老年类风湿关节炎外周血护骨素表达水平及对骨密度的影响

陆治平 高晓夏 汤海林 成旭东 席 芊

(苏州市中西医结合医院骨科，江苏 苏州 215101)

老年类风湿关节炎外周血护骨素表达水平及对骨密度的影响

陆治平 高晓夏 汤海林 成旭东1席 芊2

(苏州市中西医结合医院骨科，江苏 苏州 215101)

目的 检测老年类风湿关节炎患者外周血护骨素(OPG)的表达水平并分析其与骨密度的相关性。方法 老年类风湿关节炎患者46例设为观察组，同期在我院健康体检的老年人46例为对照组。回顾性分析两组研究对象的临床资料，分析和比较两组骨密度以及OPG、核因子κB受体活化因子配基(RANKL)等血液学指标。结果 观察组患者OPG水平显著低于对照组(P<0.01)，而肿瘤坏死因子(TNF)-α及RANKL水平显著高于对照组(P<0.01)。观察组患者前臂、大转子、股骨颈及L1～L4四个部位骨密度值均显著低于对照组(P<0.01)，观察组患者骨密度与OPG呈显著正相关(r=0.929，P<0.01)，而与TNF-α(r=-0.936，P<0.01)及RANKL(r=-0.951，P<0.01)呈显著负相关。结论 老年类风湿关节炎患者外周血低表达OPG而高表达促炎因子，这与其骨密度值降低密切相关，OPG有望成为改善此类患者骨质代谢的新靶点。

类风湿关节炎；护骨素；骨密度；骨代谢

类风湿关节炎(RA)是一种慢性全身自身免疫性疾病，以关节病变为主，严重者可使骨质受到破坏，导致关节畸形，功能出现障碍〔1〕。老年人是RA发病的高危人群。人体骨代谢是由成骨细胞及破骨细胞处于动态平衡维持的。在RA患者中这样平衡被打破，破骨作用增大，导致骨被破坏。RA多伴随着骨质疏松或者骨质代谢障碍〔2,3〕。目前，RA患者出现骨破坏的机制尚不完全清楚。护骨素(OPG)、核因子κB受体活化因子配基(RANKL)是近年来发现的骨重建的重要分子之一，在骨重建过程中发挥关键作用〔4〕。本研究通过分析老年RA患者外周血OPG的表达及其与骨密度(BMD)的相关性，进一步为RA临床治疗方案的制定和优化提供理论和实验依据。

1 资料与方法

1.1 对象 纳入2014年3月至2016年3月在我院诊治的老年RA患者46例为观察组，同期在我院健康体检的老年人46例为对照组。所有患者年龄均≥60岁，排除合并严重肝肾功能障碍、代谢性疾病的患者，排除合并活动性感染、恶性肿瘤以及可能影响骨质代谢疾病的患者。两组一般临床资料未见统计学差异(P>0.05)。见表1。

指标观察组对照组t/χ2值P值男/女(n)9/3711/350 1090 651年龄(岁)66 3±3 966 3±3 90 2190 809BMI(kg/m2)22 9±1 621 9±1 60 3190 767空腹血糖(mmol/L)5 2±1 25 1±1 30 3630 717吸烟史(n)12100 5150 473

1.2 方法 分别于清晨空腹状态抽取两组患者外周静脉血5 ml，离心后取血清，采用酶联免疫吸附法检测护骨素(OPG)、核因子κB受体活化因子配基(RANKL)、肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-10。采用双能X线骨密度仪(DMS公司，法国)测量两组如下部位骨密度值：前臂、大转子、股骨颈及第1～4腰椎(L1～L4)。

1.3 统计分析 采用SPSS22.0软件计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，采用Pearson法进行相关性分析。

2 结 果

2.1 两组血液学指标比较 两组外周血IL-10水平比较未见显著差异(P>0.05)。观察组患者OPG水平显著低于对照组(P<0.01)，而TNF-α及RANKL水平明显高于对照组(P<0.01)。见表2。

2.2 两组BMD水平比较 观察组患者前臂、大转子、股骨颈及L1～4四个部位BMD均显著低于对照组(P<0.01)，见表3。

指标观察组对照组t值P值TNF⁃α(ng/L)18 1±3 712 5±2 18 556<0 01IL⁃10(ng/L)15 6±2 315 2±2 20 8100 421OPG(pg/ml)112 9±31 5220 6±45 121 930<0 01RANKL(pmol/L)42 8±9 725 6±6 59 551<0 01

部位观察组对照组t值P值前臂0 52±0 110 64±0 095 456<0 01大转子0 72±0 130 98±0 129 475<0 01股骨颈0 80±0 150 88±0 142 5130 014L1～40 93±0 081 09±0 079 714<0 01

2.3 观察组BMD与血液学指标的相关性分析 以大转子处BHD为代表，分析观察组BMD与血液学指标的相关性，结果显示：观察组患者骨密度与OPG呈显著正相关(r=0.929，P<0.01)，而与TNF-α(r=-0.936，P<0.01)及RANKL(r=-0.951，P<0.01)呈显著负相关。

3 讨 论

RA患者常伴有骨质疏松，两者可同时影响病人的健康。RA患者出现骨破坏主要是因为骨重建受到影响。骨重建受到成骨细胞及破骨细胞共同作用。在这个过程中成骨细胞可形成新的骨量，破骨细胞去除吸收旧骨，两者相互平衡、相互制约，此过程中若有任何变化都将引起BMD及骨的改变〔5,6〕。

