滑膜成纤维细胞在类风湿性关节炎发病机制中的作用

吕永智 ， 杨庆稳

(重庆三峡职业学院 ， 重庆万州404155)



滑膜成纤维细胞在类风湿性关节炎发病机制中的作用

吕永智 ， 杨庆稳

(重庆三峡职业学院 ， 重庆万州404155)

类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种侵袭性、慢性、进行性自身免疫性疾病，主要病理特征为关节受累、增生性滑膜炎、骨与软骨的破坏。该病的发生发展涉及到多种因素，与遗传因素、感染以及免疫功能紊乱等多种因素有关，其具体的发病机制至今尚未完全清楚。滑膜成纤维细胞(Rheumatoid arthritis synovial fibroblasts，RASFs)的激活在该病的发病机制中具有极其重要的作用，如产生大量促炎细胞因子、趋化因子和金属蛋白酶，引起滑膜增生、炎症反应、大量血管新生、软骨基质崩解、骨破坏等，大量的科学研究表明，滑膜成纤维细胞是该病发生、发展、破坏和迁移的决定性因素之一。

1 滑膜成纤维细胞的活化与增殖

滑膜增厚是类风湿关节炎(rheumatoid arthrifis，RA)的典型病变之一，被激活的滑膜成纤维细胞具有类肿瘤样增殖特性，造成细胞数量的大量增加，从而引起滑膜组织的增厚。大量的研究表明，RASFs的增殖与抗凋亡、基因表达以及信号通路等机理有关。

凋亡不足与凋亡抵抗在RA的发病机制中起着重要作用，有研究表明，RASFs 对 FasL 和TRAIL 介导的细胞凋亡敏感性下降，miR-34a*的表达下调以及抗凋亡分子类白介素-1β转换酶(FLICE)抑 制 蛋 白 和 小 泛 素 相 关 修饰 1 在RASFs中过度表达都可以引起细胞凋亡出现异常 现 象[1]。miR-147 负向调控 ZNF148 的表达，TNF-α可以上调SW982细胞中miR-147表达，后者 通 过 调 控 转 录 因 子 ZNF148 的 表 达 影 响 了SW982细胞的凋亡[2]。转录因子FoxO的下调可以提高成纤维细胞的存活[3]，从而发挥抗凋亡作用。

RASFs中存在原癌基因的上调和抑癌基因的下调现象，例如，ras，raf，sis，myb和myc等原癌基因表达水平升高。研究表明，严重慢性RA患者中存在抑癌基因p53发生突变的现象，导致细胞凋亡的减少[4]。研究发现，IHH-Gli信号通路参与CIA-SF的增殖机制[5]。JAK/STAT信号通路上调凋亡抑制因子Bcl-2、Bcl-xl的表达，该信号通路在RASFs的增殖中具有重要作用，引起滑膜组织凋亡失衡，是RASFs增殖调控的重要通路之一[6]。

2 滑膜成纤维细胞与炎症反应

滑膜成纤维细胞能够产生IL、干扰素(IFN)、TNF、集落刺激因子、生长因子和趋化因子等细胞因子。活化的T细胞可以和滑膜成纤维细胞发生粘附，增加ICAM-l 和 VCAM-l 的表达，促进 TNF-α、IFN-y和 IL-6 的分泌。研究发现，miR-223 在类风湿关节炎T 细胞中表达上调，从而抑制 IGF-1(insulin-like growth factor-1)的表达，促进 IL-10 的产生，抑制 IL-17 的生成，调控促炎性因子和抗炎性因子的分泌[7]。在体外利用IL-1β诱导滑膜细胞可以使TNF-α和IL-1β表达升高，刺激滑膜细胞11β-HSD1的表达上调，与糖皮质激素共存时能够增强11β-HSD1的转换活性，抑制炎症因子表达，下调炎症诱发的11β-HSD1表达升高，推测可能与滑膜细胞的反馈性调节有关[8]。CRP在炎症反应中具有重要作用，该蛋白和CD32、CD64结合，通过激活NF-κB信号通路刺激炎症因子的产生；IL-1 β和TNF-α的产生又可以刺激CRP的产生，从而周而复始，导致炎症反应加重[9]。研究表明，α1，3-岩藻糖基转移酶-Ⅴ(FucT-Ⅴ)与滑膜组织中巨噬细胞、成纤维细胞、嗜中性粒细胞和活性T淋巴细胞存在共定位关系，表明FucT-Ⅴ可能参与调节类风湿性关节炎的炎症反应[10]。有研究表明，存在于真核细胞中的一种染色体蛋白高迁移率族蛋白1(high mobility group box protein 1，HMGB1)，在滑膜成纤维细胞介导炎症反应中具有重要作用，该蛋白可以激活RASFs招募炎性细胞，发挥促炎细胞因子作用，从而参与炎症的启动、放大和维持；除此之外，该蛋白还可以激活RASFs参与自身免疫反应，维持RA的慢性炎症[11]。

