PET/CT及其结合用示踪剂无创检测动脉粥样硬化性斑块和炎症的研究进展

聂毛晓 赵全明

(首都医科大学附属北京安贞医院心内科，北京 100029)



PET/CT及其结合用示踪剂无创检测动脉粥样硬化性斑块和炎症的研究进展

聂毛晓 赵全明

(首都医科大学附属北京安贞医院心内科，北京 100029)

动脉粥样硬化斑块；炎症；正电子发射断层扫描；计算机断层扫描；18F-氟脱氧葡萄糖

动脉粥样硬化是众多心脑血管疾病(冠心病、脑卒中、腹主动脉瘤和外周动脉疾病)发生、发展的直接原因。研究表明动脉粥样硬化本质上是一种慢性炎症增生性疾病〔1〕。在长期的促动脉粥样硬化危险因子(如吸烟、高血压、高脂血症、糖尿病以及高同型半胱氨酸血症等)的作用下，血管内皮受到损伤或功能异常，导致动脉粥样硬化的形成；动脉粥样硬化斑块主要由脂质、钙盐和炎症细胞构成〔2〕。随着动脉粥样硬化性疾病的进展，主要心脑血管事件危险会随之增加〔3〕。因此，寻找早期检测动脉粥样硬化及易损斑块的合适方法是目前心血管领域急需解决的问题。

1 动脉粥样硬化斑块和炎症的检测现状

目前临床上检测动脉粥样硬化性疾病分为有创性检测方法和无创性检测方法，前者包括血管造影、血管内超声(IVUS)和血管内光学相干断层显像(OCT)，因这些检测手段的设备和器材昂贵、操作复杂，而且属于创伤性检查，可能会产生某些并发症，不合适作为动脉粥样硬化性疾病的常规筛查手段；无创方法有多排CT血管造影(CTA)、磁共振血管成像(MRA)等。但这些方法无法判别斑块成分以及斑块内炎症反应的状态〔4〕。

核素分子成像是一种功能和代谢显像方法，近年已用于动脉粥样硬化的研究领域〔5〕。常用的方法有单光子发射计算机断层成像术(SPECT)和正电子发射断层成像术(PET)。SPECT和PET成像能够较早地揭示机体的异常功能和代谢变化，而PET因其有更高的空间分辨率，在发现微小、早期病灶方面更具优势，甚至可在解剖形态发生改变之前发现病灶，从而有助于疾病的早期诊断和治疗随访〔6〕。近年来发展了多模成像技术，PET/CT一次成像可获得PET的代谢图像、CT的解剖图像及PET与CT的融合图像。融合后的图像既有精细的解剖结构，又有丰富的生理、生化功能信息，是用于评价血管壁炎症和动脉粥样硬化进展的一种合理、可靠的方法〔7〕。PET/CT已被广泛用于冠心病、胸主动脉瘤、腹主动脉瘤等动脉粥样硬化性疾病的检测。

2 18氟-氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)PET/CT评估动脉粥样硬化和炎症反应

18F-FDG是一种放射性标记的葡萄糖分子，在人体的细胞内，特别是在高代谢活动区，其代谢量明显增加〔8〕。18F-FDG PET/CT成像技术最早应用于神经科和肿瘤科，分别用于脑和肿瘤的成像，目前，这一技术已扩展到心血管领域的动脉粥样硬化斑块和炎症的检测。2001年，18F-FDG成像第一次应用于一例患有心血管疾病的肿瘤患者〔9〕，从那时起，18F-FDG便开始用于探索动脉粥样硬化性病变。

要使18F-FDG PET/CT获得更好的成像效果，首先参与动脉粥样硬化斑块和炎症形成的细胞必须具有吸收18F-FDG的能力，这是检测斑块及炎症细胞的先决条件。一般情况下，参与动脉粥样硬化斑块和炎症形成的巨噬细胞是利用脂肪酸作为能量来源的，但脂肪酸分解供能是高耗氧量的过程，限制了其利用脂肪酸的能力，而在无氧状态下，葡萄糖可通过糖酵解途径变为能量，成为细胞能量来源的重要形式〔10〕。18F-FDG与葡萄糖进入细胞的方式相同，均是通过葡萄糖转运体(GLUT)蛋白系统完成的。18F-FDG磷酸化转变成18F-FDG-6磷酸，但它不能进一步在糖酵解途径代谢，因此，18F-FDG根据代谢率的比例积聚在细胞内〔11〕。18F-FDG积聚率越高，导致PET光子释放率越高，观察到的组织显像差别越显著，越利于临床判断。

