真实世界中医临床研究方法与实践

崔伟锋，王素花，王会丽，刘振威，范军铭

450004河南省郑州市，河南省中医药研究院(崔伟锋，王素花，王会丽，范军铭)；广西中医药大学附属瑞康医院(刘振威)



真实世界中医临床研究方法与实践

崔伟锋，王素花，王会丽，刘振威，范军铭

450004河南省郑州市，河南省中医药研究院(崔伟锋，王素花，王会丽，范军铭)；广西中医药大学附属瑞康医院(刘振威)

【摘要】本文论述了临床研究方法从理想世界到真实世界的转变，介绍了中医临床研究的特殊性，并对中医真实世界研究(RWS)的实践进行回顾，通过分析RWS在中医临床疗效评价中的优势，进而得出RWS与随机对照试验(RCT)相比更适合中医药临床研究的实际。RWS为中医复杂干预、体现中医治疗慢性病优势的结局评价提供了解决方案。将RWS应用到中医药临床科研为经验医学与偱证医学的结合提供了契机，推动中医药走向世界。

【关键词】医学,中国传统；真实世界研究；生物医学研究

崔伟锋，王素花，王会丽，等.真实世界中医临床研究方法与实践[J].中国全科医学，2016，19(13)：1586-1590，1597.[www.chinagp.net]

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从《黄帝内经》到《伤寒论》中医学一直沿袭着“个案研究”的经验医学模式。西方医学的研究也是从个案研究开始，直到20世纪70年代末“国际临床流行病学网”的建立，才开始指导临床医生应用流行病学的方法开展临床科研活动，从此有了“临床流行病学”。随后，临床研究以井喷式的速度产出成果，而医生们面临的则是对研究成果判断、如何将研究成果指导临床实践的挑战。于是，“偱证医学”应运而生，其帮助医生们区别文章优劣，并将研究成果高效地应用于临床实践，提高临床诊疗水平。至此，临床医学从“经验医学”正式向“偱证医学”转变。当代中医科研引进了西方医学的研究模式，把“临床流行病学”及“偱证医学”的研究模式应用到中医药临床疗效评价中。30年后，当全世界的临床医学界还在为洛氏基金会建立的“临床流行病学”及“偱证医学”研究模式欢呼雀跃时，方法学家们发现由于随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)对研究对象筛选过于苛刻，另外其简单化、理想化的科研设计，反而使其获得的证据，背离了临床实践的现实规律。方法学家们开始修正研究设计，以使临床流行病学的研究方法能够更好地与临床实践相结合，使临床医学能沿着正确的方向继续前进。于是“真实世界研究(real-world study，RWS)”这一概念被提了出来，其含义是临床研究应满足现实的临床实践的需要。本文论述了临床研究方法从理想世界到真实世界的转变，介绍了中医临床研究的特殊性，以期探讨RWS在中医临床研究中的优势。

1RCT的设计原理及其局限性

1.1设计原理流行病学思想是建立在逻辑学、群体研究概率论的因果研究模式基础上，将来自多个个体的观察数据，经过归纳，获得研究结论。流行病学研究方法及原理已被广泛接受，已成为医学领域内判断生物体内两个事物之间有无关联及关联性质的唯一可行的方法。最经典的设计类型是RCT，其方法在中医药临床研究中已得到了广泛应用，尤其是在中药新药研究中。当前，中医药疗效评价主要就是基于新药研究的经典RCT模式。RCT设计的核心理念是将复杂问题简单化，基本逻辑是假设干预措施与结局指标之间存在因果关联，基本原则是通过随机、对照、重复性，来证明“因果关系”和准确回答“为什么”。RCT设计采用求异法(对照法)和随机方法。对照法即在研究干预措施对研究对象的影响时，试验组和对照组除了这种干预措施不同之外，其他试验条件都相同。采用干预措施处理的就是试验组，没有采用的就是对照组。除去其他试验条件的影响后，对研究对象影响的差异就是干预措施的疗效。为确保试验组、对照组试验结果的合理性，对影响试验的其他相关因素两组应均处于相同理想状态，这样便于排除因其他因素的存在而影响、干扰试验结果的可能。随机法可以使试验组、对照组之间的混杂因素分布均衡，保证组间均衡性，如性别、年龄、病情、病程等因素的均衡可比。RCT设计随访过程中严格执行既定的方案保证重复性，包括干预方案统一、合并用药限制、盲法等。RCT设计的主要目的在于用简单的因果关系解释生物体内两个或多个事物之间的关联，因此RCT对研究对象要求尽可能地纳入同质性人群。RCT上述的设计理念将复杂问题简单化，满足了逻辑学、流行病群体概率论的因果研究模式要求，但其近似于理想条件下的研究结果背离了真实的临床环境下的临床实践规律，其适用性受到了限制。因此，其高级别的临床证据实际应用价值受到了越来越多的质疑。

