中草药及其制剂的肾毒性概述

王京丽，周超凡

(1.总参管理保障部北极寺老干局第一门诊部，北京 100091; 2.中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700)

中草药及其制剂的肾毒性概述

王京丽1，周超凡2

(1.总参管理保障部北极寺老干局第一门诊部，北京 100091; 2.中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700)

在近些年来国内外学者对中草药肾毒性报道基础上，对致肾毒性的常见中草药、动物药、矿物药及中药汤剂、中成药进行汇总，对致肾毒性的主要成分进行初步介绍，对中药致肾损伤的病理特点与临床表现进行详细阐述，并对中药肾毒性发生的原因进行初步分析，结合临床实践提出一些针对中药肾损伤的预防措施，以期引导临床医师、药师等相关从业人员规范使用可能导致肾损伤的中草药及其制剂，达到安全合理用药的目的，避免严重不良事件的发生。

中草药;制剂;肾毒性;概述

中草药肾病(Chinese Herb Nephropathy，CHN)由比利时医师 Vanherweghem于 1993年首先命名［1］，Vanherweghem发现有2名妇女不明原因的进入终末期肾功能衰竭。经追溯病史发现，她们都接受中西药减肥治疗(处方中含有防己和厚朴)后出现的该现象。流行病学调查发现，许多类似病例均有长期服用防己和厚朴等中草药的历史，其肾脏病变表现为弥漫性间质纤维化，而肾小球病变轻微。类似的报道引起国内外学者的重视［2-3］。据统计，近年来急性肾衰病人中约25%是由药物肾损害引起，严重威胁人类的健康。因此有必要加强对中草药及其制剂肾毒性的研究，以便在临床工作中正确使用，避免发生严重不良事件［4-5］。本文将临床所见可能引起肾毒性的中草药综述如下。

1 可致肾病的常见中草药及其制剂

文献报道可能导致肾损害的中草药有如下多种［6-8］。

1.1 单味中药

以下三类中药如内服过量或者长期服用可引起肾损害，如急性肾功能衰竭、慢性肾功能衰竭和间质性肾炎等。

1.1.1 植物药 马兜铃、关木通、广防己、天仙藤、青木香、细辛、山豆根、黑豆、皂荚、望江南、决明子、山慈姑、芦荟、藜芦、瓜蒂、天花粉、土贝母、巴豆、甘遂、苍耳子、艾叶、马钱子、雷公藤、昆明山海棠、厚朴、苦丁茶、马桑果、马桑根、益母草、鸦胆子、苦楝子、鬼臼、棉酚、青风藤、防己、八角莲、槟榔、洋金花、牵牛子、金樱根、土荆芥、土牛膝、使君子、铁脚威灵仙、蛇床子、大枫子、川楝子、野芋头、喜树、篦麻子、黎辣根、蔓乌头、柴胡、蜡梅根、泽泻、侧柏叶、及巳、常山、鸦胆子、白果、芫花、罂粟壳、三七、土三七、商陆、桂皮、松节、苦杏仁、附子、贯众、半夏、天南星等。

1.1.2 动物药 斑蝥、全蝎、水蛭、蟾蜍、蜈蚣粉、海马等。

1.1.3 矿物药 朱砂、雄黄、砒石、石膏、轻粉、红粉、密陀僧、硼砂等。

1.2 中药制剂

中药制剂肾毒性与复方内药物的毒性有关。甘草干姜汤、芍药甘草汤、柴胡加龙骨牡蛎汤、沉香化滞丸等可引起水肿、小便不利;牛黄解毒丸、牛黄清心丸、局方至宝丹、紫雪丹、苏合香丸、十香返生丹、回生救急散、朱砂安神丸、天王补心丹、柏子养心丸、再造丸、人参再造丸、大活络丹、磁朱丸、妙灵丹、小儿保元丹、小儿百寿丹、至宝锭、牛黄镇惊丸、琥珀抱龙丸、牛黄清热散、六神丸等可引起尿频、尿急、尿痛、血尿、腰背酸痛症状;云南白药中毒可引起腰背痛、面色苍白、水肿、少尿、无尿、血尿、蛋白尿、颗粒管型、血尿素氮及肌酐增高，甚至发生急性肾衰竭而死亡;四虫散加味引起水肿及肾损害。由外用引起的主要见于含砷化物药物，经皮肤或黏膜吸收而引起砷中毒性肾损害，如三品一条枪及枯痔散等。

2 中药肾毒性的毒性成分

中草药导致肾损伤的原因在于其中含有相应的毒性成分。据报道，毒性与其含有的生物碱类、萜类与内酯类、马兜铃酸类、毒蛋白、矿物质类等成分有关。以下将已知引起肾损伤的成分概述于下。

2.1 生物碱类

如益母草、雷公藤、麻黄、北豆根、蓖麻子等［9］。此类药物的肾脏毒性较低，如益母草含有益母草碱、水苏碱等，对肾小球无损伤作用，但可引起肾间质轻度炎症及少量纤维组织增生、肾小管轻度脂肪病变，且随剂量的增大病变也相应加重。

