定联合阿德福韦酯治疗，但目前临床仍缺乏单独用药还是联合用药治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化疗效显著的报道[3]。本文通过对我院收治的280例失代偿期乙型肝炎肝硬化患者随机分组，讨论恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的意义，现报道如下。

资料和方法

一、研究对象

纳入标准：①纳入对象参考2010年《慢性乙型肝炎防治指南》中失代偿期肝硬化的诊断标准[4]；②经腹部B超、CT及MRI检查证实肝硬化；③患者肝功能Child-Pugh评分≥7分；④患者既往未服用过核(苷)酯类抗病毒药物。排除标准：①合并甲型、丙型等其他类型肝炎感染的患者；②酒精性肝硬化、药物性肝硬化及其他原因肝硬化的患者；③伴有免疫缺陷的患者；④伴有严重的肾功能、心功能障碍的患者；⑤具有凝血功能障碍的患者。

选取本院传染病科2012年1月～2015年1月收治280例失代偿期乙型肝炎肝硬化患者进行回顾性分析，根据治疗方法分为联合组161例和单药组119例。

联合组161例，其中男性114例、女性47例，年龄47～75岁，平均(56.2±8.8)岁，ALT (89.4±47.6) U/L、AST (94.9±51.3) U/L，Alb (28.9±3.5) g/L、HBV DNA (5.1±1.2) log10拷贝/mL、HBeAg(+)90例，Child-Pugh评分(8.2±0.9) 分。单药组119例，其中男性90例、女性29例，年龄49～77岁，平均(57.8±9.6)岁，ALT (98.2±51.3) U/L、AST (104.7±58.6) U/L，Alb (29.1±3.6) g/L、血清HBV DNA (5.3±1.2) log10拷贝/mL、HBeAg(+)65例，Child-Pugh评分(8.3±1.0) 分。两组患者的上述基础资料差异无统计学意义(P>0.05)。

二、治疗方法

联合组应用拉米夫定+阿德福韦酯治疗，拉米夫定(葛兰素史克)100 mg/次，1次/d，阿德福韦酯(正大天晴)10 mg/次，1次/d；单药组给予ETV治疗，ETV(中美上海施贵宝，批号：H20052237)0.5 mg/次，1次/日，两组均连续治疗48周。

三、观察指标及检测方法

检测并比较治疗前、治疗12周、24周、48周时两组患者的血清HBV DNA、HBeAg阳性率、HBV DNA阴性率的情况；比较两组患者治疗前、治疗24周、治疗48周ALT、AST、总胆红素(TBil)、凝血酶原时间(PT)及Child-Pugh评分变化；观察两组患者治疗过程中的不良反应。

应用荧光PCR检测仪测定血清HBV DNA水平，应用ELISA检测HBV血清标志物水平，通过全自动生化分析仪检测患者肝功能。

四、统计学方法

结 果

一、两组患者的病毒学检测结果

治疗前、治疗12周、治疗24周、治疗48周联合组和单药组患者组间的HBV DNA定量测定值、HBeAg阳性率、HBV DNA阴性率差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者在治疗后12周、治疗24周、治疗48周的HBV DNA定量测定值、HBeAg阳性较治疗前均呈显著降低的趋势(P<0.05),HBV DNA阴性呈显著升高的趋势(P<0.05，见表1)。

二、两组患者的肝功能指标比较

治疗前、治疗24周联合组和单药组患者组间的ALT、AST、TB、PT及Child-Pugh评分差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者在治疗24周、治疗48周的ALT、AST、TB、PT及Child-Pugh评分较治疗前均呈显著好转(P<0.05)；治疗48周时，单药组患者的ALT、AST及Child-Pugh评分显著的低于联合组(P<0.05，见表2)。

三、两组患者的不良反应比较

治疗过程中两组患者出现肾功能损害、上消化道出血、肝性脑病及死亡的病例差异均无统计学意义(P>0.05，见表3)。

表1 两组患者的病毒学检测结果

表2 两组患者的肝功能指标比较(±s)

