血管紧张素Ⅱ1型受体功能研究进展

孙　韬　臧崇森　许钟镐

(吉林大学第一医院肾病内科，吉林　长春　130021)



·综述·

血管紧张素Ⅱ1型受体功能研究进展

孙韬臧崇森许钟镐

(吉林大学第一医院肾病内科，吉林长春130021)

血管紧张素Ⅱ；血管紧张素Ⅱ1型受体；血管紧张素Ⅱ1型受体相关蛋白；抗血管紧张素Ⅱ1型受体自身抗体

血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是肾素-血管紧张素系统(RAS)的主要活性肽物质，AngⅡ通过与其受体-AngⅡ 1型(AT1)受体结合介导其主要的生理作用。AngⅡ受体是一系列横跨膜的G蛋白耦联受体(GPCR)〔1〕，根据不同的药理和生化特性，AngⅡ受体主要包括AT1受体和AT2受体,其中AT1受体又有AT1a和AT1b两种亚型，AT1受体的两种亚型分子结构的区别多位于受体蛋白分子端，且多集中于细胞外域及细胞内域，而在跨膜区两者基本上是相同的〔2〕，目前尚无法在药理学上区分二者的独特功能〔3〕。AT1受体和AT2受体均属于7个跨膜结构域GPCR超家族，但研究表明二者的生物学特性不同〔4〕。在使用激动剂刺激后，AT1受体迅速的内移和脱敏，而AT2受体则不引起内移和脱敏。此外，AT2受体的作用目前发现与AT1受体部分拮抗，促进血管舒张〔5〕，但作用相对较弱。靶细胞膜上AT1受体介导了AngⅡ主要的生物活性。AT1受体与相关蛋白耦联介导的信号通路及调节机制一直是人们研究的热点，但尚有许多环节不甚清楚。

1　AT1受体的结构

1991年Murphy等〔6〕和Sasaki等〔7〕采用逆转录DNA(cDNA)分子克隆表达方法，以pCDM8和pCDNA1为载体，成功克隆得到AT1受体的cDNA全长序列。哺乳动物和啮齿动物的AT1受体均由359个氨基酸构成，分子量为41 kD，具有7个高保守的跨膜区域及3个细胞外袢和3个细胞内袢，氨基端位于细胞外膜，羧基端形成细胞内尾〔8〕。同许多GPCR一样，AT1受体羧基末端近侧区的疏水氨基酸酪氨酸312、苯丙氨酸313和亮氨酸314是与异三聚体G蛋白耦联的关键结构域〔9〕，其与G蛋白耦联后激活磷脂酶C、磷脂酶D等细胞内因子〔10〕。序列分析显示AT1受体的羧基末端包含个别受体脱敏和内移的氨基酸序列〔11〕，提示可能存在相关蛋白与AT1受体相互耦联，影响受体耦联G蛋白介导的下游信号通路及受体自身的脱敏、内移、磷酸化等。

近年的研究也证实，AT1受体除与G蛋白耦联外，还能借羧基末端与细胞内Janus酪氨酸蛋白激酶(JAK)以及近年发现的AT1受体相关蛋白(ATRAP)等直接结合〔11〕，他们可以通过不同的途径影响AT1受体的活性及其传导的信号通路。