1.2局限性RCT设计原理的局限性：(1)特异效应不代表综合效应，经典的RCT通常要求研究对象患单一疾病，采用标准治疗和单一干预措施，从而评价干预措施在理想状态下的特异效应，真实世界中，患者常罹患多种疾病，同时接受多种治疗，最终的疗效是被研究的干预措施与其他各种处理因素的综合效应。(2)群体效应难以对应个体效应，即便某临床患者符合RCT研究对象的条件，试验获得的成组受试者对措施的平均效应也不代表当前患者对该措施的效应。(3)RCT的研究总体过于宽泛，无法应对临床个性化治疗，试验判定有效的药物对某位患者未必有效，无法指导临床个性化治疗，不考虑个性化治疗，患者得不到最佳个人治疗，不符合医德。(4)RCT的研究总体过于狭窄，很多RCT难以实施，限定某疾病的分型、分期，考虑患者的年龄、性别、合并症，甚至考虑药物基因组学问题，需要实施无数个RCT，这似乎又难以完成。另外，临床研究背景不一致，不符合临床试验的设计原则。(5)RCT很难对结局性指标做出评价，中医药临床多以慢性病的治疗为主，多需要经过长期治疗才能体现出疗效。因此，终点结局指标最能体现中医药的临床疗效，并且终点结局指标与患者最为相关，对临床决策最具参考价值，但其干预周期较长，长时间的干预会遇到依从性、伦理学、经济学的挑战。这些难以克服的问题会使试验本身无法进行，导致试验结果可靠性不足。(6)RCT很难对受患者意愿影响的指标做出客观评价。(7)RCT强制实施的标准化中医诊疗方案直接改变参加试验的医生自身的习惯性诊疗行为。(8)安慰剂和盲法难以实现，安慰剂会遇到伦理学限制，中医药干预措施种类繁多，实施方法、药物或治疗手段等差异很大，因此，很多时候盲法无法实施。(9)RCT忽略了医生与患者的沟通交流对中医诊治过程的帮助，良好医患关系在临床疗效中的作用被忽略。

总之，RCT的这种简单化、理想化的设计以及由此产生的局限性，使其难以应对干预手段的复杂性、治疗的个性化问题，实施过程中会遇到伦理学、依从性、经济学的挑战。在对结局性指标评价时存在难以克服的困难。在中医的临床研究中呈现出科学性强，可操作性差，适应性不足，难以形成指导临床个性化治疗的证据。

2研究方法从理想世界到真实世界

真实世界是相对于理想世界的，1993年“RWS” 这一概念被Kaplan等[1]首次提出。真实世界的研究因更注重临床实际的应用情况，从此，受到了许多研究者的追捧。所谓“RWS”即运用流行病学的研究方法，在真实无偏倚或偏倚较少的人群中，对某种或某些干预措施(包括诊断、治疗、预后)的实际应用情况进行研究[2]。

2.1基于流行病学研究设计的实践RCT本身的局限性使其在临床实践中遇到许多问题。方法学家们开始应用适应临床实际情况的基于流行病学的研究设计，如同期非随机对照设计、Zelen设计、实用性随机对照设计、病例随访序列设计等。