3 滑膜成纤维细胞与血管新生

新生血管(angiogenesis)的形成是炎症性关节炎早期的一个重要病理变化特征，RA滑膜血管的新生已经被科学研究证实。在 RA 中，滑膜内层表现出高度血管化，新生的血管能够提供生长所需的氧气和营养物质。RASFs能释放许多促血管生成的细胞因子和生长因子，如血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因 子(FGF)、粒细胞集落刺激因子(G—CSF)、转化生长因子β(TGF—β)、表皮生长因 子(EGF)和血管生成素-1(Ang-1)等。研究表明，滑膜组织中内源性的血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达上调[12]，并且其含量与疾病的严重程度具有相关性，滑膜内的低氧环境中存在的低氧诱导因子(HIF)可以诱导血管生长因子的表达。VEGF的刺激可以引起基底膜外的细胞与血管壁分离，然后内皮细胞分泌的MMP可以分解基底膜，导致连接松散；血浆蛋白进入细胞外基质(ECM)，为血管生成过程中的细胞迁移提供支架。研究发现，很多因素与内皮细胞迁移相关，如VEGF、细胞外基质成分、趋化因子、整合素，以及DLL4-Notch信号通路等[13]。

4 滑膜成纤维细胞的破坏作用

滑膜成纤维细胞可以侵袭软骨和破坏骨组织已被科学研究所证实，这种侵蚀破坏能力主要与粘附因子和基质降解酶有关。组织蛋白酶和基质金属蛋白酶(MMP)是滑膜成纤维细胞介导软骨组织损伤的重要物质，可以降解软骨和骨组织[14]，其中MMP-1、3、9、10 和13在 RASFs 中具有重 要 作 用。研 究 发 现，某 些 miRNA 能 够 调 控MMPs 的分泌，从而间接调控RASFs 的侵袭，它对细胞外基质蛋白具有降解作用，为RASFs 的侵袭提供良好的环境。例如，miR-203 可以激活NF-κB 信号通路从而提高 MMP-1的表达，促进RASFs 侵袭软骨[1]。

另外，成纤维细胞所分泌的 RANK 配体也具有重要作用，该配体能够促进破骨细胞分化和激活导致骨侵蚀[15]。RASF侵袭作用与IL-1β刺激有关，且与巨噬细胞的炎性反应响应。与侵袭有关的基因包括扭曲的螺旋-环-螺旋转录因子1(TWIST1)和骨膜素成骨细胞特异性因子(POST)[16-17]，以及缺氧调节的基因如MMP2和趋化因子受体CXCR4 等[18]。成纤维细胞分泌一些酸性物质降低环境的pH 值，可以通过促进骨吸收产生直接破坏作用。证据表明，波形蛋白(Vimentin)与活性型盘状结构域受体2(DDR2)的可以发生相互作用，Vimentin通过与DDR2发生相互作用可以介导RA FLS细胞大量分泌MMPs及促进RAFLS细胞侵袭、迁移和关节软骨破坏[19]。

5 展望

虽然对RA进行了大量的科学研究，证实了RASFs在异常增殖、介导炎症反应、血管新生、软骨和骨组织侵袭等方面具有重要作用，但是，RA的病因和发病机理仍然没有完全清楚，因此，对RA的发病机制进行更深一步的研究具有重要意义。随着于RA研究的进一步深入，对RASFs的研究必将会引起越来越多的研究者关注，例如，对miRNA的深入研究，可以加深人们对 RA发病机理的认识，并且为治疗RA提供新的思路和参考，利用miRNA的表达特异性可以进行疾病的诊断和预后。基于RASFs 在RA中的重要作用，越来越多的研究兴趣集中到如何抑制RA-SFB的异常增殖和功能上，试图通过抑制RASF在RA发生过程中的不同阶段产生的效应，从而防止关节破坏、保护关节功能，因此，RASFs是一个潜在的具有重要意义的类风湿关节炎的治疗靶点，为该病的防治以及新药的研发提供了重要思路和参考。

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2016-01-29

重庆市教委科技项目(KJ1503406)

吕永智(1978-)，男，副教授，硕士,研究方向为分子

病理与药物干预，E-mail：freeally2005@126.com

S852.33

A

0529-6005(2016)10-0059-02