腹/盆腔手术用可吸收防粘连产品临床研究中常见问题的思考

田佳鑫，何文俊，侯 倩

1 国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心，北京市，100044

2 解放军总医院附属第一医院创伤外科研究室，北京市，100048

3 解放军总医院基础医学所，北京市，100853

腹/盆腔手术用可吸收防粘连产品临床研究中常见问题的思考

【作者】田佳鑫1，何文俊2，侯 倩3

1 国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心，北京市，100044

2 解放军总医院附属第一医院创伤外科研究室，北京市，100048

3 解放军总医院基础医学所，北京市，100853

腹/盆腔手术用可吸收防粘连产品是植入性高风险医疗器械，临床研究存在一定困难，本文从技术审评的角度，对其临床研究的常见问题进行了归纳和分析，以期为我国相关申报企业和临床研究人员在设计和开展该类产品临床研究时提供参考。

可吸收性防粘连产品；腹/盆腔手术；临床研究

0 引言

手术后组织粘连是愈合过程中发生的病理生理现象，系由于组织的创伤使结缔组织纤维带与相邻的组织或器官结合在一起，形成的异常结构。通常腹/盆腔手术后粘连情况最为严重，术后并发症包括肠梗阻、继发性不孕症以及腹盆腔疼痛等。如何预防手术后粘连，开发出安全有效的可吸收防粘连产品成为热点，近年来针对相关产品的咨询日益增多。本文结合该类产品技术审评和咨询的情况，对其临床研究中常见的问题进行了归纳和分析，以期为我国申报企业和临床研究人员在设计和开展该类产品临床研究时提供参考。

1 对腹/盆腔手术用可吸收性防粘连产品的监管情况

腹/盆腔手术用可吸收防粘连产品（以下简称“可吸收防粘连产品”）是植入性高风险医疗器械，在多个国家/地区均按照风险最高的医疗器械类别进行监管。在我国，根据目前的法规要求，通过物理阻隔发挥作用、符合医疗器械定义的可吸收性防粘连产品按照三类医疗器械管理，上市前需要进行临床研究及评价，以评估其安全有效性。

我国现有腹/盆腔手术用可吸收性防粘连产品的种类、成分、作用机理及适用范围等较为复杂多样，国家食品药品监督管理总局结合我国该类产品的实际情况，参考美国FDA的《腹/盆腔手术用可吸收防粘连产品指导原则》（Guidance for Resorbable Adhesion Barrier Devices for Use in Abdominal and/or Pelvic Surgery）[1]，编写了《腹腔、盆腔外科手术用可吸收防粘连产品注册技术审查指导原则》[2]，并于2016年2月正式发布。

2 可吸收防粘连产品临床研究常见问题及分析

2.1 如何确定和验证产品适用范围及阐明产品禁忌症、警示信息

对于可吸收防粘连产品最难处理的问题之一是如何确定和验证产品的适用范围，而临床研究最重要的目的就在于获得安全性和有效性数据以支持产品的适用范围，临床研究必须对试验产品所声称的适用范围的有效性和安全性进行科学且充分的验证。

在可吸收防粘连产品适用范围的阐述中，一般需明确适用的粘连类型、手术方式、目标人群、解剖部位、预期结果等信息。如何使用临床研究中获得的数据来推断出可吸收防粘连产品的用途，取决于临床研究中手术模型的选择以及申请人提供的合理科学证据。对于可吸收防粘连产品来说，在人体不同的部位，粘连发生的机理、发生率、严重程度及造成后果等均存在差异，不同的使用部位、使用方式、预期用途等因素亦可能要求可吸收防粘连产品具有不同的性能。因此，提供有效性科学证据的最直接方法是根据产品的性能特点，设计合理的临床评价模型和研究方法，选择恰当的临床结局，评价粘连发生率、粘连范围、粘连程度或改善粘连最终临床结局等方面有显著性且有临床意义的影响或改变，使得评价方法和指标能与适应证相对应，从而使得所得到的临床数据能够支持产品临床应用的有效性和安全性。

