成瘾药物滥用、人类免疫缺陷病毒感染及神经艾滋病

黄筱钧　侯　炜

(湖北民族学院医学院，湖北　恩施　445000)

成瘾药物滥用、人类免疫缺陷病毒感染及神经艾滋病

黄筱钧侯炜1

(湖北民族学院医学院，湖北恩施445000)

〔关键词〕人类免疫缺陷病毒；成瘾药物；神经系统；神经艾滋病

成瘾药物滥用主要影响机体的中枢神经系统，产生躯体和(或)精神依赖，引起慢性复发性脑病，严重影响患者的身心健康。获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是人感染人类免疫缺陷病毒(HIV)后导致免疫缺陷，并发一系列机会性感染及肿瘤，严重者可导致死亡的综合征。虽然高效抗逆转录病毒疗法已在减轻患者痛苦、延长患者寿命等方面取得了一定的效果，但仍有30%～50%的患者发展为神经艾滋病(NeuroAIDS)。HIV感染导致NeuroAIDS的过程复杂，临床表现多样，诊断、治疗较困难，病死率高。成瘾药物滥用人群易发生HIV感染，HIV感染人群易滥用成瘾药物，成瘾药物滥用和HIV感染均易对神经系统产生破坏作用，成瘾药物滥用、HIV感染与NeuroAIDS存在相关性。深入探讨其相互影响机制对于减缓HIV感染的发展、减轻患者神经系统并发症，规范治疗，提高患者生存质量，缓解由此带来的社会、经济和公共卫生问题具有重要作用。

1成瘾药物滥用与HIV感染

非出于医疗、预防和保健目的而间断或不间断地自行过量使用四氢大麻酚以及其他神经兴奋剂、阿片类药物会导致此类药物的滥用或成瘾依赖〔1〕。成瘾药物尤其是苯丙胺类兴奋剂滥用能够刺激大脑释放大量的多巴胺，让人产生异常的兴奋和欣快感、疼痛敏感性降低、性欲望增强，发生静脉注射和高危性行为的可能性增大，极大地增加HIV感染的风险〔2〕。患者滥用成瘾药物后亢奋、睡眠减少、食欲降低，机体处于极度消耗状态，免疫功能下降，对HIV更易感，机会性感染发生率比正常人增高。亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA)能抑制中性粒细胞的吞噬作用和肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β的产生，促进免IL-10、IL-18的生成，抑制IL-2、内源性干扰素的产生和B细胞的活化,减少抗体的产生，从而加速HIV感染的发展〔3,4〕。甲基苯丙胺(METH)滥用使蛋白酶抑制剂的活性提高3～10倍,可增加HIV感染者的生命危险〔5〕。METH还可以引起CD4+T细胞数量下降和病毒载量增加，增强HIV复制能力,提高HIV的耐药性,降低抗逆转录病毒药物的治疗效果。成瘾药物可以临时缓解机体症状，影响临床诊断、治疗及疗效评价，也会促进HIV感染的发展。

HIV感染者一般不易向性伴侣暴露其感染者的身份,为了消除陌生性伴侣之间的戒备和自我约束及提高性兴奋,频繁使用成瘾药物。METH和安非他明等成瘾药物可以减轻HIV相关抑郁症、疲劳、恐惧和神经痛,HIV感染者抑郁和焦虑等心理障碍明显,这些都增加了HIV感染者对成瘾药物的依赖。CT/磁共振成像(MRI)头颅扫描发现患者基底神经节、大脑前庭萎缩严重，且HIV感染并成瘾药物滥用者改变更明显。HIV感染后患者的免疫力下降或缺陷，导致成瘾药物滥用对机体产生更加严重的影响。

2成瘾药物滥用与HIV感染促发神经系统异常

2.1成瘾药物滥用与神经系统异常尽管不同的成瘾药物有不同的作用位点，但中脑边缘多巴胺神经环路是产生药物成瘾依赖的最重要的神经解剖基础，并且都是通过中枢神经系统的奖赏系统完成的〔6〕。药物作用区域主要集中在中脑腹侧被盖区、伏隔核、前额叶皮质、扣带回前部、嗅结节、杏仁核、蓝斑核、中脑核及海马。药物成瘾的共同机制就是提高中脑腹侧被盖区的多巴胺神经元兴奋性，促进伏隔核和前额叶皮质等部位的多巴胺能神经元轴突末梢释放多巴胺，通过神经传导，形成中脑腹侧被盖区-伏隔核-前额叶皮质通路，完成奖赏过程，再通过突触可塑性的改变形成成瘾记忆。