2.2 萜类与内酯类

如雷公藤［10］能引起肾小管上皮浊肿、间质内淋巴细胞增多、血管扩张、部分肾小球囊扩张、毛细血管缺血等。

2.3 马兜铃酸类［11-13］

如关木通、青木香、寻骨风、广防己、马兜铃、天仙藤、细辛等。最具有代表性的药物是关木通，其含有的马兜铃酸能在人体内蓄积，损伤肾小管及肾间质，使近端肾小管刷状缘脱落、坏死，患者出现肾性糖尿和低分子蛋白尿，且伴随远端肾小管酸中毒及低渗尿，初期呈现急性肾功能衰竭，继而转变成慢性肾小管间质性肾病。

2.4 毒蛋白

望江南子、苍耳子、相思子、巴豆等种仁含有毒蛋白。

2.5 矿物质成分

某些矿物药如朱砂、轻粉、汞、铅丹等，因其排泄缓慢、在体内长期蓄积往往是导致肾损伤的原因之一。

3 中草药及制剂致肾损伤的病理特点及临床表现［14-18］

3.1 中药肾毒性的病理特点

3.1.1 直接损害肾小管 服用雷公藤、关木通和鱼胆(草鱼、鲢鱼、鳙鱼、鲤鱼等毒胆鱼类)，可观察到肾小管上皮细胞变性、坏死，导致急性肾功能衰竭。

3.1.2 直接损害肾小球 苍耳子含毒蛋白、苍耳毒苷等成分能损害肾脏实质细胞，致使肾小球变性坏死，导致急性肾衰、尿毒症、死亡。

3.1.3 引起肾缺血 有些中草药中毒后引起消化道反应，由于剧烈的呕吐、腹泻，导致水电解质失调，血容量下降，肾血流量减少，肾缺血缺氧而致肾小管上皮细胞坏死出现急性肾功损害［9］。

3.1.4 中药致溶血反应对肾功能的损害 水蛭、蜈蚣、海马、独活引起患者溶血性反应而损害肾功能，表现为大量血尿，一般停药对症处理可消失，严重者需要输血、皮质激素处理。

3.1.5 引起肾炎性改变 肾毒性中草药毒性成分及代谢产物在通过肾脏排泄时对肾脏产生强刺激，引起肾炎样改变。

3.1.6 引起间质性肾炎 马兜铃酸肾病病理表现为广泛间质硬化、小管萎缩，以近端小管受累为主，肾小管损害较少，病变由皮质浅层至皮质深层并逐渐减轻，有一个呈梯度改变的特点，大血管亦有不同程度硬化，小叶间动脉管壁增厚，内皮细胞肿胀，管腔狭窄，并发现集合管乳头部、肾盂及输尿管上皮广泛分布不均的轻到中度非典型增生。

3.2 中药肾损害的临床表现

3.2.1 急性肾功能衰竭 在服用中药后较短时间内(一两天至数周)发生，常有明显的胃肠道症状(如食欲不振、恶心呕吐)，颜面及全身浮肿，血尿、少尿甚至无尿，但也有患者无尿量减少，实验室检查蛋白尿、管型尿、血尿、尿素、血肌酐升高、离子紊乱，及时停药并给予对症治疗或腹膜透析常可恢复肾功能，但也有少数重症者死亡。

3.2.2 慢性肾功能衰竭 起病缓慢而隐匿，病变均呈进行性发展，经数月、数年内进入终末期肾功能衰竭、尿毒症。慢性肾损害应引起重视，某些医生喜用泻法(如尿毒清颗粒、肾衰宁胶囊)治疗肾功能不全病人，以促进毒素排泄，如果掌握不当可引起失水、血容量下降、肾缺血，导致肾功能进一步恶化。

4 中草药及制剂肾毒性的原因分析

4.1 用量过大

分析报告的致肾损害病例，绝大多数是由于短时间内应用大剂量或超大剂量有毒中药所致，据统计占93.25%。如药典载关木通临床规定用量为每日3～6 g，文献报道的关木通导致的急性肾衰竭病例中，其用量多数在每日25～200 g［19］。

4.2 药物蓄积

由于药物在体内代谢排泄的时间不同，一些代谢排泄缓慢的药物，若用药时间较长则易在体内蓄积，即使其用量不大，但由于长期蓄积亦可导致肾损害［20］。有报道，长期服用龙胆泻肝丸致慢性肾衰竭者，2例服药时间分别达16年和30年。短期大剂量或者长期小剂量服含马兜铃酸的中药确有肾毒性，并已被实验和临床所证实［21-22］。

又如因心悸而用朱砂1～1.5g，每日2次服用，累计100g后出现剧烈的腹痛、消化道出血、呕泻、无尿，致肾功能衰竭死亡。

4.3 对中药毒性认识不足

主要有滥用或误服有毒中草药，轻信游医，迷信单方，擅自使用中药，把有毒药当作无毒药使用。如民间认为鱼胆可清肝明目，而吞服鱼胆中毒者屡见不鲜。对中药真伪不辨而误用或误服有毒中草药，如将相思子误作赤小豆，将天仙子误作菟丝子，将生南星当作制南星，生半夏当作制半夏等。在比利时发生的马兜铃酸肾毒性事件中，经查实是在减肥制剂中因误将马兜铃科广防己作为防己科防己使用而导致药物中毒。