18F-FDG PET/CT检测具有定量化研究生理和(或)疾病状态的代谢活性的能力。通过定量化斑块炎症，预测疾病的本质过程和斑块破裂的危险，并且监测效果是可行的〔1〕。标准化摄取值(SUV)，通常用于PET成像中评估疾病的活性，可以提供血管壁炎症过程严重性的定量化信息；靶本底比值(TBR)也是一种定量分析动脉粥样硬化炎症程度的方法。通常将SUVmax、SUVmean以及靶本底比值(TBR)三者综合分析来评估动脉粥样硬化斑块和炎症。

影响18F-FDG吸收及成像效果的因素：(1) 体重：应根据体重计算18F-FDG的应用剂量。(2)时间：从注入开始到心血管显像大概需要2～3 h左右，18F-FDG注射和扫描之间的时间能显著影响获得的数据质量〔12〕。(3)血糖水平：扫描前血清葡萄糖水平对于获取高质量的PET/CT图像至关重要，一般要求检查前血糖水平<7.0 mmol/L〔8〕。

2.118F-FDG-PET/CT成像评估动脉粥样硬化及炎症的基础研究18F-FDG PET/CT摄取的信号与斑块中巨噬细胞的数量是一致的，18F-FDG PET/CT成像效果与组织样本病理表现是一致的。

在一项关于小鼠腹腔巨噬细胞培养的研究中，Ogawa等〔13〕观察到在动脉粥样硬化的早期阶段泡沫细胞形成过程中观察到了示踪剂的积聚，在泡沫细胞形成过程中18F-FDG摄取量增加，而在分化后减少，这种变化与细胞内己糖激酶活性相符合。这一研究结果表明，应用18F-FDG PET/CT可以检测到早期动脉粥样硬化内的泡沫细胞的活性。

另外一些研究，探索是否可以应用18F-FDG作为研究动脉粥样硬化进展的标记物，例如，Hag等〔14〕对载脂蛋白(Apo)E小鼠进行高脂肪的饮食，使用18F-FDG-PET/CT多重成像时间点，检测趋化因子配体(CXCL)-1、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、血管细胞黏附分子(VCAM)-1、分化分子CD-68集群、骨桥蛋白(OPN)、凝集素样氧化低密度脂蛋白受体(LOX)-1、缺氧诱导因子(HIF)-1α、HIF-2α、血管内皮生长因子(VEGF)A、组织因子(TF)等参与动脉粥样硬化进展的10种生物标志物基因表达。其中，CXCL-1，MCP-1和VCAM-1参与单核细胞和巨噬细胞聚集；CD-68是一种通过巨噬细胞表达的清道夫受体；LOX-1是另一种清道夫分子，不仅由动脉壁内皮细胞和巨噬细胞表达，也由平滑肌细胞和血小板表达。 OPN是一种在细胞炎症反应期间表达的蛋白质，而且在人类动脉粥样硬化斑块中高表达。HIF-1α和HIF-2α是识别缺氧的标记物，动脉粥样硬化晚期，组织细胞常存在低氧状态。VEGF受HIF-1α和HIF-2α表达调控，缺氧和炎症介质会上调VEGF。TF参与血栓形成，通过血管壁和血小板中的细胞表达，它的功能包括细胞分裂、血管生成和炎症。动脉壁内炎症活动是参与动脉粥样硬化的重要因素。这些标记物都与18F-FDG摄取有关。更为重要的是，18F-FDG摄取量在VCAM-1、CD-68、OPN和TF因子中，基因表达最多。

Ishino等〔15〕将18F-FDG PET/CT成像结果与Watanabe家族性高脂血症兔模型血管内超声检查结果作对比，证实18F-FDG-PET/CT对评估和监测兔早期动脉粥样硬化斑块及其成分也是很有效的〔15〕。在动物模型中，18F-FDG对动脉粥样硬化的成像效果与其他示踪剂也进行了比较，与Millon等〔16〕检测早期斑块所用的氧化铁示踪(P904)相比，18F-FDG更敏感。