2　AT1受体的数量

AT1受体的功能与细胞膜上AT1受体的数量有着密切的关系。调控AT1受体基因的表达可以影响AT1受体的功能，但细胞膜上AT1受体蛋白表达数量的多少才是决定AT1受体功能的关键，而且AT1受体表达水平上调可使AngⅡ的作用增强，反之亦然〔12〕。越来越多的蛋白质似乎都可与AT1受体结合，且不同配体对AT1受体数量的调节作用不同,可体现为增强或抑制AT1受体的功能：(1)利用肾小球细胞及血管平滑肌细胞的体外研究发现，高糖、胰岛素等均能诱导AT1受体的表达增加，从而增强AT1受体功能，但持续的AngⅡ的刺激却能够降低AT1受体的表达〔12～16〕。(2)研究表明，ATRAP可促进AT1受体内化，通过降低细胞膜上AT1受体数量，结束AT1受体的活性状态，从而抑制AT1受体介导的病理生理作用〔17～20〕。受体内化是近年来的研究热点，受体内化也称作活化受体的细胞膜内扣押，受体内化发生后GPCR从细胞表面消失，从而导致细胞膜上的受体数目减少。(3)Kim等〔21〕研究发现，从白细胞型12-脂氧化酶(12-LO)基因敲除小鼠肾小球提取的系膜细胞对AngⅡ 刺激不敏感。Takai等〔22〕利用尾静脉注射AngⅡ的大鼠观察血压变化时发现12(S)-氢氧化二十碳四烯酸〔12(S)-HETE〕预处理可使AngⅡ的缩血管作用增强。这些研究间接地证实12-LO上调AT1表达的可能性。近期，Xu等〔14,23,24〕的研究确切地发现了12-LO及其主要作用产物12(S)-HETE可以上调肾小球细胞及肾小球内AT1受体蛋白表达，使细胞膜上AT1受体数目增加，从而增强AngⅡ的效应，而且进一步明确了抑制12-LO能够下调AT1受体的表达进而减弱AngⅡ的效应。

3　AT1受体的存在形式

由于忽略AT1受体可以与其他受体结合形成二聚体的事实和研究的局限性，多数研究只观察AT1受体单体。实际上，AT1受体在细胞膜上以单体、二聚体等多种形式存在〔25,26〕。AT1受体可以通过与AT2受体、缓激肽β2受体等形成异源二聚体，影响AT1受体对AngⅡ的敏感性，从而削弱或增强AT1受体作用〔27,28〕。AT1受体还可以与AT1受体形成同源二聚体，AT1受体同源二聚体使AngⅡ的作用明显增强〔29〕。

4　AngⅡ对AT1受体的调控

关于AngⅡ与AT1受体关系的研究发现，至少有4个不同方面的因素参与AT1受体的调控,具体如下:AngⅡ刺激导致AT1受体的激活，唤起AT1受体的内化，降低细胞膜上AT1受体的数目〔30〕；长期AngⅡ刺激通过蛋白激酶C(PKC)依赖性途径降低AngⅡ信号传递〔31〕；对AT1受体 mRNA前体的选择性剪接可以改变AT1蛋白的翻译；AngⅡ可调节其受体基因的表达〔19～21,29,30,32〕。

5　AT1受体与ATRAP

5.1ATRAP的命名为鉴定AT1受体细胞内羧基末端相互作用蛋白，明确AT1受体内摄和再循环的分子机制，Daviet等〔11〕以鼠AT1受体胞质区羧基末端为诱饵，使用酵母双杂交技术从小鼠肾脏cDNA文库筛选出一个特异性的耦联蛋白，命名为ATRAP。

5.2ATRAP的结构与功能ATRAP是一个分子量为18 kD小蛋白，其有一个开放读码框编码161个氨基酸。它有一个保守的N-糖基化位点(Asn-X-Thr/Ser)、一个保守的蛋白激酶C磷酸化位点和一个酪蛋白激酶Ⅱ磷酸化位点。它的氨基末端包含三个疏水区，羧基末端包含一个亲水区〔17〕。在肾脏、心脏和睾丸中ATRAP的mRNA相对高表达〔33,34〕，而在肝、脾、肺和脑中低水平表达。后续研究显示，ATRAP是一个跨膜蛋白，存在于细胞内的运输小囊泡和胞质膜，其功能是调节AT1受体介导的信号通路〔18〕。内源性及转染的ATRAP的cDNA特异性的广泛分布在核周液泡膜，其可向细胞膜移位。ATRAP能中等程度降低AngⅡ介导的AT1受体的信号通路中的肌醇水平，并显著降低AngⅡ介导的c-fos启动子萤火素酶报告基因的转录活性，从而抑制细胞增殖〔35〕。