4.4 特异体质

少数过敏性体质及特异性遗传患者对药物的反应性与众不同，其出现肾毒性往往与中药毒性及用法用量无关，完全由患者本身体质所致。如胖大海本来无毒，而有患者因咽喉疼痛泡服胖大海后出现血尿，患者的母亲也有泡服胖大海后血尿史。

4.5 药物污染

如蜂蜜无毒，为药食两用之品。如果蜜蜂采集雷公藤、钩吻等有毒植物花粉所酿之蜜，则有可能致肾损伤。曾报道某一地区发生多起食用蜂蜜导致急性肾功能衰竭，检验蜂蜜中的成分则含有与蜜源中有毒药的毒性成分相同。或中药种植过程中，使用农药过多，或种植的土壤、大气、水质等受周围有毒环境污染，使中药药源地造成污染而引起服用中毒。

4.6 其他

其他中药使用不当导致中毒的因素还有炮制、煎服不当。汤剂煎药时部分中药对煎药时间有特殊要求，有些需要久煎，有些则不能久煎，一定要严格执行。如附子、雷公藤需要久煎，随煎煮时间延长而副作用减少，而山豆根则随煎煮时问加长而副作用增强;也有用铝锅、铁锅等煎药，因器具不当而增加药物毒性。配伍相反，违背中药的“十八反、十九畏”配伍禁忌，有报道使用配伍相反的中药可致心肾损害。避免不合理的中西药联用，中西药联用相互作用复杂，稍有不慎易产生药害。酸性较强的中药(如山楂、乌梅)与磺胺类西药同服，会加重尿结晶的析出，甚至引起血尿。

5 中药肾损伤的预防［23］

5.1 重视中药肾毒性，适当炮制，恰当配伍

合理使用中药是预防肾损害等不良反应的重要环节。中医的特点是整体观念、辨证论治，中药的生命力就在于中医理论指导下的辨证施治。医师应坚持整体观念，在辨证论治使用中药的同时，还要参考患者的基础疾病选药，对已经有肾功能不全的患者应尽量避免使用有肾毒性的中药。对于具有肾毒性的中药要加强监测，注意患者肾功能的变化［24］。

5.2 谨慎使用肾毒性药物

特别是目前已有肾毒性定论的马兜铃科属中药应谨慎使用。如果必须使用时，也应当在药典规定的剂量下配伍应用，缩短疗程;对各种慢性肾脏泌尿系统疾病的患者最好避免使用，以免加重肾脏的损伤［25］。

5.3 严格掌握药物用量及疗程，避免长期使用

一些中药短时间服用无不良反应，长期服用则会积蓄中毒，如朱砂、槟榔及中成药朱砂安神丸、天王补心丹等［26］，故无论服用何种中药，尤其是有毒的中药，必须辨清品种正确使用，以避免久服。药物毒性与其使用量有密切关系，中国药典规定了各种药材的常用量范围，提出了临床安全用药的参考用量［27］。

5.4 注意观察不良反应

在临床应用过程中，要提高对中药不良反应的认识，仔细观察患者用药后的反应，如必要定期监测血、尿常规和肝肾功能，总结经验，研究对策［28］。对一些严重不良反应应依照卫生部《药品不良反应报告和监测管理办法》(第81号文件，2011年5月4日发布)进行报告，以利于监管部门进行不良反应监测、出台相应措施并引导合理用药。

5.5 加强药品管理

在医疗机构内进行法规培训，组织有关从业人员认真学习药品管理法、处方管理办法等法律法规，提高从业者的素质和依法执业能力，药师需认真审查医生处方并避免违规调配。

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The Nephrotoxicity of Chinese Herbal Medicine and Its Preparation

WANG Jing-li1，ZHOU Chao-fan2
(1.Pharmacy of Beijisi Retired Cadre Service Administration Clinic，PLA General Staff Administration and Guarantee Ministry，Beijing 100091，China; 2.Institute of Basic Theory for Chinese Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China)

Based on the abroad and oversea reports of Chinese herbal medicine，the Chinese herbal medicine，animal drug，mineral drug and its preparation that would result in nephrotoxicity are summarized and they are classified preliminarily as per the toxicity constituents.The pathological features and clinical symptoms of nephrotoxicity are described.The reasons for nephrotoxicity for renal injury are explored and some prevention measures are proposed based on clinical practice.The purpose of this paper aims to guide the clinical doctors，pharmacists and relevant persons to use correctly the Chinese herbal medicine and its preparation that would result nephrotoxicity possibly，to realize the rational use of Chinese herbal medicine and its preparation，and to avoid the occurrence of serious adverse event.

Chinese Herbal Medicine;Preparation;Nephrotoxicity

R969.3

:A

:1006-3250(2016)03-0437-03

2015-08-09

王京丽，女，副主任药师，从事中药的临床与实验研究。