mGluRs与帕金森病相关研究进展

方姣龙　白　洁

(昆明理工大学医学院，云南　昆明　650500)



mGluRs与帕金森病相关研究进展

方姣龙白洁

(昆明理工大学医学院，云南昆明650500)

〔关键词〕代谢谷氨酸受体；帕金森；基底节；多巴胺

帕金森病(PD)是常见的神经退行性疾病，其症状除了常见的运动障碍，还有情感认知障碍。运动障碍与多巴胺(DA)能神经元的渐进性丧失、DA减少有关。兴奋性和抑制传输情感和认知障碍与谷氨酸代谢有关。在基底神经节(BG)区，DA和谷氨酸相互作用，共同调节运动和认知行为。谷氨酸通过谷氨酸受体(GluRs)发挥作用，该受体分为离子型受体和代谢型受体(mGluRs)。研究表明，Ⅰ型mGluRs的拮抗剂和Ⅱ型、Ⅲ型 mGluRs的激动剂能够改善PD的症状。

1PD的病理生理学特征

PD是常见的神经退行性疾病，60岁以上发病率为1%～2%。 PD的主要特征在于黑质致密部(SNC)DA能神经元的渐进性丧失，神经元细胞质中路易小体的积累，引起DA分泌的减少，导致兴奋性和抑制性神经递质之间的失衡，而表现出一系列的运动障碍，包括运动迟缓，静止性震颤，强直和姿势不稳。由于PD还和边缘的神经元系统相关，从而也发生一些非运动症状包括：嗅觉缺陷、焦虑症和情感障碍、记忆障碍以及自主神经和消化功能减退，例如，Parkin基因缺失导致海马突触可塑性的缺陷，从而导致记忆障碍、嗅觉、情绪和运动障碍。PD的经典延缓疗法是使用L-3，4-二羟基苯丙氨酸(左旋DA)，但对非运动症状该药作用是非常有限的，而且左旋DA的长期使用会引起一些副作用。因此，在临床上用于DA能药物对PD的治疗存在一些困难。除此之外，DA受体激动剂对预防运动并发症是有一定的疗效〔1〕。而针对运动障碍以外的症状，Ⅰ型mGluRs的拮抗剂和Ⅱ型、Ⅲ型mGluRs的激动剂疗效显著。

2mGluRs的生理作用

GluRs分为离子型谷氨酸受体(iGluRs)和mGluRs。iGluRs与离子通道耦联，形成受体通道复合物，介导快信号传递。mGluRs与膜内G-蛋白耦联，这些受体被激活后通过G-蛋白效应酶以及第二信使等组成的信号转导系统，产生较缓慢的生理反应。mGluRs是由8个 G蛋白耦联受体(GPCR)组成的家族，根据序列同源性和配体结合特性分为三种类型(Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型)。它们与不同的G蛋白相结合，并通过任一突触前或突触后的机制介导的突触后神经元的缓慢调节作用〔2〕。它们广泛地表达于BG，在生理和病理条件下，调节突触传递和可塑性。谷氨酸结合的mGluRs导致G-蛋白耦联的生化级联的活化，这反过来调节离子通道，因此，mGluRs通过iGluRs 调节大脑的学习和记忆功能〔3〕。

mGluRs具有调节突触的传导作用，对许多神经和精神疾病的治疗是具有潜在意义〔2〕。在海马，mGluRs涉及各种形式的突触可塑性〔4〕。G蛋白耦联mGluRs家族成员，调节兴奋性突触谷氨酸的传输和可塑性，与精神分裂症发病有关〔5〕。GluRs还与毒品成瘾的相关，吗啡戒断与蓝斑神经元的功能亢进密切相关，与谷氨酸神经传递提高相关〔6〕。另外，mGluRs某些亚型在精神和神经发育障碍病理生理学中发挥关键作用〔7〕，该作用的神经机制与突触后GluRs的网格蛋白介导的内吞作用有关〔8〕。此外，mGluRs在大鼠孤束核(NTS)调节低氧通气反应和缺氧适应应答时起作用〔9〕。同时，mGluRs与酒精滥用有关〔10〕。GluRs已经成为治疗人类神经性疾病的新靶点。