5.3ATRAP与AT1的耦联使用受体突变分析发现，胞质区羧基末端的339-359氨基酸序列是AT1受体ATRAP结合的位点〔15,25〕，且ATRAP仅与AT1受体胞质区羧基末端特异性耦联，而不与AT2受体结合。此外，使用免疫共沉淀技术证实共同转染Cos-7细胞的含FLAG表位标记的AT1受体与含HA表位标记的ATRAP相互耦联，而且在共同转染的Cos-7细胞中检测到AT1受体和ATRAP结合的区域，同时染色后发现两个蛋白的结合位于细胞内膜侧〔15〕。

5.4ATRAP增加AT1受体内摄研究证明，ATRAP的过表达增加血管平滑肌细胞内AT1受体的内摄，且发现ATRAP的过表达抑制血管平滑肌细胞的生长，究其原因这至少部分是因为影响了信号转导子和转录激活子(STAT)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等蛋白质的酪氨酸磷酸化，而在血管平滑肌细胞内这些蛋白在AT1受体介导的细胞生长过程中担当重要的角色〔24～26〕。

5.5ATRAP与钙离子信号调节亲环素配体钙离子信号调节亲环素配体(CAML)是1994年Bram等〔36〕在利用酵母双杂交技术研究人亲环素B的相互作用蛋白时克隆到的一个新基因。自该基因被克隆并命名以来，许多研究证实其在T细胞受体及钙离子信号转导、细胞凋亡、免疫调节以及病毒感染等方面具有重要作用。Guo等〔37〕利用酵母双杂交技术筛选发现ATRAP可以与CAML相互作用，二者作用的位点是CAML的1～189位氨基酸和ATRAP的40～82位氨基酸，二者的作用部位在细胞内质网小泡。敲除ATRAP基因将增强淋巴细胞核因子(NF-AT)的活性，ATRAP在细胞中过表达将降低AngⅡ或CAML诱导的NF-AT转录活性。这些研究显示，CAML是AngⅡ调节钙调磷酸酶-NF-AT信号途径活性的重要诱导者。CAML与ATRAP的相互作用可能介导AngⅡ在心血管生理中的作用。

5.6ATRAP与生长抑制研究表明，过度表达的ATRAP明显抑制了AT1受体介导的血管平滑肌细胞(VSMC)的增生，ATRAP的生长抑制作用可能与在VSMC中的AT1受体介导的细胞外信号调控激酶(ERK)有关，即过度表达的ATRAP可干扰ERK的活性〔38〕。ERK一系列激酶(Src/Ras/Raf/Mek/ERK)被AngⅡ激活后能进入细胞核，在核内磷酸化一系列的复制因子，导致细胞生长的基因成倍地增加复制〔39,40〕，故它在AT1受体介导的VSMC的生长中起关键性作用，但AT1受体介导的ERK活性的动力学和生物学特性很少被阐明。了解ATRAP介导的生长抑制的生理学作用及AT1受体介导的信号途径中ATRAP的效能需要进一步研究。

6　AT1受体与抗AT1受体自身抗体

6.1抗AT1受体自身抗体的发现Wallukat等〔41〕于1999年在先兆子痫患者中发现了一种可以激活AT1受体的自身抗体。通过使用亲和提纯法和肽竞争实验发现，抗AT1受体自身抗体(AT1-AA)属于补体结合性IgG1和IgG3抗体，它可以与AT1受体胞外第二环肽上的一个七氨基酸序列相结合，是一种变构的受体激动剂。AT1-AA具有类似AngⅡ的激动剂样活性，且不随时间而失敏感，成为独立于AngⅡ以外的另一条刺激AT1受体的通路〔42〕。