在说明书中阐明产品的禁忌症和警示信息亦是控制产品临床使用风险的重要信息。根据临床诊疗的规范和产品临床研究的情况，说明书中应列出产品禁忌症，如根据动物或临床研究已知产品会增加感染，则应禁止其用于活动性感染或肠道污染；临床研究中纳入排除标准的患者人群也应在产品最终确定的适用范围中予以排除，如活动性盆腔感染、粪便污染、恶性肿瘤以及广泛的粘连等。若将防粘连产品用于已知或新发现恶性肿瘤的患者时，应预先进行针对产品是否促进肿瘤生长/转移的临床前研究和临床研究。基于临床研究未进行评价或评价不充分的情况也应在说明书的警示信息部分列出，如未完全止血、生命危急、孕期等情况下产品的安全性和有效性未进行评价，建议在说明书中告知使用者。

2.2 如何选择合适的临床评价方法

由于术后粘连导致的临床结局，如肠梗阻妇女不孕、由粘连引起的术后疼痛等，总体发病率较低且具有时间关联性的肠梗阻发生率具有多元性，因此由粘连导致的临床结局在产品上市前就完成评价可能既不现实也较困难，而某些能立即测得且不易混淆的指标（参数）可能能更合理地评价与粘连相关的临床结局。

对于应用于腹腔、盆腔局部，只以改变腹腔、盆腔术后局部粘连为目标适应证，不以（不宣称）改善最终临床结局（肠梗阻、妇女不孕症及由粘连引起的术后疼痛）为目标适应证的防粘连产品，临床上可以在适当条件下选择适当的部位用超声、核磁共振等无创的影像学评价方法评价防粘连产品的有效性。但应进行无创方法对粘连结果判定与实际粘连情况的关联性研究。

对于以（宣称）改善最终临床结局（肠梗阻、妇女不孕症及由粘连引起的术后疼痛）为目标适应证的防粘连产品，通过开腹手术或腹腔镜进行二次探查是目前评价腹腔、盆腔中粘连形成或减少的主要方法。

2.3 如何控制临床试验中的偏倚

对于可吸收防粘连产品，一般推荐采用同期、随机、对照、盲法的临床试验，在开展临床试验时尽可能地控制对试验结果可能造成影响的相关因素。

应选择适合的对照产品，利用最新的同行评议的文献来证明对照的选择是正确的；应避免手术程序上的差异，如使用不同剂量、不同的使用方法、不同的手术工具、不同的手套等；应解决手术路径的重大差异，如开腹手术和腹腔镜手术的差异；应确定并控制可能对产品效果评价造成混淆的并发症；应控制所有已知或疑似可能造成混淆的其他影响因素，如抗炎药物的使用等。

应尽可能将研究人员和患者之间可能发生的偏倚降低到最低程度。对于防粘连产品临床试验来说，试验组和对照组的差异通常较明显，导致研究人员的盲法处理时存在问题，且从治疗的角度来看，患者更倾向由同一名外科医生来进行首次手术和二次探查手术，这种情况下可通过盲法中的独立审查视频记录或由不参与粘连评分的助手来使用器械/对照品等办法来解决。在进行视频记录时，患者与患者之间评价的方法必须是一致的，如以同样的顺序评价手术部位及评价时间相同，以减少可能产生的偏倚。

2.4 如何进行临床多中心研究数据合并统计

根椐《医疗器械临床试验质量管理规范》[3]，可吸收防粘连产品的临床研究一般采用多中心临床试验，而不同临床试验机构的临床研究数据是否能够合并是其统计分析的关键要素。

临床研究数据的可合并性既是临床问题，也是统计学问题。合并统计前，应考虑各临床试验机构开展临床研究是否严格执行统一的临床试验方案，评价患者特征和基线水平测定值是否一致，是否采用同样临床评价方法等。

应关注多中心临床试验的中心间差异，如果不同临床试验机构在开展临床试验时存在重大临床差异，那么就不是多临床中心研究的单个试验，而演变成只能分别评价的一系列单中心试验，研究数据可能无法进行合并统计。同样，如果临床试验机构之间的数据显示具有显著统计学差异，建议调研各临床试验机构之间存在的重大不一致性，并加以研究。

2.5 如何选择合适的同品种医疗器械

根据《医疗器械临床评价技术指导原则》[4]，申请人也可采用临床评价的方式，通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对可吸收防粘连产品的适用范围（如适用人群、适用部位、与人体接触方式、适应证、疾病的程度和阶段、使用要求、使用环境等）、使用方法、禁忌症、防范措施、警告等临床使用信息进行确认。如何选择与拟申报的可吸收防粘连产品在基本原理、结构组成、制造材料、生产工艺、性能要求、安全性评价、符合的国家/行业标准、预期用途等方面基本等同的已获准境内注册的同品种医疗器械，进行比较，成为关键问题之一。