2.1.1同期非随机对照设计同期非随机对照试验(non-randomized concurrent controlled trial,NRCCT)的试验组和对照组的受试者不是采用随机方法分组，而是由患者或医生根据病情及有关因素人为地指定试验组或对照组，并进行同期的对照试验。NRCCT常用来比较临床不同干预措施的效果。解决问题：不干预研究者治疗行为，尊重受试者选择权利，可增加医生和患者的积极性、依从性，方案的实施难度较RCT明显降低。局限性：该试验在研究对象的分组分配上，由于人为的因素，存在选择性偏移，基线缺乏可比性；在研究过程中也难以用盲法评价试验结果，造成过多已知和未知的偏倚影响观测结果的真实性。但是大样本的NRCCT仍有重要价值。

2.1.2历史对照设计历史对照研究(historial control trial,HCT)亦称不同病例前后对照研究(before-after study in different patients)，在这种研究中试验组是现在患某病的患者，对其采用新的治疗方法，而对照组则是本单位以前的治疗病例档案，或者是医学期刊上其他单位作者发表的同类论文数据。这种不同时间、不同病例的对照被称为HCT。解决问题：已知试验措施优于对照措施，可不施加对照措施；不干预研究者治疗行为，尊重受试者选择权利，可增加医生和患者的积极性、依从性，方案的实施难度较RCT明显降低；可以减少一半的样本量，不涉及伦理学问题，节省时间和资金。局限性：试验在研究对象选择上可能存在研究者倾向性选择，所以存在选择性偏移；在研究过程无盲法评价试验结果，造成许多已知和未知的偏倚影响观测结果的真实性；由于HCT是非随机、非同期的对照研究，事先未经过严密的科研设计，所以有人认为HCT不属于严格定义的科研设计方法，不相信HCT的结果。有学者指出，对非控制的HCT而言，研究者与受试者对新疗法有显著或中等程度的偏爱发生在87%的研究中，医生均想证明新疗法有效[3]。正是由于这种人为的偏爱，使过去许多通过HCT认为有效的方法，最后被严格的RCT所否定。

2.1.3自身对照设计不单独设对照组，仅比较同一研究对象试验前后观察指标的差异，说明临床干预措施的效果。解决问题：已知试验措施优于对照措施，可不施加对照措施；解决了RCT试验的组间均衡问题，自身对照不存在组间个体差异；不干预研究者治疗行为，尊重受试者选择权利，可增加医生和患者的积极性、依从性，方案的实施难度较与RCT明显降低。局限性：无平行对照难以解决由于疾病自身的特点，包括自愈、进行性加重等形成的偏异；仅适用于病程长、病情稳定、起效快、易恢复的慢性病疗效评价。

2.1.4交叉试验设计将研究对象随机分为两组，一组接受试验措施、一组作为对照组，一个疗程后，两组经过一个洗脱期，改变处理措施，继续观察一个疗程后比较措施的效果。解决问题：即有自身对照又有同期的随机对照，从理论上讲是最科学、最合理的试验，更好地解决了组间均衡性问题。局限性：仅适用于病程长、病情稳定、起效快、易恢复的慢性病疗效评价。

2.1.5Zelen设计Zelen设计是美国哈佛大学卫生统计系创始人、美国科学院院士Zelen[4]在传统RCT设计方案的基础上，提出了新的临床试验分组方案，即Zelen设计，也有人将其称为“预先随机设计”或“随机征求许可设计”。 解决问题：充分尊重了研究对象的知情权和选择权，较RCT更具有人性化，解决了RCT无法保障的知情同意权缺点。通过Zelen设计而接受处理的研究对象都事先获得了知情同意，在一定程度上避免了伦理学方面的争议。局限性：研究对象容易受到研究者的影响而出现被试行为偏倚等弊端。

2.1.6考虑患者偏好的部分随机试验设计国内中医药疗法的文化背景，前往中医院就诊的患者对干预措施的选择往往是存在偏好的。患者的意愿会在一定程度上夸大或减低所评价疗法的实际疗效，尤其当所评结局是以主观报告为主时，患者的意愿会影响治疗效果[5]。Brewin等[6]在1989年提出了一种新的研究模式，即考虑患者偏好的部分随机临床试验(partiallly randomized patient preference trial,PRPP)。解决问题：该设计在疗效评价时考虑受试者的意愿，能对治疗效果受患者意愿影响的研究给予科学的评价；另外能使因存在对干预措施的偏好而不愿参与RCT的患者加入到试验中来，较好地反映真实世界患者的治疗效果。局限性：对疗效受患者意愿影响不大或不受影响的研究不适合该研究方法。

