α-氰基丙烯酸酯类医用粘合剂的改性研究与展望

田小俊 徐红蕾 广东省医疗器械质量监督检验所 （广州 510663）

α-氰基丙烯酸酯类医用粘合剂的改性研究与展望

田小俊 徐红蕾 广东省医疗器械质量监督检验所 （广州 510663）

该文介绍了α-氰基丙烯酸酯医用胶的产品发展，分析了其临床应用的不足之处，以及国内外对α-氰基丙烯酸酯的改性研究，最后对α-氰基丙烯酸酯医用胶的研究方向进行展望。

氰基丙烯酸酯 医用胶 改性 展望

0.前言

α-氰基丙烯酸酯（Cyanoacrylate，CA）医用胶是一种医用粘合剂，室温下遇到微量阴离子物质（如人体内的血液、水、创面渗出的组织液）或有机胺类物质，可迅速聚合，固化成膜，与创面紧密镶嵌，并具有一定的生物相容性。在体表应用时，固化胶膜7至10天可随角化皮肤脱落。在体内应用时，固化胶膜可降解成水溶性的聚氰基丙烯酸及甲酸等，随尿液排出体外。如果用于止血或吻合，降解时间一般为一个月；用于栓塞堵漏时，降解时间则超过一个月。

CA胶在表皮粘合后，其柔韧性较差，易断裂。CA胶体内应用时，降解可产生有毒物质甲醛，易导致炎症反应或局部组织坏死。为使CA胶在具有良好生物相容性的前提下，具有合适的粘度、固化时间和力学性能，提高产品的柔韧性和生物相容性，故需对其改性。

1.产品发展

1958年美国Eastman Kodak公司生产出 Eastma 910（α-氰基丙烯酸甲酯），用于皮肤表面粘合[3]，其瞬间粘合能力受到临床青睐。随后，美国、德国、日本等开始CA胶的研究。1972年FDA批准α-氰基丙烯酸异丁酯医用，后又停止。2004年，美国强生公司生产的表皮粘合剂2-OCA（α-氰基丙烯酸仲辛酯）进入中国市场。1963年，日本批准α-氰基丙烯酸乙/正丁酯用于牙科和外科。德国Meyer-Haake公司生产的爱必肤®EPIGLU人体组织粘合剂（α-氰基丙烯酸乙酯）仅限表皮使用[1]。我国于20世纪60年代年起研发医用胶粘剂产品，试图代替或部分代替外科手术缝合，产品的主胶为α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸异丁酯。70年代，西安化工所研制出了α-氰基丙烯酸正辛酯及其系列产品福爱乐（FAL），80

年代得到广泛的应用[2]。

2.CA胶的改性研究

CA医用胶凭借其瞬间粘合、操作方便、良好的生物相容性，以及避免缝合疤痕等特点在临床上被广泛应用。其主要应用为表皮伤口粘合及医疗止血，此外还包括永久性避孕、血管栓塞、缓释控制剂等[3]。但它也存在着一些问题，如：单体聚合放热，对细胞和生物组织存在潜在毒性；聚合后胶柔韧性差，降低了粘结性能或限制了使用部位；体内应用时降解速率过快或过慢，引起炎症反应或局部组织坏死。因此，需要通过改性，进一步提高其柔韧性和生物相容性等。

2.1 物理改性

物理改性主要是通过改善CA胶产品配方，包括两种或两种以上CA胶单位混合，以及向CA胶单体中添加各种助剂，从而改善产品的贮存稳定性、固化时间、粘结力、粘度等。

为改善CA胶的柔韧性，何玲玲等人在α-氰基丙烯酸丁酯单体中加入适量的对苯二酚、二氧化硫、柠檬酸酯类增塑剂（ATBC、TBC和EBC）和固化促进剂，混合后灭菌得到医用胶产品。结果显示，当w（增塑剂）=10%时，医用黏合剂的柔韧性已满足医用要求，且继续增加增塑剂含量时，胶膜的柔韧性无明显变化。生物学评价试验表明，医用黏合剂细胞毒性小于1级；溶血率小于5%；致敏率为0；皮下及肌肉植入反应试验中，动物皮肤未出现感染现象，大体观察皮下植入部位周围可见新生血管生成，未见炎症组织及脓性分泌物等，无急性全身毒性反应，且具有抗菌性，满足临床使用要求[4]。