阿片制剂与抑制性γ-氨基丁酸能神经元突触前膜上的阿片受体结合，激活阿片受体，抑制γ-氨基丁酸的释放，从而降低γ-氨基丁酸能神经通路对多巴胺神经元的抑制作用，上调奖赏环路，引起药物成瘾及对神经系统的损伤〔7〕。可卡因、苯丙胺类主要通过抑制多巴胺转运体的功能，引起突触间隙内多巴胺增加，从而上调奖赏环路，引起药物成瘾〔8〕。METH、阿片等成瘾药物及其代谢物还具有神经毒性作用。可卡因可引起机体氧化应激反应、血管损伤、免疫损伤、代谢及内环境的失衡等，引起神经系统异常。

2.2HIV感染与神经系统异常HIV除具有亲淋巴性外也具有嗜神经的特点，可高选择性地侵袭和定位于神经系统，侵犯脑、脊髓和周围神经，导致神经系统异常。30%～50%的AIDS患者有神经系统损害或并发症，7%～27%以神经系统症状为首发症状，尸检90%以上有脑、脊髓、周围神经和肌肉神经系统的病理改变〔9〕。免疫活化学说认为，HIV感染破坏神经系统与HIV蛋白、免疫活性产物有关。HIV导致神经组织中巨噬细胞活化，促进TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-6、NO等神经毒性物质的释放，导致神经轴突悦变〔10〕。转录反式激活因子(Tat)、病毒调节蛋白(Vpr)、HIV包膜糖蛋白gp120通过免疫刺激产生神经毒素，促使CXCR4、CCR5等受体过度激活〔11～14〕。过度激活的受体激活细胞内钙离子信号通路，使细胞内活性氧(ROS)增加，ROS诱导DNA、RNA突变(主要是8-氧鸟嘌呤突变)，导致神经细胞凋亡。Aukrust等〔13〕研究发现，HIV-1感染者的CD4+T细胞中8-氧鸟嘌呤水平增加，DNA糖基化酶活性降低，而CD8+T细胞中8-氧鸟嘌呤的水平与健康对照组相似。线粒体毒性假说认为，gp120破坏神经细胞线粒体结构，对周围神经和背根神经节直接产生神经毒作用，导致神经细胞凋亡。HIV-1感染本身可产生氧化应激，刺激线粒体谷氨酸酶的过表达，从而诱导谷氨酸介导的神经细胞凋亡〔14〕。ROS的产生和线粒体氧化损伤(DNA突变/缺失)干扰线粒体氧化磷酸化，加速HIV相关的神经认知功能障碍的进程〔15〕。HIV-1慢性感染者脑组织中线粒体DNA含量明显下降，AIDS患者额叶皮质中线粒体DNA突变明显增加，这些都是HIV感染导致机体神经系统异常的有利佐证〔12〕。

NeuroAIDS主要表现为HIV自身感染引起的神经系统疾病、中枢神经系统机会性感染、HIV相关的神经认知障碍、肿瘤、HIV相关的脑卒中和治疗药物引起的神经系统副作用。NeuroAIDS患者CD4+T细胞计数显著低于无神经系统并发症，CD4+T细胞计数可以作为预测NeuroAIDS发生的指标〔16,17〕。脑脊液检查NeuroAIDS患者颅内压升高、病毒载量增加、HIV抗体阳性。头颅CT/MRI检查显示额叶、颞叶萎缩、双侧脑室周围白质脱髓鞘样改变及脑积水征象，基底神经节和额叶出现大量萎缩。患者临床主要表现为注意力减退、记忆力下降、反应及动作迟缓、情感淡漠、言语不完整、重复言语、肢体轻偏瘫、双下肢截瘫伴大小便失禁等，严重影响患者的健康状况和生活质量。