6.2AT1-AA介导的相关信号通路Wallukat等〔41〕最先发现AT1-AA可以通过PKC通路调节血管平滑肌细胞的AT1受体活化。当AT1-AA与AT1受体结合后，可以直接作用于内皮细胞和血管平滑肌细胞，导致ERK1/2的磷酸化，核转录因子κB(NF-κB)和激活蛋白-1(AP-1)等转录活化因子的DNA结合活性提高，使得与之相关的参与炎症反应和凝血过程的靶基因表达增加〔43〕。AngⅡ和AT1-AA还可以通过钙调神经磷酸酶/活化T细胞核因子(CaN/NFAT)信号通路激活滋养层细胞，活化转录因子NFAT，进而诱导纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)和可溶性血管内皮生长因子受体1(sFlt-1)的产生〔44〕。Sun等〔45〕证实AT1-AA可以通过活化JAK-STAT和NF-κB信号分子，调节基因表达，产生生物活性。

6.3AT1-AA与高血压Fu等〔46～48〕研究发现，在恶性高血压中α1-肾上腺素受体与AT1受体都是自身免疫的靶点。AT1-AA与AT1受体结合于细胞外第二环肽链，从而使AT1受体激活，在高血压发病中可能起重要作用。受到AT1-AA刺激的单核细胞更容易黏附于主动脉或脐静脉内皮细胞，产生组织因子及活性氧，此效应被组织因子抗体或AT1受体细胞外第二环抗原肽中和后阻断，而组织因子及活性氧的产生在高血压的发病中起重要作用〔49〕。

6.4AT1-AA与先兆子痫Wallukat等〔41〕研究发现，先兆子痫患者体内存在AT1受体的刺激性自身抗体，AT1-AA出现于怀孕后20 w，在分娩后6 w急剧下降。Dechend等〔50〕研究发现先兆子痫患者胎盘中组织因子表达明显增高，在体外试验中，AT1-AA刺激血管平滑肌细胞可发生一系列级联反应，激活转录因子AP-1并使细胞产生组织因子，导致先兆子痫相关的弥漫性凝血。Xia等〔51〕分别将先兆子痫患者和血压正常者IgG作用于人滋养层细胞，观察PAI-1的产生和分泌，体外实验表明AT1-AA能激活AT1受体，AT1-AA直接结合在AT1受体上，增加PAI-1的产生并导致滋养层细胞浸润能力下降。

6.5AT1-AA与血管性排斥反应AT1-AA介导一系列级联反应，导致血管内皮及组织损害，从而逃避针对抗体及靶目标的治疗。在肾移植大鼠模型上被动注入AT1-AA，结果诱导产生血管病变和高血压〔52〕。AngⅡ受体阻滞剂(ARB)选择性作用于AT1受体，其对AT1受体具有高亲和力、高蛋白结合率、结合后解离慢的特点〔53〕，因此在AT1-AA介导的排斥反应中，ARB可阻止AT1-AA与AT1受体结合，抑制其结合后产生的效应，从而提高移植肾存活率〔54〕。

1De Gasparo M,Catt KJ,Inagami T,etal.International Union of Pharmacology.XXIII.the angiotensin Ⅱ receptors〔J〕.Pharmacol Rev,2000;52(3):415-72.

2Sasamura H,Hein L,Krieger JE,etal.Characterization and expression of two angiotensin receptor AT2 isoforms the mouse genome〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,1992;185(1):253-61.

3Latsubara H,Lori Y,Laraki H,etal.Pathophysiological function of angiotensin Ⅱ AT1 and AT2 receptors and clinical application of AT1 antagonists〔J〕.Nippon Rinsho,1998;56(7):1912-8.

4Iwai N,Inagami T.Identification of two subtypes in the rat type 1 angiotensin Ⅱ receptor〔J〕.FEBS Lett,1992;298(2-3):257-60.

5AbdAlla S,Lother H,Abdel-Tawab AM,etal.The angiotensin Ⅱ AT2 receptor is an AT1 receptor antagonist〔J〕.J Biol Chem,2001;276(43):39721-6.

6Murphy TJ,Alexander WR,Griending KK,etal.Isolation of a cDNA encoding the vascular type 1 angiotensin Ⅱ receptor〔J〕.Nature,1991;351(16):253-6.