对于可吸收防粘连产品来说，选择对比的同品种医疗器械时，应关注产品组成成分或配比、作用机理、使用部位、使用方式、预期用途、预期效果、禁忌症、配用输送装置等是否相同。例如剖腹手术和腹腔镜手术的粘连形成存在显著的定量和定性差异，剖腹手术的研究数据可能无法准确推断到腹腔镜手术模型上，反之亦然，因此即使申报用于腹腔镜手术的可吸收防粘连产品，选择与自身的成分完全相同但仅开腹手术用可吸收防粘连产品进行同品种医疗器械比对，也无法说明产品的安全有效性。

3 结语

在目前的审评工作中，针对腹/盆腔手术用可吸收防粘连产品临床研究问题的咨询数量较多，生产企业在注册相关产品时仍存在一定的困难，本文结合该类产品技术审评的情况，从如何确定和验证产品适用范围及阐明产品禁忌症、警示信息、如何选择合适的临床评价方法、如何控制临床试验中的偏倚、如何进行临床多中心研究数据合并统计、如何选择合适的同品种医疗器械等五个方面，对该类产品临床研究的常见问题进行了归纳和分析，希望为我国该类产品的申报企业和临床研究人员提供参考和借鉴。

《腹腔、盆腔外科手术用可吸收防粘连产品注册技术审查指导原则》的“（三）临床研究”部分对可吸收防粘连产品临床研究需要考量的原则及关键点进行了详细阐述，但不同产品的性能特点、适用范围等存在差异，因此，建议申请人根据具体产品的特性，设计产品的临床研究方案和开展临床研究。相关企业和临床研究者在开展不同产品的临床研究时，肯定会遇到不同的具体问题，需要具体分析。另外值得关注的是，在临床领域中 80%以上的粘连性肠梗阻继发于剖腹术之后，其中以阑尾和盆腔手术后发生率最高，肠道手术其次，而上腹部手术的发生率则较低[5]，因此在选择临床试验科室和入组患者时，应予以考虑。

鉴于该类产品属于植入性高风险医疗器械，建议相关研发人员和生产企业在开发产品过程中，加强与审评机构的沟通。

[1] U.S. Food and Drug Administration. guidance for resorbable adhesion barrier devices for use in abdominal and/or pelvic surgery; guidance for industry [EB/OL]. 2002-06-18. http://www.fda.gov/ medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ ucm072879.htm.

[2] 国家食品药品监督管理总局.《腹腔、盆腔外科手术用可吸收防粘连产品注册技术审查指导原则》[EB/OL]. 2016-02-01. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1421/143550.html.

[3] 国家食品药品监督管理总局, 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号）[EB/OL]. 2016-03-23.http://www.sda.gov.cn/WS01/ CL0053/148101.html.

[4] 国家食品药品监督管理总局.《医疗器械临床评价技术指导原则》[EB/OL].2015-05-19. http://www.sda.gov.cn/WS01/ CL1421/119644.html.

[5] 杨建芬, 李宁, 黎介寿. 术后肠梗阻的诊断及治疗（附137例报告）[J]. 中国实用外科杂志, 2005, 25(12): 730-731.

The Ref ection on Common Problems of Resorbable Adhesion Barrier Devices for Use in Abdominal and/or Pelvic Surgery Clinical Studies

【Writers】TIAN Jiaxin1, HE Wenjun2, HOU Qian3
1 Center For Medical Device Evaluation, CFDA, Beijing, 100044
2 Wound Healing and Cell Biology Laboratory, the First Aff liated Hospital of PLA General Hospital, Beijing, 100048
3 Basic Medical Institute, Chinese PLA General Hospital, Beijing, 100853

Resorbable adhesion barrier devices for use in abdominal and/or pelvic surgery are high-risk implantable medical devices. There are some difficulties in their clinical research. This article summarizes and analyzes the common problems of resorbable adhesion barrier devices for use in abdominal and/or pelvic surgery clinical studies from the perspective of technical review, in order to provide reference for Chinese manufacturers and investigators in the design of clinical studies and clinical research.

resorbable adhesion barrier devices, abdominal and/or pelvic surgery, clinical studies

R318.08

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2016.05.014

1671-7104(2016)04-0366-03

2016-04-28

田佳鑫，E-mail: tianjx@cmde.org.cn