表3 两组患者的不良反应比较[例，%]

讨 论

慢性乙型肝炎包括：免疫耐受阶段、清除阶段、非活动复制阶段和再治疗阶段[5]。其中免疫耐受时HBV复制活跃，但未见肝脏组织异常变化，或部分患者仅表现出轻度肝纤维化。在免疫清除或再治疗阶段为肝硬化高发期，在此阶段免疫活跃，肝内出现坏死、炎症反应，纤维组织经过反复增生，导致肝硬化[6]。高病毒载量患者肝硬化发生率明显提高，观察发现慢性乙型肝炎患者病史，具有高乙型肝炎病毒DNA载量患者肝硬化发生率明显提高[7-8]。患者血清HBV DNA水平在HBeAg阳性患者中对肝脏疾病病死率具有较好的预测作用。

失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，HBV DNA复制可引发肝脏病变。应用抗病毒治疗可有效降低失代偿期乙型肝炎肝硬化患者病死率，甚至改善患者临床症状，避免肝移植。失代偿期乙型肝炎肝硬化患者应用抗病毒治疗结果经Meta分析显示：经48周抗病毒治疗，患者生化指标、临床症状及病毒学结果均有所改善[9]。核苷类似物对含有病毒应答的肝硬化患者可抑制肝脏进展。乙型肝炎肝硬化失代偿期患者HBV DNA阳性即可进行抗病毒治疗，有效抑制病毒激活。失代偿期乙型肝炎肝硬化患者应用干扰素治疗可导致病情加重，细菌感染几率更加[10]。核苷类似物可有效抑制乙型肝炎病毒复制，抑制HBV DNA。口服抗病毒药可改善患者血清和生化指标，抑制肝纤维化。

拉米夫定为临床常用的慢性乙型肝炎核苷酸类似物，抗病毒治疗1年耐药率约为14%，治疗2年后耐药率为39%，治疗3年后耐药率为50%[11]。HBV DNA发生耐药，患者对拉米夫定反应性下降，加重肝病进展。长期服用拉米夫定可增加耐药率，使患者肝功能下降，导致肝病迅速发展，严重甚至导致肝衰竭。阿德福韦酯抗病毒起效慢，起效时间可长达3个月，抗病毒作用较差，可能导致患者出现肾毒性，由此限制阿德福韦酯在失代偿期乙型肝炎肝硬化患者中作为一线抗病毒药物的应用。

恩替卡韦为鸟嘌呤核苷酸类似物，作为体内三磷酸盐，可竞争HBV多聚酶，从而有效抑制乙型肝炎病毒复制。在慢性乙型肝炎防治指南中指出，失代偿期乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗可应用拉米夫定联合阿德福韦酯治疗，或选择恩替卡韦等高耐药基因屏障的抗病毒药物治疗。但目前临床尚缺乏对两种方案治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化疗效的比较[12]。

本研究显示，失代偿期乙型肝炎肝硬化患者分别应用恩替卡韦、拉米夫定联合阿德福韦酯治疗，两组患者治疗效果无显著差性异(P>0.05)。联合组和单药组患者间的HBV DNA定量测定值、HBeAg阳性率、HBV DNA阴性率、ALT、AST、TB、PT及Child-Pugh评分差异均无统计学意义(P>0.05)。综上所述，失代偿期乙型肝炎肝硬化患者延缓肝脏病变可提高患者生活质量，提高生存率，有效抑制病毒复制临床治疗的关键。拉米夫定联合阿德福韦酯或单用恩替卡韦均可降低HBV DNA水平，降低耐药率，改善肝脏功能，临床值得推广应用。

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[2] 江平莉，朱春丽.拉米夫定治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的疗效及不良反应.中国老年学杂志,2014,34: 1378-1379.

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[12] Sadler MD, Coffin CS， Lee SS. Entecavir for the treatment of patients with hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis.Expert Opin. Pharmacother,2013,14: 1363-1369.

(本文编辑：茹素娟)

220600 江苏沭阳 沭阳县人民医院感染科

2016-06-25)