2.1.7实用性随机对照设计当传统的RCT遇到方法学上的挑战和局限性时，国际上一些RCT方法学专家对RCT开始修正发展思路、变通研究设计，以使RCT研究方法能够更好地与临床实践相结合，其提出了另一种试验方法，即实用性随机对照试验(pragmatic randomized controlled tria1,PCT)，也有翻译成“实效型”或“实用型”RCT。PCT设计主要考虑到经典RCT诸多限制引起其结果适用性不足，其设计目的在于使研究尽可能地接近临床的实际情况，其不足在于牺牲设计严谨和精密性。由于其方法学特点较为适用于中医干预的特点，值得在中医药临床疗效评价中推广应用。解决问题：RCT设计有严格的受试者条件和干预措施的控制，最大限度提升内部真实性，而PCT尽量少设定受试者标准和干预措施控制标准，以实现结果的可推广性；PCT的设计反映出真实临床实践过程中患者之间的变异，良好的医患关系体现的临床疗效，目的在于帮助解决临床实践中对不同治疗措施该如何选择的问题；与RCT相比可以解决结局评价问题；研究结果的实用性优于RCT，根据患者的意愿分组，尊重患者的选择和价值观，允许医生适度地调整治疗方案，不要求盲法可以保持中医临床诊疗过程的人性化特点，并体现良好的医患关系，形成医患之间的诊治同盟，使试验结果更能体现出临床的实际效果；可以纳入同时患有其他疾病或服用其他药物或接受其他治疗的研究对象[7]。局限性：难以解决个性化治疗，资料分析有难度，单因素分析不能使用，需多因素分析，调整变量关系，要实现资料的完美分析，需要临床专家和统计学专家在方案设计和统计分析中实现完美结合。

2.1.8病例随访序列设计收集某病患者的人口学资料、体征、诊断试验结果、疾病诊断、治疗措施，直至治疗结朿，用该数据评价临床干预措施对该病患者的临床疗效。该设计方法资料的收集过程完全在临床自然状态下，患者无需任何入迁和排除条件，医生们完全按自己的习惯诊治患者，所有与诊断和疗效有关的变量皆可记录。解决问题：临床实用性极强，甚至能指导个性化治疗。局限性：需要样本含量较大，只能借助网络、数据库形成大数据。统计分析难度大，最好用数学网络模型。

2.2医学模式的转变促进研究方法转变西方医学模式从经验医学到循证医学转变，促进了医学研究模式从个案研究到流行病学概率因果论的群体研究模式转换。随着临床实践深入，研究方法为了能够更好地与临床实践相结合，研究结果在临床实践中更好地得到推广，RWS理念近年来得到了大力提倡与发展。原有的设计方法如NRCCT、HCT、自身对照试验等研究方法的实用性也逐渐被认可。经典的RCT研究模式已经通过多种形式进行完善、改进。其实用性也大大加强。包括交叉设计、PRPP、PCT、病例序列研究等。研究的方法学经历了从观察性的个案研究到RCT研究，最终到可将经验医学与循证医学结合起来的观察性研究，即由理想世界到真实世界回归。最终使临床的研究结果实用性增强，甚至用来指导个性化的治疗。国外研究者开展了一系列相关的观察性设计，设计的方法主要包括注册研究、衡断面研究、队列研究[8-12]。

3中医临床研究的特点及其RWS实践

3.1中医临床研究的特点(1)中医具有复杂干预、个性化治疗的特点。中医讲究整体观、天人相应，强调辨证论治，中医治病因人、因时、因地而异。复杂干预、个性化治疗贯穿于整个中医临床医疗活动中，中医所用的干预措施是以辨证论治为基础的中药治疗，还包括针灸、推拿治疗以及音乐、心理等辅助治疗，其复杂之处体现为：疾病证候动态演变，选方遣药亦随之调整，选方及其加减体现出中医辨证论治的复杂干预、个性化治疗特性。(2)结局性指标能够体现中医的临床疗效。临床试验结局有效性指标主要包括终点结局指标与替代指标。终点结局符合中医“治未病”防病治病的思想理念。因此，能够更好反映中医治疗的有效性。