为研究18F-FDG-PET/CT判断动脉粥样硬化血管炎症程度的效果，Tawako等〔17〕给予兔子高胆固醇饮食，对其髂总动脉行球囊拉伤造成动脉粥样硬化，结果验证了18F-FDG-PET可无创性评价动脉粥样硬化血管炎症，而且证实其对不稳定性动脉粥样硬化斑块评估是很有价值的。Zhao等〔18〕探究发现，18F-FDG PET/CT也可用来评估易损斑块和稳定斑块。在血栓形成前后分别进行PET/CT扫描，如果从扫描图像和组织标本中均观察到血栓形成，认为此斑块就是易损斑块。与稳定斑块相比，易损斑块SUV最大值和SUV平均值较高〔18〕。因此，18F-FDG-PET/CT能用来评估不同成分的动脉粥样硬化斑块以及斑块的稳定性。

2.218F-FDG-PET/CT成像评价动脉粥样硬化及炎症的临床研究 Rudd等〔19〕，研究结果表明，18F-FDG-PET/CT无创成像技术观察人动脉粥样硬化形成过程以及动脉粥样硬化的解剖学改变均有较好的效果。研究中除观察到18F-FDG摄取量与斑块内巨噬细胞的活性呈正相关外，还有一些其他因素可影响18F-FDG 摄取和影响PET/CT成像，在心血管危险因素和18F-FDG摄取之间有一种相关性：即心血管危险因素越多的患者，18F-FDG摄取量越多。Tahara等〔20〕在一组代谢综合征患者中使用18F-FDG，发现18F-FDG摄取和心血管危险因素增加有直接的关系。Kim等〔21〕研究结果表明，糖尿病患者的18F-FDG信号高水平也跟存在血管炎症相符合。另外，18F-FDG摄取量与炎症和动脉粥样硬化斑块形成相关炎症因子的基因表达增加有关。这些炎症因子包括C-反应蛋白(CRP)、促炎症标记物如基质金属蛋白酶(MMP)1、3和9。颈动脉狭窄患者血管壁内18F-FDG摄取较高；其循环血中MMP-1水平明显增高。因此，用18F-FDG-PET/CT评估动脉粥样硬化斑块进展的生物学特性是有益，认为MMP-1、CRP的水平与动脉粥样硬化的发展有关系〔22〕。

以18F-FDG为显像剂对腹主动脉瘤进行的PET/CT 研究显示，与正常人腹主动脉相比，腹主动脉瘤对18F-FDG 摄取率明显增高，提示局部有炎性活动〔23〕。Reeps 等〔24〕将发现，有症状的腹主动脉瘤FDG 摄取率高于无症状组，最大标准化摄取值(SUVmax)分别为7.5±0.3和3.5±0.6(P<0.001)，而且在体FDG 摄取率与活检病理学结果相关：与炎症细胞密度(r=0.87)、巨噬细胞数量(r=0.95)、T淋巴细胞数量(r=0.66)、MMP-9表达水平(r=0.86)呈高度正相关，而与胶原纤维(r=-0.76)和平滑肌细胞含量(r=-0.71)呈显著负相关。然而,最近一组为期12个月的AAAs 超声随访研究得出了相反的结论〔25〕：随访时动脉瘤的进展与PET/CT所测SUVmax呈负相关，提示炎症活性低的动脉瘤更容易进展。Marini 等〔26〕对12例AAAs手术病人进行的免疫组化研究，提示动脉瘤组织对FDG 摄取的减少与组织结构和细胞成分的损失有关。炎症与AAAs 进展关系的研究结果不一致，可能来源于研究方法的局限性和疾病发展阶段的不同。