7Sasaki K,Yamano Y,Bardhan S,etal.Cloning and expression of a complementary DNA encoding a bovine adrenal angiotensin Ⅱ type 1 receptor〔J〕.Nature,1991;351(6323):230-3.

8Yee DK,Suzuki A,Luo L,etal.Identification of structural determinants for G-protein independent activation of mitogen activated protein kinase in the seventh transmembrane domain of the angiotensin Ⅱ type 1 receptor〔J〕.Mol Endocrinol,2006;23(10):1-40.

9Zou Y,Komuro I,Yamazaki T,etal.Cell type-specific angiotensin Ⅱ-evoked signal transduction pathways:critical roles of Gβγ subunit,Src family,and Ras in cardiac fibroblasts〔J〕.Circ Res,1998;82(3):337-45.

10Touyz RM,Schiffrin EL.Ang Ⅱ-stimulated superoxide production is mediated via phospholipase D in human vascular smooth muscle cells〔J〕.Hypertension,1999;34(4 Pt 2):976-82.

11Daviet L,Lehtonen JY,Tamura K,etal.Cloning and characterization of ATRAP,a novel protein that interacts with the angiotensin Ⅱ type 1 receptor〔J〕.J Biol Chem,1999;274(24):17058-602.

12Nickenig G,Harrison DG.The AT1-type angiotensin receptor in oxidative stress and atherogenesis Part Ⅱ:AT1 receptor regulation〔J〕.Circulation,2002;105(2):530-6.

13Hoffmann S,Podlich D,Hahnel B,etal.Angiotensin Ⅱ type 1 receptor overexpression in podocytes induces glomerulosclerosis in transgenic rats〔J〕.J Am Soc Nephrol,2004;15(6):1475-87.

14Xu ZG,Yuan H,Lanting L,etal.Products of 12/15-lipoxygenase upregulate the angiotensin Ⅱ receptors〔J〕.J Am Soc Nephrol,2008;19(2):559-69.

15Xu ZG,Miao LN,Cui YC,etal.Angiotensin Ⅱ type 1 receptor expression is increased via 12-lipoxygenase in high glucose stimulated glomerular cells and type 2 diabetic glomeruli〔J〕.Nephrol Dial Transplant,2009;24(6):1744-52.

16Anderson PW,Zhang XY,Tian J,etal.Insulin and angiotensin Ⅱ are additive in stimulating TGF-beta and matrix mRNAs in mesangial cells〔J〕.Kidney Int,1996;50(3):745-53.

17Chouinard RF,Meek RL,Cooney SK,etal.Effects of amino acids and glucose on mesangial cell aminopeptidase a and angiotensin receptors〔J〕.Kidney Int,2002;61(Suppl 1s):S106-9.

18Cui T,Nakagami H,Iwai M,etal.ATRAP,novel AT1 receptor associated protein,enhances internalization of AT1 receptor and inhibits vascular smooth muscle cell growth〔J〕.Biochem Bioph Res Co,2002;279(3):938-41.

19Lopez-Ilasaca M,Liu X,Tamura K,etal.The angiotensin Ⅱ type 1 receptor-associated protein,ATRAP,is a transmembrane protein and a modulator of angiotensin Ⅱ sigaling〔J〕.Mol Biol Cell,2003;14(12):5038-50.

20Guo DF,Tardif V,Ghelima K,etal.A novel angiotensin Ⅱ type 1 receptor-associated protein induces cellular hypertrophy in rat vascular smooth muscle and renal proximal tubular cells〔J〕.J Biol Chem,2004;279(20):21109-20.

21Kim YS,Reddy MA,Lanting L,etal.Differential behavior of mesangial cells derived from 12/15-lipoxygenase knockout mice relative to control mice〔J〕.Kidney Int,2003;64(5):1702-14.

22Takai S,Jin D,Kirimura K,etal.12-Hydroxyeico-satetraenoic acid potentiates angiotensin Ⅱ-induced pressor response in rats〔J〕.Eur J Pharmacol,2001;418(1-2):R1-2.