3成瘾药物滥用、HIV感染与NeuroAIDS

AIDS死亡患者尸检发现，静脉注射二乙酰吗啡者具有显著的痴呆和巨细胞脑炎高患病率。HIV感染并成瘾药物滥用者的脑灰质和白质中病毒增殖性感染明显。研究还发现HIV感染并METH依赖的个体比未使用METH或使用METH但没有感染HIV个体的神经心理损伤发生率高〔5〕。MRI扫描HIV相关性痴呆、癫痫发作和运动失调患者，结果显示其大脑和基底神经节萎缩，伴弥漫性白质损害和基底神经节血脑屏障破坏。Cristiani等〔18〕四氢大麻酚实验结果也支持成瘾药物滥用、HIV感染协同作用促进NeuroAIDS的发展。

3.1可卡因滥用与NeuroAIDS可卡因滥用并HIV感染者神经系统异常表现更严重。可卡因可促进血小板激活、单核细胞与活化血小板相互作用，促进单核细胞血小板复合物(PMCs)的生成。HIV感染并可卡因滥用人群PMCs与单纯HIV感染个体相比，其血液PMCs更多，PMCs增强单核细胞黏附血管内皮细胞的能力，促进炎症反应的发生〔19,20〕。Gekker等〔21〕研究显示，可卡因能促进HIV-1在神经小胶质细胞中的表达。Tat和可卡因促进神经胶质细胞活化，增加脑血管内皮细胞的通透性，增加神经细胞毒性，促进NeuroAIDS的发生。

3.2阿片滥用与NeuroAIDS阿片滥用与NeuroAIDS呈显著正相关。阿片滥用HIV感染人群小胶质细胞Toll样受体(TLRs)表达明显增高，促炎因子(IL-6、TNF-α)、活性氧化物和NO分泌明显增多，促进NeuroAIDS的发生〔22,23〕。阿片、Tat诱导神经胶质细胞高表达TLRs、分泌促炎因子是HIV感染发展为NeuroAIDS的潜在原因。动物实验发现HIV-1感染小鼠更易对阿片成瘾。阿片成瘾患者感染HIV发展为NeuroAIDS病程显著缩短。

3.3甲基苯丙胺滥用与NeuroAIDS脑组织中含有丰富的谷氨酸，谷氨酸调节异常易产生神经毒性作用。METH滥用易导致突触部位谷氨酸调节异常，加重神经毒性表现，促进NeuroAIDS的发生。METH、HIV-1能影响神经胶质细胞对谷氨酸转运蛋白亚型Ⅱ(EAAT2)mRNA和蛋白质表达的调节，促进HIV感染的发展。但也有研究发现在METH、β-苯乙胺、肿瘤相关抗原受体(TAAR)激动剂作用下，星形胶质细胞和TAAR活化，抑制HIV-1与CXCR4/CCR5的结合，延缓HIV感染的发展，且存在剂量依赖性。METH滥用与NeuroAIDS相互影响的机制待进一步研究〔24,25〕。

4展望

成瘾药物滥用并HIV感染已经成为一个新的研究领域，更多确切的影响机制还需从分子生物学、免疫学、遗传学、神经病理学、神经心理学及蛋白组学等多方面深入探讨，有助于为患者设计恰当的治疗方案，更好地推动HIV感染的治疗和疫苗的研究。

5参考文献

1Koob GF,Moal ML.Drug Addiction,Dysregulation of Reward，and Allostasis〔J〕.Neuropsychopharmacology,2001;24:97-129.

2Fan PY,Wang N.Impact of club drugs abuse on AIDS epidemic〔J〕.Chin J Epidemiol,2010;3:340-3.

3Connor TJ.Methylenedioxym ethamphet amine(MDMA,′Ecstasy′):as tress or on the immune system〔J〕.Immunology,2004;111:357-67.

4Lee KA,Gay C,Portiillo CJ,etal.Symptom experience in HIV-infected adults:a function of demographic and clinical characteristics〔J〕.Pain Symptom Manage,2009;38:882-93.

5Rippeth JD,Heaton RK,Carey CL,etal.Methamphetamine dependence increases risk of neuropsychological impairment in HIV infected persons〔J〕.Int Neuropsychol Soc,2004;10:1-14.

6Li J,Cao DN,Wu N,etal.History and present situation of research and development of anti-opioid addiction drugs〔J〕.Chin J Pharmacol Toxicol,2012;26:255-62.

7Xi ZX,Gardner EL.Hypothesis-driven medication discovery for the treatment of psychostimulant addiction〔J〕.Curr Drug Abuse Rev,2008;1:303-27.