3mGluRs与PD

PD主要运动症状的出现是由于SNC的DA能神经元退行变性，基底神经节目标纹状体的DA缺失。目前治疗PD使用DA的前体，即左旋多巴来补偿DA的缺失。除此之外，非DA能药物已成为治疗PD的新颖的靶标〔11〕。

BG其主要功能为自主运动的控制、整合调节细致的意识活动和运动反应。它同时还参与记忆、情感和奖励学习等高级认认知功能。BG的病变可导致多种运动和认知障碍性疾病，如帕金森症和亨廷顿症等。BG的DA和谷氨酸系统的调节是相反地，在PD发病过程中DA受体和GluRs均起重要作用〔12〕。

黑质纹状体DA神经元的损失导致皮质纹状体途径和丘脑底核(STN)中不同水平的BG的谷氨酸能神经元的过度激活。这种过度活跃谷氨酸传导在PD症状的表达和DA细胞死亡的发展过程中起着重要的作用。有报道称，对四苯基-四氢吡啶(MPTP)猴治疗数个月后，在尾状/壳核内GluR1蛋白的表达量增加。在6-羟基DA(MPTP)损伤小鼠模型中，纹状体内GluRs 2/3密度降低〔13〕。mGluRs调节突触传递中的中枢神经系统，这表明其可以作为治疗PD的有希望的治疗靶标〔14〕。因此，专门针对这种过度激活的谷氨酸的新药物可以改善PD的临床症状。

谷氨酸的兴奋性毒性加重了DA能神经元的损害〔15〕，GluRs表达的异常与PD密切相关〔16〕。因此，在PD治疗方法中，非DA治疗越来越重要。

3.1Ⅰ型mGluRs调节PDⅠ型mGluR在基底节内突触中表达，Ⅰ型mGluR的活化可以通过直接作用于中间多型神经元(MSN)中D1和D2，间接地增加外侧苍白球(GPe)，STN和黑质网质部(SNR)的兴奋性，来抵消DA在BG的效应，这表明这些受体的拮抗作用，可以增加兴奋性驱动，从而起到抗PD的作用〔11〕。

Ⅰ型mGluR(mGluR1和mGluR5)在PD中的作用源于早期的研究发现：mGluR5拮抗剂可以改善PD的动物模型中运动症状，并且抵抗MPTP神经毒性，而起神经保护作用。I型mGluR表现出的潜力，包括减少左旋多巴(L-DOPA)诱导的运动障碍(LID)和抗PD功效，有趣的是选择性抑制mGluR5可以改善DA神经元的功能〔17〕。mGluR1受体在GP和SNR中表达，在纹状体中表达较低的水平，在那里它们与mGluR5共表达。负变构调节剂(NAMs)，它表现出mGluR5受体的非竞争性抑制，如2-甲基-6-苯基乙烯基-吡啶(MPEP)和3-2-甲基-1，3-噻唑-4-乙炔基吡啶(MTE)，在各种啮齿类和PD的非人灵长类动物PD模型中，有效减轻运动症状。mGluR5拮抗剂在6-OHDA损毁大鼠和猴MPTP猴模型中，对LID运动障碍有一定疗效。同时，mGluR5拮抗剂诱导的运动作用，是由A2A拮抗剂的增强作用引起，它依赖D2和前脑A2A受体，来加强这些受体功能间的相互依存关系，这些数据提示了A2A和mGluR5拮抗剂组合治疗PD的策略〔18〕。

3.2Ⅱ型GluRs调节PDⅡ型mGluR的通常被发现于突触前末梢。 Ⅱ型mGluRs在STN-SNR和皮质突触的突触前活性产生这样一个假说，即这些受体的活化，通过在纹状体的间接通路减弱其活性，可能是有益于减少PD的运动症状。Ⅱ型激动剂减少皮质纹状体突触的活性，抑制谷氨酸释放。Ⅱ型激动剂急性作用，减少在STN-SNR突触兴奋性突触后电流和诱导长期抑郁，从而减弱朝向基底节的输出结构的STN活性。在PD的动物模型，所述Ⅱ组激动剂LY354740的全身给药，显著降低氟哌啶醇诱导的僵住症和肌肉强直，表明Ⅱ型mGluRs激动剂具有潜在的治疗PD作用〔11〕。