23Xu ZG,Lanting L,Vaziri ND,etal.Upregulation of angiotensin Ⅱ type 1 receptor,inflammatory mediators and enzymes of arachidonate metabolism in obese Zucker rat kidney:Reversal by angiotensin Ⅱ type 1 receptor blockade〔J〕.Circulation,2005;111(17):1962-9.

24Guo QY,Miao LN,Xu ZG,etal.Role of 12-lipoxygenase in decreasing P-cadherin and increasing angiotensin Ⅱ type 1 receptor expression according to glomerular sizes in type 2 diabetic rats〔J〕.Am J Physiol Endocrinol Metab,2011;300(4):E708-16.

25Devi LA.G-protein-coupled receptor dimers in the lime light〔J〕.Trends Pharmacol Sci,2000;21(1):324-6.

26Bouvier M.Oligomerization of G-protein-coupled transmitter receptors〔J〕.Nature Rev Neurosci,2001;2(1):274-86.

27AbdAlla S,Lother H,Quitterer U.AT1 receptor heterodimers show enhanced G-protein activation and altered receptor sequestration〔J〕.Nature,2000;407(1):94-8.

28AbdAlla S,Lother H,Massiery A,etal.Increased AT1 receptor heterodimers in preeclampsia mediate enhanced angiotensin Ⅱ responsiveness〔J〕.Nat Med,2001;7(9):1003-9.

29Yamada M,Kushibiki M,Osanai T,etal.Vasoconstrictor effect of aldosterone via angiotensin Ⅱ type 1(AT1)receptor:possible role of AT1 receptor dimerization〔J〕.Cardiovasc Res,2008;79(1):169-78.

30Kai H,Griendling KK,Lassègue B,etal.Agonist-induced phosphorylation of vascular type 1 angiotensin Ⅱ receptor〔J〕.Hypertension,1994;24(4):523-7.

31Curnow KM.Human type-1 angiotensin Ⅱ(AT1)receptor gene structure and function〔J〕.Clin Exp Pharmacol Physiol,1996;3:S67-S73.

32Nickenig G,Sachinidis A,Michaelsen F,etal.Upregulation of vascular angiotensin Ⅱ receptor gene expression by low-density lipoprotein in vascular smooth muscle cells〔J〕.Circulation,1997;95(2):473-8.

33Shigenaga A,Tamura K,Wakui H,etal.Effect of olmesartan on tissue expression balance between angiotensin Ⅱ receptor and its inhibitory binding molecule〔J〕.Hypertension,2008;52(6):672-8.

34Wakui H,Tamura K,Matsuda M,etal.Intrarenal suppression of angiotensin Ⅱ type 1 receptor binding molecule in angiotensin Ⅱ-infused mice〔J〕.Am J Physiol Renal Physiol,2010;299(5):F991-F1003.

35Tanaka Y,Tamura K,Koide Y,etal.The novel angiotensin Ⅱ type 1 receptor(AT1R)-associated protein ATRAP downregulates AT1R and ameliorates cardiomyocyte hypertrophy〔J〕.FEBS Lett,2005;579(7):1579-86.

36Bram RJ,Crabtree GR.Calcium signaling in T cells stimulated by a cyclophilin B-binding protein〔J〕.Nature,1994;371(6495):355-8.

37Guo S,Lopez-Ilasaca M,Dzau VJ.Identification of calcium-modulating cyclophilin ligand(CAML)as transducer of angiotensin Ⅱ-mediated nuclear factor of activated T cells(NFAT)activation〔J〕.J Biol Chem,2005;280(13):12536-41.

38张毅，张凌，李震，等.血管紧张素Ⅰ型受体相关蛋白对血管平滑肌细胞的影响〔J〕.实用医学杂志，2007;23(7)：947-9.