8Kalivas PW,Volknow ND.The neural basis of addiction:a pathology of motivation and choice〔J〕.Am J Psychiatry,2005;162:1403-13.

9Berger JR.Pearls:neurologic complications of HIV/AIDS〔J〕.Semin Neurol,2010;30:66-70.

10Swanson B,Zeller JM,Paice JA.HIV-associated distal symmetrical polyneuropathy:clinical features and nursing management〔J〕.Assoc Nurses AIDS Care,1998;9:77-80.

11Jones GJ,Barsby NL,Cohen EA,etal.HIV-1 Vpr causes neuronal apoptosis and in vivo neurodegeneration〔J〕.Neurosci,2007;27:3703-11.

12Ding W,Zhang YL,Qiao LX,etal.Role of oxidative damage in HIV-related neurocognitive impairment〔J〕.J Capital Med University,2012;33(5)：602-9.

13Aukrust P,Luna L,Ueland T,etal.Impaired base excision repair and accumulation of oxidative base lesions in CD +4 T cells of HIV-infected patients〔J〕.Blood,2005;105:4730-5.

14Tian C，Erdmann N,Zhao J,etal.HIV-infected macrophages mediate neuronal apoptosis through mitochondrial glutaminase〔J〕.Neurochem,2008;105:994-1005.

15Saitoh A,Fenton T,Alvero C,etal.Impact of nucleoside reverse transcriptase inhibitors on mitochondria in human immunodeficiency virus type HIV-infected children receiving highly active antiretroviral therapy〔J〕.Antimicrob Agents Chemother,2007;51:4236-42.

16Robertson KR,Smurzynski M,Parsons TD,etal.The prevalence and incidence of neurocognitive impairment in the HAART era〔J〕AIDS,2007;21:1915-21.

17Song FL,Zhang YL,Qiao LX,etal.An initial screening for HIV-1 associated neurocognitive disorders in HIV-1 infected patients in China〔J〕.J Capital Med University,2012;33(5)：610-15.

18Cristiani SA,Pukay-Martin ND,Bornstein RA Marijuana use and cognitive function in HIV-infected people〔J〕.Neuropsychiatry Clin Neurosci,2004;16:330-5.

19Singh MV,Davidson DC,Kiebala M,etal.Detection of circulating platelet-monocyte complexes in persons infected with human immunodeficiency virus type-1〔J〕.Virol Methods,2012;181：170-6.

20Huo Y,Schober A,Forlow SB,etal.Circulating activated platelets exacerbate atherosclerosis in mice deficient in apolipoprotein〔J〕.Nat Med,2003;9：61-7.

21Gekker G,Hu S,Wentland MP,etal.Peterson PKK appaopioid receptor ligands inhibit cocaine-induced HIV-1 expression in microglial cells〔J〕.Pharmacol Exp Ther,2004;309:600-6.

22Roy S,Ninkovic J,Banerjee S,etal.Opioid drug abuse and modulation of immune function:consequences in the susceptibility to opportunistic infections〔J〕.Neuroimmune Pharmacol,2011;6：442-65.

23Dutta R,Roy S.Mechanism(s)involved in opioid drug abuse modulation of Hand〔J〕.Curr HIV Res,2012;10：469-77.

24Kass MD,Liu X,Vigorito M,etal.Methamphetamine-induced behavioral and physiological effects in adolescent and adult HIV-1 transgenic rats〔J〕.Neuroimmune Pharmacol,2010;5：566-73.

25Revel FG,Moreau JL,Gainetdinov RR,etal.TAART activation modulates monoaminergic neurotransmission，preventing hyperdopaminergic and hypoglutamatergic activity〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,2011;108：8485-90.

〔2015-04-26修回〕

(编辑苑云杰)

基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金(20120141110075)

通讯作者：侯炜(1970-)，男，博士，教授，博士生导师，主要从事病毒性疾病的致病机制和抗病毒药物研究。

〔中图分类号〕R373.9；R964；R741.02

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)11-2814-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.11.115

1病毒学国家重点实验室武汉大学基础医学院医学病毒研究所

第一作者：黄筱钧(1979-)，男，讲师，在读博士，主要从事分子病毒学与新型疫苗、抗病毒药物研究。