Ⅱ型mGluRs(mGluR2和mGluR3)也可能成为PD运动症状的治疗靶点，选择性mGluRs和mGluR3受体激动剂，经由突触前机制，有力地减少在皮质纹状体突触的兴奋传导。选择性mGluR2/3激动剂LY379268，改善旋转杆的功能，但未能扭转6-OHDA损伤的大鼠运动不能，甚至恶化其运动症状。在对比mGlu5受体，MPTP猴的mGluR2/3的基底节表达，在L-DOPA治疗后，没有变化和运动障碍的发展。但数据表明Ⅱ型mGluRs对于LID没有发挥有效用。最近的研究显示，在严重抑郁症、焦虑和精神分裂症，Ⅱ型mGluRs激动剂，可能更适合用于治疗PD神经精神症状。谷氨酸能对神经元的潜在的不同的影响，无论是兴奋性或抑制性的，这取决于其所结合的受体的类型。此外，诱导mGluR2和mGluR3的活性可以增加L-DA的疗效〔19〕。

3.3Ⅲ型GluRs调节PDⅢ型mGluRs包括四种亚型，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8。红藻氨酸盐-介导的神经元细胞死亡被显著由mGluR6c抑制，因此，mGluR6可能在神经元细胞死亡的起关键作用〔20〕。所以，mGluR很可能与帕金森的发病机制有关。这些GI耦联受体主要发现于r-氨基丁酸(GABA)能和突触前端的谷氨酸神经元，在那里它们参与调节突触传递。

环丙基磷酸苄酯(CPPG)(Ⅲ型谷氨酸受体拮抗剂)单独使用对苍白球神经元没有影响，表示Ⅲ族mGluRs不被内源性谷氨酸激活。然而，Ⅱ型mGluR在苍白球中也表达，可能有助于神经元活性的调节。CPPG高浓度使用时，是一种Ⅱ型GluRs拮抗剂。激活Ⅲ型 mGluRs可以增加大鼠苍白球神经元的活性，因此，Ⅲ型mGluRs可能激活苍白球，而缓解帕金森氏病症状〔21〕。5-methyl-N-(4-methylpyrimidin-2-yl)-4-(1H-pyrazol-4-yl)thi-azol-2-amine (ADX88178)，一种可口服的有效的选择性 mGluR4 调节剂，对其他mGluRs没有影响，能透过脑组织的小分子，在啮齿类PD动物模型中，显示出减轻帕金森症状活性。研究发现ADX88178可以增强人类和大鼠的谷氨酸活性。ADX88178与低剂量的L-DOPA联合应用，可以逆转大鼠双侧纹状体6-OHDA损伤导致的前肢运动失调。ADX88178与DA受体(D2)激动剂喹吡罗联合使用，也产生类似的协同效果。此外，联合应用 ADX88178不会加重6-OHDA模型大鼠中由于L-DOPA引发的运动障碍。ADX88178是一个候选新药，由于它是目前所发现的作用最强的 mGluR4的正向变构剂(PAM)，对 mGluR 以及其他非 GPCR靶点具有更高的选择性〔22〕。此外，VU0364770可以逆转前肢不对称损伤，单独或联合L-DOPA或A2A拮抗剂，均有明显疗效，表明mGluR 4的PAMs可以提供L-DOPA备用活性，因此，选择性mGluR 4的PAMs将成为PD的一种新的〔23〕，mGluR4是治疗PD的一个很好的靶点。 Ⅲ型mGluRs(mGluR4，mGluR7或mGluR8)的一个或多个在基底节通路的激活与PD有关，Ⅲ型 mGluR是治疗PD新型靶点〔20〕。总之，Ⅲ型mGluRs是治疗神经退行性疾病的重要靶点〔24〕。

4结论与展望

在PD发病过程中，黑质DA细胞的损失与BG回路中皮质纹状体和下丘脑皮层途径的谷氨酸传导增加相关联。在治疗PD运动障碍同时，改善认知功能下降及情绪障碍十分必要〔25〕。由于mGluR作用靶点和机制不同，因此，mGluR调节剂将在PD治疗中越来越重要。

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〔2015-07-08修回〕

(编辑袁左鸣)

〔中图分类号〕R743

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)06-1510-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.06.109

通讯作者：白洁(1966-)，女，教授，博士生导师，主要从事神经退行性疾病和毒品成瘾分子机制研究。

基金项目：国家自然科学基金(No.81160162，U1202227)

第一作者：方姣龙(1988-)，女，硕士，主要从事抑郁症方面的研究。