3.2中医临床研究适合RWS中医复杂干预强调个性化治疗，替代性指标很难反映中医的真实疗效，结局性指标最能体现中医的疗效。中医干预的复杂性和结局性指标长时间随访很难保证随机的执行，并且往往会遇到伦理和依从性的挑战。另外，RCT高级别的临床证据实际应用价值受到了越来越多的质疑，而RWS更注重临床实际的应用情况。因此，中医临床研究适合RWS。

3.3中医RWS实践RWS引入国内后，其相关方法很快被中医学者引入并在中医药研究中应用。中医药真实世界的研究是从新药的上市后再评价开始的。2010年谢雁鸣团队运用RWS方法开展中药上市后再评价研究，先后对丹红注射液、参麦注射液、喜炎平注射液、参附注射液、灯盏细辛注射液、疏血通注射液、参芪扶正注射液、丹参、苦碟子注射液进行真实世界的上市后再评价。另外，开展了慢性阻塞性肺疾病、失眠、高血压、肿瘤发病及中医证候特点、过敏性紫癜发病及中医候分布、急性胰腺炎合并用药情况的临床分析[13-16]。谢雁鸣团队研究涉及中医发病、诊疗规律、证候特点、生存研究、中药上市后再评价等领域。2012年范军铭[17]针对中医RWS方案设计、结局评价、混杂因素处理等问题，首次提出了利用倾向评分法构建一种适合中医药临床疗效研究评价的研究与评价模式——CPOE模式，即以足够样本量的队列研究(C)为基础，以倾向评分法(P)为条件，以结局指标(O)为金标准，充分把握暴露因素(E)水平划分的4要素。

2013年刘保延[18]对真实世界中医临床科研做了系统论述。针对目前中医临床科研将复杂问题简单化、理想化来证明“因果关系”的设计原理，讨论如何认识真实世界中医临床科研方式。提出了“从临床中来，到临床中去”是真实世界中医发展的基本模式。临床科研一体化是真实世界中医继承创新的主要形式，也是中医临床科研范式的核心。“以数据为导向”是真实世界临床科研范式的前提与技术关键。之后，其相关团队先后分别从构建RWS技术平台的组织管理策略；真实世界临床科研中电子病历数据的存储；RWS伦理问题及策略；开展真实世界中医药效果比较研究的关键问题及对策；基于共享系统的真实世界中医临床研究范式初步实施方案的设计；真实世界中医临床研究范式的人才培养；结局管理及其在真实世界中医临床研究中的应用；开展RWS涉及的各个方面及关键问题；构建中医临床术语标准真实世界规范化应用技术体系的思考；真实世界中医临床诊疗信息数据化实施与质量控制等层面进行系统探讨和研究[19-27]。

另外，国内一些中医研究者也对中医真实世界的研究提出了自己的见解：何伟[28]认为，中医辨证论治、综合疗法的优势特色，只有在真实世界的条件下，才能充分地得到实施和发挥。因此，以RWS设计结合大数据时代特征及研究理念、综合评价中医药个体化临床疗效具有重要意义。崔京艳等[29]认为，在RWS框架内，临床和科研在形式上是分开的，日常的临床实践活动主要是为了更有效地诊疗疾病，科研的创新理论和方法则是为了临床更好的疗效，而更有效的诊疗实践又会产生新的科研所需信息。中医临床科研一体化是实现中医真实世界临床科研的途径。

总之，国内RWS刚刚开始，侧重于观察性研究，通过“真实世界大样本”来反映真实世界总体。临床试验关注效力研究，而RWS则关注效果研究。RWS所需样本含量较大，大多时候需借助网络、数据库形成大数据；统计分析难度大，需借助多因素分析，如回归、倾向评分等处理协变量；关系研究多应用数据挖掘技术。因此，中医真实世界的研究方法、技术急需进一步提高。