39Touyz RM,Schiffrin EL.Signal transduction mechanisms mediating the physiological and pathophysiological actions of angiotensin Ⅱ in vascular smooth muscle cells〔J〕.Pharmacol Rev,2000;52(4):639-42.

40Robinson MJ,Cobb MH.Mitogen-activated protein kinase pathways〔J〕.Curr Opin Cell Biol,1997;9(2):180-6.

41Wallukat G,Homuth V,Fischer T,etal.Patients with preeclampsia develop agonistic antibodies against the angiotension AT1 receptor〔J〕.J Clin Invest,1999;103(7):945-52.

42Fu ML,Herlitz H,Wallukat G,etal.Non-desensitized positive chronotropic effect of anti-angiotension Ⅱ receptor autoantibodies in a patient with malignant hypertension〔J〕.Circulation,1996;94(1):40-6.

43Dragun D,Brasen JH,Schonemann C,etal.Patients with steroid refractory acute vascular rejection develop agonistic antibodies targeting angioensin Ⅱ type 1 receptor〔J〕.Transplant Proc,2003;35(6):2104-5.

44Ahmad S,Mi T,Abbasi S,etal.Autoantibody from women with preeclampsia induces soluble fms-like tyrosine kinase-1 production via angiotensin type 1 receptor and calcineurin/nuclear factor of activated T-cells signaling〔J〕.Hypertension,2008;51(4):1010-9.

45Sun YX,Zhang HY,Wei YM.The mechanism of signal transduction during vascular smooth muscle cell proliferation induced by autoantibodies against angiotensin AT1 receptor from hypertension〔J〕.Chinese Med J,2008;121(1):43-8.

46Fu ML,Herlitz H,Wallukat G,etal.Functional autoimmune epitope on α1-adrenergic receptors in patients with malignant hypertension〔J〕.Lancet,1994;344(8938):1660-3.

47Fu ML,Schulze W,Wallukat G,etal.Immunohistochemical localization of angioensin Ⅱ receptors(AT1)in the heart with anti-peptide antibodies showing a positive chronotropic effect〔J〕.Recept Channels,1998;6(2):99-111.

48Fu ML,Herlitz H,Schulzec W,etal.Autoantibodies against the angioensin receptor(AT1)in patients with hypertension〔J〕.Hypertension,2000;18(7):945-53.

49Dorffel Y,Wallukat G,Bochnig N,etal.Agonistic AT1 receptor autoantibodies and monocyte simulation in hypertensive patients〔J〕.Am J Hypertens,2003;16(10):827-33.

50Dechend R,Homuth V,Wallukat G,etal.AT1 receptor agonistic antibodies from preeclamptic patients cause vascular cells to express tissue factor〔J〕.Circulation,2003;107(12):1632-9.

51Xia Y,Wen H,Bobst S,etal.Maternal autoantibodies from preecalmptic patients activate angiotensin receptors on human trophoblast cells〔J〕.J Soc Gynecol Investing,2003;10(2):82-93.

52Dragun D,Muller DN,Brasen JH,etal.Angiotensin Ⅱ type1-receptor activating antibodies in renal-allograft rejection〔J〕.N Engl J Med,2005;352(6):558-69.

53Hetzl GR,Plum J,Fussholler A,etal.Effects of candesartan on glomerular hemodynamics and permselectivity in patients with favorable renal allograft function〔J〕.Transplantation,2005;79(6):710-5.

54Artz MA,Hilbrands LB,Borm G,etal.Blockade of the renin-angiotensin system increase graft survival in patients with chronic allograft nephropathy〔J〕.Nephrol Dial Transplant,2004;19(11):2852-7.

〔2015-12-16修回〕

(编辑李相军)

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.14.114

国家自然科学基金(No.81070578，81270809)；吉林省科技厅科研资助项目(No.20140204020YY)

许钟镐(1972-)，男，教授，博士生导师，主要从事糖尿病肾病发病机制研究。

孙韬(1982-)，男，主治医师，主要从事糖尿病肾病发病机制研究。

R544.1

A

1005-9202(2016)14-3591-05；