3 用于检测动脉粥样硬化和炎症的新示踪剂

3.118氟-氟化钠(18F-NaF)PET/CT评估动冠状动脉粥样硬化的研究 葡萄糖是心肌代谢的主要底物，18F-FDG能被心肌大量吸收，严重干扰18F-FDG PET检测冠状动脉易损斑块的有效性。Wykrzykowska等〔27〕首次探讨了18F-FDG PET/CT检测冠心病患者冠状动脉炎性斑块的可行性。检查前患者食用高脂肪饮食能够减少心肌对18F-FDG的吸收，但对冠脉斑块摄取18F-FDG的分析仍有明显影响。18F-NaF是一种研究骨代谢和肿瘤骨转移的PET显像剂〔28〕，由于它不会被心肌组织所吸收，近年引起了学者们的极大关注。Lancet杂志首次发表了PET/CT检测冠心病患者高危斑块的前瞻性研究成果〔29〕：以血管内超声(IVUS)为参照，比较了18F-FDG PET/CT和18F-NaF PET/CT检测稳定性心绞痛和急性心肌梗死患者冠脉高危斑块的敏感性和特异性，结果显示18F-NaF检测冠状动脉高危斑块的敏感性达93%。由于心肌对18F-FDG吸收的干扰，无法明确区分斑块部位，高危斑块和稳定斑块对18F-FDG的摄取无统计学差异。

3.2 胆碱示踪剂PET/CT评估冠状动脉粥样硬化的研究 胆碱示踪剂最初用于肿瘤扫描，目前证明它能有效地检测到巨噬细胞。在小鼠活体应用18F-FMCH和11C-胆碱，能有效显示其动脉粥样硬化斑块及炎症〔30〕。18F-FMCH最初用于前列腺癌患者研究，但发现它能有效地评估该处的动脉硬化病变。静脉注射18F-FMCH后立即对患者进行全身PET/CT扫描，分段分析腹主动脉和髂总动脉摄取的18F-FMCH，结果发现这种特殊示踪剂能够较好地评估动脉粥样硬化斑块。Kato等〔31〕对11C-胆碱的摄取和动脉血管壁内钙化相关性进行了研究，发现在老年人的动脉粥样硬化病变处，11C-胆碱的吸收量和血管钙化程度是一致的〔31〕。从目前的研究结果看来，胆碱示踪剂可能对动脉粥样硬化斑块PET/CT成像有较好的作用，但数据仍然有限。

3.3 其他新型示踪剂 PET/CT评估冠状动脉粥样硬化的研究 另一种PET示踪剂——68Ga-DOTATATE最初用于肿瘤成像，但近来研究显示，它有可能用来评估动脉粥样硬化斑块及炎症。68Ga-DOTATATE是一种指向生长抑素受体2，是一种生物功能抑制肽，能在巨噬细胞和受损内皮细胞里过量表达。研究表明，68Ga-DOTATATE在血管系统更容易被吸收〔32〕。Rominger等〔33〕在冠状动脉粥样硬化斑块成像实验中，研究了68Ga-DOTATATE在冠状动脉左前降支的摄取情况，结果发现，所有患者的冠状动脉前降支均能检测到68Ga-DOTATATE，而且该处血管测得的TBR值与血管钙化斑块大小有关，表明68Ga-DOTATATE很有可能提高PET/CT诊断冠状动脉粥样硬化的准确度。68Ga-DOTATATE也被证明可用于大动脉血管成像〔33〕。Li等〔34〕进行了一项对比68Ga-DOTATATE与18F-FDG评估动脉粥样硬化、钙负荷、炎症效果的研究，发现与18F-FDG在斑块中的摄取比较，68Ga-DOTATATE的摄取和动脉斑块钙化呈现显著相关表明68Ga-DOTATATE可能对大动脉成像有较好价值〔34〕。68Ga-DOTATATE能特异性地对一个特定部位成像的特点很可能使它成为替代18F-FDG的示踪剂。然而，判断其评估粥样硬化斑块及炎症的效果需要进一步实验证明。

MMP酶是一种动脉粥样硬化相关的靶向生物标志物，可出现在动脉粥样硬化过程的多个不同阶段，在动脉粥样硬化早期阶段，它可在损伤的血管内皮细胞处看到，而且在稳定型和不稳定的晚期斑块中也都发挥作用。MMP的PET/CT成像有助于进一步认识动脉粥样硬化斑块的病理变化。由于MMP成像的方法聚焦于特定阶段的斑块(包括易损或易破裂的斑块)中炎症细胞和分子存在的部位，因此可以使病变部位的血管壁特定成像〔35〕。

1 Libby P,Ridker PM,Maseri A.Inflammation and atherosclerosis〔J〕.Circulation,2002;105(9):1135-43.

2 Fruchart JC,Nierman MC,Stroes ES,etal.New risk factors for atherosclerosis and patient risk assessment〔J〕.Circulation,2004;109(23-1):11115-9.