为调节CA胶的固化时间，Columbus等人向α-氰基丙烯酸酯中加入增塑剂氯乙烯和乙酸乙烯酯共聚物，达到了延长CA胶固化时间，同时降低粘结力的目的[5]。Greff以酞酸二辛酯作为增塑剂，以SO2作为阻聚剂，调配成固化时间10～60 s的医用胶组合物，延长了α-氰基丙烯酸酯的固化时间，聚合热减少，而且固化物具有较好的柔韧性和生物相容性[6]。

为增加α-氰基丙烯酸酯的粘度，鲁钢等人加入增稠剂甲基丙烯酸酯类聚合物、聚乙烯醇缩醛、丙烯酸酯类橡胶、丁腈橡胶、纳米硅等，可同时增加胶膜的柔韧性[7]。Ghasaban等将2-乙基-2-羟甲基-1，3-丙二醇-三甲基丙烯酸酯（TMPTMA）和多面体倍半硅氧烷纳米粒子（POSS）作为交联剂加入到α-氰基丙烯酸异辛酯中，可以提高胶的黏度和机械性能，降低了胶膜的降解速度，从而减少了甲醛的生成速率和生成量，达到降低毒性、提高生物相容性的目的[8]。

王艳红等人分别使用增塑剂邻苯二甲酯二辛脂（Di-octyl-phthalate，DOP）或邻苯二甲酯二丁脂（Di-butyl-phthalate，DBP）、聚己内酯（PCL）、聚甲基丙烯酸辛酯（POMA）三类材料对OCA胶改性。结果表明：（1）将质量分数为1%的增塑剂邻苯二甲酯二辛脂（Di-octyl-phthalate，DOP）或邻苯二甲酯二丁脂（Di-butyl-phthalate，DBP）在常温常压下加入到OCA胶中溶解得到的医用胶拉伸剪切力和粘结性能均有所提升，但细胞毒性增大，改性前小于1级，改性后大于1级。改性后医用胶溶血率偏高，提示用于人体可能会导致急性溶血；（2）在高温减压环境下，在OCA胶中加入质量分数为3%PCL高温精馏，得到PCL改性的OCA胶，其拉伸剪值升高，细胞毒性小于1级，且比改性前小。溶血率小于5%，染色体畸变为阴性，综合来看，该方法既能提高OCA胶力学性能，也能改善其生物学性能，为成功改性的典型例子；（3）采用高温精馏后的POMA改性OCA胶。改性后，细胞毒性增大，溶血率小于5%，符合标准要求，但整体生物学性能不如PCL改性效果好[9]。

还有研究表明，在CA胶合成配方中添加阻聚剂二氧化硫、稳定剂三氟乙酸和对苯二酚，可提高产品的贮存稳定性[10]。

可见，在调节CA胶柔韧性、固化时间或产品稳定性等物理性能时，可能会导致其生物相容性降低。因此，物理改性优先选择生物相容性较好的改性剂，可在一定程度上保证不降低生物相容性的前提下，改善产品物理性能，便于贮存和使用。

2.2 化学改性

化学改性研究主要是对CA胶单体酯基部分的改性，酯基结构的改变直接影响到CA胶的生物相容性和力学性能。常见的化学改性方法是引入长链烷基酯或烷氧基酯。随着酯基侧链增长，固化胶的柔韧性提升，聚合热有所降低，生物相容性总体向好。

为改善固化膜的粘度和固化时间，有研究人员合成了α-氰基丙烯酸-2-甲氧基乙酯（MOCA）和α-氰基丙烯酸-1-丁氧羰基乙酯（BLCA）两种新医用胶单体，以及2-氰基戊烯酸丁酯（BCPA）和2-氰基己烯酸丁酯（BCHA）两种医用胶添加剂。结果显示，BLCA粘度较大，可以将MOCA和BLCA按不同配比混合，BLCA含量越高，粘结强度越小，但胶液粘度越大。两种添加剂BCPA和BCHA本身无粘合力，添加入医用胶，可延长固化时间，便于临床操作[11]。