RANKL是肿瘤坏死因子配体家族成员,其受体为核因子NF-κB受体活化因子(RANK)。RANKL与RANK结合可以促进破骨细胞的发育、成熟，破坏骨重建的平衡，导致骨被破坏。OPG是一种分泌型糖蛋白，是肿瘤坏死因子家族的一员，具有抑制骨吸收活性及破骨细胞分化的作用。同时，OPG与RANKL也有较高的亲和力，可以与RANK 竞争性结合RANKL，阻断RANK活化，并且可以抑制RANKL活性。OPG过表达可导致破骨细胞数量减少，使骨量增加〔7,8〕。有研究〔9,10〕发现，在RA患者的病灶部位有大量的破骨细胞前体及破骨细胞被发现，由于破骨细胞异常活跃，打破了骨代谢平衡，使骨吸收占据主要优势。RA产生的主要促炎因子有TNF-α、IL-6、IL-11等，这些促炎因子可以上调RANKL水平、下调OPG表达，使破骨细胞得到进一步发育，导致骨吸收作用加剧。

本研究发现，RA患者骨关节处出现骨量丢失情况，具有较高的骨质疏松发生率。国外有研究发现，RA患者中出现骨质疏松的发生率是正常人的2倍〔11〕。由于我们研究样本量有限，未进行具体比较，有待进一步完善。本研究结果显示观察组RA患者OPG水平显著低于正常对照组，RANKL水平显著高于正常对照组，这国内研究〔12〕一致。相关性分析结果提示OPG、RANKL水平与骨代谢之间存在内在关系。TNF-α可上调RANKL水平，提高破骨细胞的发育，加剧骨吸收作用〔13〕，也说明了RA患者中骨质疏松与关节炎症之间的关系。

1 高 洁,刘小娟,孔瑞娜,等.类风湿性关节炎患者骨密度及骨代谢生化标志物的变化〔J〕.中国骨质疏松杂志,2015;21(9):1119-22.

2 高阜宏.骨代谢标志检测在骨质疏松及类风湿性关节炎中的应用〔J〕.中国医药指南,2015;13(13):195.

3 Fukui A,Yamada H,Yoshii T.Effect of intraarticular triamcinolone acetonide injection for wrist pain in rheumatoid arthritis patients:a statistical investigation〔J〕.J Hand Surg Asian Pac Vol,2016;21(2):239-45.

4 Chen Y,Yang Y,Liu G.Association between osteoprotegerin gene polymorphisms and rheumatoid arthritis susceptibility:a meta-analysis〔J〕.Arch Med Res,2016;47(2):134-41.

5 吕 伟,厉小梅.类风湿关节炎骨代谢研究进展〔J〕.中国骨质疏松杂志,2012;18(6):579-82.

6 Hegazy SK,El-Ghany SE,El-Hefnawy ME.A clinical study evaluating the effects of fluvastatin on serum osteoprotegerin levels in rheumatoid arthritis patients〔J〕.J Clin Pharmacol,2016〔Epmb ahead of print〕.

7 van Steenbergen HW,van der Helm-van Mil AH.Osteoprotegerin as biomarker for persistence of rheumatoid arthritis〔J〕.Rheumatology (Oxford),2016;55(5):949-50.

8 Liu WW,Xu ZM,Li ZQ,etal.RANKL,OPG and CTR mRNA expression in the temporomandibular joint in rheumatoid arthritis〔J〕.Exp Ther Med,2015;10(3):895-900.

9 Popkova TV,Novikova DS,Nasonov EL.Interleukin-6 inhibition and cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis〔J〕.Ter Arkh,2016;88(5):93-101.

10 Abdollahzad H,Aghdashi MA,Asghari JM,etal.Effects of coenzyme Q10 supplementation on inflammatory cytokines (TNF-α,IL-6) and oxidative stress in rheumatoid arthritis patients:a randomized controlled trial〔J〕.Arch Med Res,2015;46(7):527-33.

11 Hauser B,Riches PL,Gilchrist T，etal.Autoantibodies to osteoprotegerin are associated with increased bone resorption in rheumatoid arthritis〔J〕.Ann Rheum Dis,2015;74(8):1631-2.

12 陆竞秋,王 玉,徐胜前.OPG/RANKL系统在类风湿关节炎中的变化及其对骨质疏松的影响〔J〕.中国骨质疏松杂志,2009;15(9):652-6.

13 Nakajima A,Aoki Y,Sonobe M,etal.Relative expression and correlation of tumor necrosis factor-α,interferon-γ,and interleukin-17 in the rheumatoid synovium〔J〕.Clin Rheumatol,2016;35(7):1691-7.

〔2016-05-11修回〕

(编辑 徐 杰)

国家自然科学基金青年科学基金项目(81301200)；江苏省中医药局科技项目(YB2015100)

席 芊(1978-)，男，医学博士，副主任医师，副教授，硕士生导师，主要从事临床影像诊断研究。

陆治平(1971-)，男，硕士，副主任医师，主要从事骨质疏松研究。

R69

A

1005-9202(2016)24-6216-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.24.081

1 苏州市中西医结合医院药剂科

2 同济大学附属东方医院医学影像科