3 Vita JA.Endothelial function〔J〕.Circulation,2014;124(25):e906-12.

4 Voros S,Rinehart S,Qian Z,etal.Coronary atherosclerosis imaging by coronary CT angiography:current status,correlation with intravascular interrogation and meta-analysis〔J〕.JACC Cardiovasc Imag,2011;4(5):537-48.

5 Otsuka FI,Sakakura K,Yahagi K,etal.Has our understanding of calcification in human coronary atherosclerosis progressed〔J〕?Arterioscl Thromb Vasc Biol,2014;34(4):724-36.

6 Kelly-Arnold A,Maldonado N,Laudier D,etal.Revised microcalcification hypothesis for fibrous cap rupture in human coronary arteries〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A,2013;110(26):10741-6.

7 Fujii K,Hao H,Shibuya M,etal.Accuracy of OCT,grayscale IVUS,and their combination for the diagnosis of coronary TCFA:an ex vivo validation study〔J〕.JACC Cardiovasc Imag,2015;8(4):451-60.

8 Tarkin JM,Joshi FR,Rudd JH.PET imaging of inflammation in atherosclerosis〔J〕.Nat Rev Cardiol,2014;11(8):443-57.

9 Yun M,Yeh D,Araujo LI,etal.F-18 FDG uptake in the large arteries:a new observation〔J〕.Clin Nucl Med,2001;26(4):314-9.

10 Chiong M,Morales P,Torres G,etal.Influence of glucose metabolism on vascular smooth muscle cell proliferation〔J〕.Vasa,2014;42(1):8-16.

11 Fu Y,Maianu L,Melbert BR,etal.Facilitative glucose transporter gene expression in human lymphocytes,monocytes,and macrophages:a role for GLUT isoforms 1,3,and 5 in the immune response and foam cell formation〔J〕.Blood Cells Mol Dis,2004;32(1):182-90.

12 Bucerius J,Mani V,Moncrieff C,etal.Optimizing 18F-FDG PET/CT imaging of vessel wall inflammation:the impact of 18F-FDG circulation time,injected dose,uptake parameters,and fasting blood glucose levels〔J〕.Eur J Nucl Med Mol Imaging,2014;41(2):369-83.

13 Ogawa M,Nakamura S,Saito Y,etal.What can be seen by 18F-FDG PET in atherosclerosis imaging? The effect of foam cell formation on 18F-FDG uptake to macrophages in vitro〔J〕.J Nucl Med,2012;53(1):55-8.

14 Hag AM,Pedersen SF,Christoffersen C,etal.(18)F-FDG PET imaging of murine atherosclerosis:association with gene expression of key molecular mark-ers〔J〕.PLoS One,2012;7(11):e50908.

15 Ishino S,Ogawa M,Mori I,etal.18F-FDG PET and intravascular ultra-sonography(IVUS)images compared with histology of atherosclerotic plaques:18F-FDG accumulates in foamy macrophages〔J〕.Eur J Nucl Med Mol Imaging,2014;41(4):624-33.

16 Millon A,Dickson SD,Klink A,etal.Monitoring plaque inflammation in ath-erosclerotic rabbits with an iron oxide(P904)and(18)F-FDG using a combined PET/MR scanner〔J〕.Atherosclerosis,2013;228(2):339-45.

17 Tawako A,Migrino RQ,Hoffmann U,etal.Noninvasive in vivo measurement of vascular inflammation with F-18 fluorodeoxyglucose position emission tomography〔J〕.J Nucl Cardiol,2005;12(3):294-301.

18 Zhao QM,Zhao X,Feng TT,etal.Detection of vulnerable atherosclerotic plaque and prediction of thrombosis events in a rabbit model using 18F-FDG-PET/CT〔J〕.PLoS One,2013;8(4):e61140.

19 Rudd JH,Warburton EA,Fryer TD,etal.Imaging atherosclerotic plaque inflammation with〔18F〕-fluorodeoxyglucose positron emission tomography〔J〕.Circulation,2002;105(23):2708-11.