为增加固化胶的柔韧性，同时加速CA胶的降解，可将烷氧基酯、多烷氧基酯、烷氧羟基酯等易水解结构引入CA胶单体酯基部位。值得注意的是，体内应用时，固化后的医用胶会释放甲醛，甲醛容易与人体组织中的胺基发生反应，引发炎症反应。因此，CA胶的降解速度必须与其应用部位相匹配，否则体内降解过快或过慢均可能导致炎症反应或异物反应。

化学改性较物理改性成本高，但改性效果较好，产品的物理性能和生物相容性均可有所提高。

3.展望

CA医用胶改性的目的主要为：（1）调节胶液粘度，便于操作；（2）调节固化胶膜的柔韧性和抗拉强度，提高其粘结伤口的能力；（3）调节固化胶膜的降解速率，从而降低毒性，避免炎症反应和组织坏死。

大量研究表明，CA胶单体酯基的分子链越长，其细胞毒性越小，生物相容性越好。用甲酯、异丁酯、正辛酯进行细胞毒性试验，甲酯毒性最大，异丁酯毒性极小，正辛酯几乎无毒。其成人急性毒性试验结果为：LD50 ＞13g/kg，属实际无毒级，无致癌、致畸性[12]。因此，优先选择细胞毒性小的CA胶单体，通过物理改性将为CA胶改性的主要方向。同时，也可通过有效的化学改性法，通过调节CA胶单体结构，从分子水平提升CA胶的力学性能、生物学性能和降解速度。达到改性目的。

理想的医用胶粘剂应便于临床操作，具有适当的粘合能力和良好的生物相容性。良好的生物相容性要求胶粘剂及其降解产物应无毒，不致癌、致畸、致突变，不具免原性。理想的体内应用软组织胶粘剂还应能完全生物降解，被吸收或代谢排出体外。这也正是CA胶改性研究的发展方向。

[1] 陈子达, 李玲, 邹翰．医用胶黏剂的研究进展[J]．化学与粘合, 2001(1)：21-24．

[2] 王涛．葡萄糖基生物粘合剂的制备及性能研究[D]．北京化工大学．2013．

[3] 蔡大振, 徐亮, 孟庆国, 刘克良．α-氰基丙烯酸酯类医用粘合剂的研究进展[J]．军事医学, 2016(36)3：238-241．

[4] 何玲玲, 曲敏杰, 刘彦军．医用粘合剂的制备及性能研究[J]．中国胶黏剂, 2014(23)6：33-37．

[5] Columbus P. . Adhesive cyanoacrylat compoaitions with reduced adhesion to skin[P]. 美国： US 4444933,1984．

[6] Greff R. . Cyanoacrylat adhesive compositions[P]. 美国： US 5480935,1996．

[7] 鲁钢, 魏无际, 王晓军．氰基丙烯酸乙酯胶粘剂增韧增稠改性[J]. 南京化工大学学报, 2001,6：88-91．

[8] Ghasaban S, Atai M, Imani M, et al． Photo-crosslinkable cyanoacrylate bioadhesive： shrinkage kinetics, dynamic mechanical properties, and biocompatibility of adhesives containing TMPTMA and POSS nanostructures as crosslinking agents [J]．J Biomed Mater Res Part A, 2011,99(2)：240-248．

[9] 王艳红．α-氰基丙烯酸辛酯医用胶的改性和生物学评价[D]．天津医科大学, 2009．

[10] 赵颖, 刘振．α-氰基丙烯酸酯类医用粘合剂的特点及应用[J]， 热固性树脂, 2010,3：47-50．

[11] 栗雪艳．α-氰基丙烯酸酯类医用胶的合成与性能研究[D]．华南理工大学, 2013．

[12] 李桢林, 杨蓓, 范和平．丙烯酸酯类胶黏剂研究新进展[J]．河南化工, 2014 7 4-7．

Research and Prospects of Cyanoacrylate Medical Adhensive Modifcation

TIAN Xiao-jun XU Hong-lei Guangdong Medical Devices Quality Surveillance and Test Institute (Guanghou 510663)

This article introduced the development of cyanoacrylate medical adhensive, analysed the defciencies of the products in clinical and its modifcation research. Finally it analyzes the modifcation trend of cyanoacrylate medical adhensive.

cyanoacrylate, medical adhensive, modifcation, prospects

1006-6586(2016)11-0031-03

R318.08

A

2016-09-28

田小俊，工程师；徐红蕾，教授级高级工程师。