4讨论

4.1经验医学与偱证医学结合为中医临床研究提供思路RCT诸多局限性使其无法满足中医临床研究复杂干预、个性化治疗和结局评价的临床研究特点。因此，RCT无法解决中医临床疗效评价的个性化用药问题。对于中医辨证论治、综合疗法的优势特色，只有在真实世界的条件下，才能得到充分实施和发挥。随着大数据时代的来临，中医真实世界实践的大数据产生科学的结论，将研究结论转化为用来指导临床实际的个性化治疗变成一种现实。付玲等[30]认为RWS在评价指标上主张应用具有广泛临床意义的结局指标，干预手段上主张综合、个性化治疗，不主张专病专药、专病专方，这与中医的“整体观念”“辨证论治”及中医丰富的治疗手段相契合。田峰等[31]认为，RWS中，研究者倾向于在超大样本量和广泛人群的基础上开展长期评价，注重有临床意义的结局指标。笔者认为，RWS为中医研究个性化的治疗、注重结局评价提供了一个很好的方法。近年来，RWS正越来越多地应用到临床研究中，可将经验医学与循证医学结合起来，临床试验和RWS是承启关系，前者的结果需要后者的进一步验证及拓展，二者综合考虑才是最佳选择。

4.2大数据时代促进中医RWS大数据时代科学计算已成为锐利的工具。以往更关注临床医疗实践，中医长期以来很难被西方医学认可，因为中医与西方医学的视角和思维方式完全不同。中医学所重视的相关关系阴阳五行符合大数据时代RWS模式对相关关系的认识，不再关注精确的因果关系，而是多因素复杂关系。而这种复杂关系正是中医认识机体及机体与环境关系的改变导致的平衡与和谐破坏的病因。因此，计算机、互联网、数据挖掘技术应用的大数据时代为中医复杂关系的RWS提供了可能。目前，临床科研一体化病历[18]、研究型门诊[32]就是基于大数据时代对“真实世界中医临床科研”的一种探索。大数据时代为中医的临床RWS提供了机遇和挑战。将RWS引入中医药科研是一个崭新的研究方向，特别是大数据时代的出现，为经验医学与偱证医学的结合提供了契机，在保存中医特色的同时，又不失中医药科研的科学性，取得符合真实临床情况的科研成果，使中医被西方医学所认可，从而推动中医药走向世界。

作者贡献：崔伟锋负责撰写论文；王素花、刘振威负责收集资料；王会丽负责审校；范军铭负责设计、方法指导，为文章负责。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔沙沙)

Method and Practice of Real-world Clinical Research of Traditional Chinese Medicine

CUIWei-feng,WANGSu-hua,WANGHui-li,etal.

HenanInstituteofTraditionalChineseMedicine,Zhengzhou450004,China

【Abstract】The paper discussed the transition of clinical research method from ideal world to real world,introduced the particularities of the clinical research of TCM,and reviewed the practice of real-world study (RWS) of TCM.By analyzing the advantages of RWS in the evaluation of clinical efficacy of TCM treatment,we concluded that RWS is superior to RCT in the clinical research of TCM.RWS provides solutions for complex TCM intervention and the evaluation of the advantages of TCM treatment of chronic diseases.The application of RWS in the clinical research of TCM provides an opportunity for the combination of empirical medicine and evidence-based medicine,promoting the widespread application of TCM in the world.

【Key words】Medicine,Chinese traditional;Real-world study;Biomedical research

基金项目：国家自然科学基金面上项目(69788090)；国家科技重大专项课题(2012ZX10005010-004)；河南省领军人才项目(2014-10)；广西中医药管理局科技专项(GZLC14-13)；河南省科技攻关项目(162102310063)

通信作者：范军铭，450004河南省郑州市，河南省中医药研究院；E-mail：642596880@qq.com

【中图分类号】R 24

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.13.025

(收稿日期：2016-01-15；修回日期：2016-03-22)

·中医·中西医结合研究·

【编者按】中医药是中华民族的宝贵财富，为中华民族的繁衍昌盛做出了巨大贡献。传统医学的治疗理念正逐渐为世界所接受，传统医药受到国际社会越来越多的关注，世界范围内对中医药的需求日益增长，这为中医药的发展提供了广阔的空间。但中医药的临床研究由于其复杂性干预、个性化治疗、结局性评价等并不适合进行随机对照试验，为此，崔伟峰等对真实世界中医临床研究方法进行了探索，并探讨了倾向评分法在中医药临床研究中的应用与实践，以期促进中医药临床研究的进一步发展。