20 Tahara N,Kai H,Yamagishi S,etal.Vascular inflammation evaluated by〔18F〕-fluorodeoxyglucose positron emission tomography is associated with the metabolic syndrome〔J〕.J Am Coll Cardiol，2007;49(14):1533-9.

21 Kim TN,Kim S,Yang SJ,etal.Vascular inflammation in patients with impaired glucose tolerance and type 2 diabetes:analysis with 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography〔J〕.Circ Cardiovasc Imaging,2010;3(2):142-8.

22 Montagnana M,Danese E,Lippi G.Genetic risk factors of atherothrombosis〔J〕.Pol Arch Med Wewn,2014;124(9):474-82.

23 Truijers M,Kurvers HA,Bredie SJ,etal.In vivo imaging of abdominal aortic aneurysms:increased FDG uptake suggests inflammation in the aneurysm wall〔J〕.J Endovasc Ther,2008;15(4):462-7.

24 Reeps C,Essler M,Pelisek J,etal.Increased 18F-fluorodeoxyglucose uptake in abdominal aortic aneurysms in positron emission/computed tomography is associated with inflammation,aortic wall instability,and acute symptoms〔J〕.J Vasc Surg,2008;48(2):417-23.

25 Kotze CW,Groves AM,Menezes LJ,etal.What is the relationship between 18F-FDG aortic aneurysm uptake on PET/CT and future growth rate〔J〕?Eur J Nucl Med Mol Imaging,2011;38(8):1493-9.

26 Marini C,Morbelli S,Armonino R,etal.Direct relationship between cell density and FDG uptake in asymptomatic aortic aneurysm close to surgical threshold:an in vivo and in vitro study〔J〕.Eur J Nucl Med Mol Imaging,2012;39(1):91-101.

27 Wykrzykowska J,Lehman S,Williams G,etal.Imaging of inflamed and vulnerable plaque in coronary arteries with 18F-FDG PET/CT in patients with suppression of myocardial uptake using a low-carbohydrate,high-fat preparation〔J〕.J Nucl Med,2009;50(4):563-8.

28 张 胤,陈 跃.18F-氟化钠PET/CT诊断肿瘤骨转移应用进展〔J〕.国际放射医学核医学杂志,2015;37(1):96-102.

29 Adamson PD,Vesey AT,Joshi NV,etal.Salt in the wound:18F-fluoride positron emission tomography for identification of vulnerable coronary plaques〔J〕.Cardiovasc Diagn Ther,2015;5(2):150-5.

30 Matter CM,Wyss MT,Meier P,etal.18F-choline images murine atheroscle-rotic plaques ex vivo〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2006;26(3):584-9.

31 Kato K,Schober O,Ikeda M,etal.Evaluation and comparison of 11C-choline uptake and calcification in aortic and common carotid arterial walls with com-bined PET/CT〔J〕.Eur J Nucl Med Mol Imaging,2009;36(10):1622-8.

32 Li X,Bauer W,Kreissl MC,etal.Specific somatostatin receptor Ⅱ expression in arterial plaque:68Ga-DOTATATE autoradiographic,immunohistochemical and flow cytometric studies in apoE-deficient mice〔J〕.Atherosclerosis,2013;230(1):33-9.

33 Rominger A,Saam T,Vogl E,etal.In vivo imaging of macrophage activity in the coronary arteries using 68Ga-DOTATATE PET/CT:correlation with coronary calcium burden and risk factors〔J〕.J Nucl Med,2010;51(2):193-7.

34 Li X,Samnick S,Lapa C,etal.68Ga-DOTATATE PET/CT for the detection of inflammation of large arteries:correlation with 18F-FDG,calcium burden and risk factors〔J〕.EJNMMI Res,2012;2(1):52.

35 Hermann S,Starsichova A,Waschkau B,etal.Non-FDG imaging of athero-sclerosis:will imaging of MMPs assess plaque vulnerability〔J〕?J Nucl Cardiol,2012;19(3):609-17.

〔2016-04-29修回〕

(编辑 袁左鸣)

国家自然科学基金(No.81370437)

赵全明(1960-)，男，主任医师，博士生导师，教授，主要从事冠心病的诊断和介入治疗研究。

聂毛晓(1983-)，男，主治医师，在读博士，主要从事冠心病的诊断和介入治疗研究。

R445.6

A

1005-9202(2016)22-5732-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.113