刺激性甲状腺球蛋白<10 ng/ml的分化型甲状腺癌131I治疗后的临床转归

刘新峰，李　娇，赵　腾，侯　敏，李　慧，梁　军，林岩松

1中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院核医学科，北京 100730　2青岛大学附属医院肿瘤科，山东青岛 266003



·论著·

刺激性甲状腺球蛋白<10 ng/ml的分化型甲状腺癌131I治疗后的临床转归

刘新峰1，李娇2，赵腾2，侯敏1，李慧1，梁军2，林岩松1

1中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院核医学科，北京 1007302青岛大学附属医院肿瘤科，山东青岛 266003

梁军电话：0532- 82913151，电子邮件：liangjun1959@aliyun.com

摘要：目的探讨术后131I治疗前刺激性Tg(ps-Tg)<10 ng/ml的分化型甲状腺癌(DTC)患者经131I治疗后的临床转归及其对临床转归的预测价值。方法ps-Tg<10 ng/ml的DTC患者167例，根据131I初始治疗后6～24个月的治疗反应分为满意(ER，n=131)、可接受(AR，n=34)和欠佳(IR，n=2)3组，采用单因素方差分析、χ2检验、Kruskal-Wallis秩和检验比较3组患者的临床特征、复发危险分层和ps-Tg水平；将患者进一步分为ER组和非ER组，用Mann-WhitneyU检验比较两组ps-Tg值，通过ROC曲线及最佳界值点评估ps-Tg对无病生存的预测价值。结果3组患者在ps-Tg水平方面差异有统计学意义(H=14.305，P=0.001)，在性别(χ2=0.178，P=0.915)、年龄(F=0.831，P=0.755)、颈部淋巴结转移(χ2=1.475，P=0.478)、TNM分期(H=1.063，P=0.588)、复发危险分层(H=2.947，P=0.229)方面差异均无统计学意义。ER组的ps-Tg中位水平为2.20 ng/ml(1.10，4.40)，显著低于非ER组的4.40 ng/ml(2.70，5.90)(U=1424.50，P=0.000)；ps-Tg水平与无病生存关系的ROC曲线下面积为0.717；ps-Tg界值点为2.35 ng/ml，其对应的灵敏度、特异性、阴性预测值分别为83.33%、53.43%、92.11%。结论对于ps-Tg<10 ng/ml的DTC患者，ps-Tg水平是预测其无病生存的的敏感指标。

关键词：分化型甲状腺癌；甲状腺球蛋白；131I治疗；临床转归

ActaAcadMedSin，2016,38(1)：88-92

分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)约占甲状腺癌的90%，其发病率逐年上升[1]。甲状腺全切或次全切术联合131I治疗及促甲状腺激素抑制治疗是DTC的标准治疗方案。甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)是DTC131I治疗前评估及治疗后长期随访过程中监测疾病状态的重要血清学指标[2- 4]。近年来，国内外研究发现术后131I治疗前刺激性甲状腺球蛋白(preablative stimulated thyroglobulin，ps-Tg)对于131I治疗后疾病缓解、持续、复发及远处转移具有很好的预测价值[5- 8]。Diaz等[9]研究认为，ps-Tg<10 ng/ml有助于预测DTC患者131I治疗后的无病生存状态，阴性预测值达99%。该研究局限于中低危复发风险患者，且ps-Tg<10 ng/ml的高复发风险DTC患者经131I治疗后的反应目前尚不清楚。本研究将低中高危患者均纳入研究范围，探讨了ps-Tg<10 ng/ml的DTC患者131I治疗后6～24个月的临床转归及其对临床转归的预测价值。

对象和方法

对象及分组2012年3月至2014年8月就诊于北京协和医院的ps-Tg<10 ng/ml的非远处转移DTC患者167例，其中，男60例，女107例，平均年龄(41.8±11.0)岁(12～69岁)。所有患者均接受双侧甲状腺全切或次全切除手术，术后行131I治疗及促甲状腺激素(thyroid stimulated hormone，TSH)抑制治疗，首次131I治疗后规律随访，中位随访时间15.5个月(6.1～34.2个月)。根据Tuttle等[10- 11]关于治疗反应的相关研究及中国甲状腺结节和DTC诊治指南(ATA)[12]，将患者对131I初始治疗后6～24个月的治疗反应分为治疗反应满意(excellent response，ER)(n=131)、可接受(acceptable response，AR)(n=34)和欠佳(incomplete response，IR)(n=2)3组。

方法所有患者131I治疗准备和方案制定均参照ATA指南[12]，为避免对Tg结果造成干扰，患者血清甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TgAb)控制在115U/ml以下。Tg和TgAb的测定采用电化学发光免疫分析法(美国罗氏公司，E170)，检测范围分别是0.040～1000.000 μg/L和10～4000 U/ml。

标准和定义

ER：患者处于无病生存状态，达到临床治愈，符合以下所有标准：(1)刺激性及抑制性Tg均<1 ng/ml；(2)颈部超声提示无病变；(3)断层及其他影像学检查提示无病变征象。

AR：患者血清Tg异常轻度升高，但影像学检查未发现明确肿瘤存在征象，符合以下1种：(1)抑制性Tg<1 ng/ml且1 ng/ml ≤刺激性Tg<10 ng/ml；(2)颈部超声提示存在非特异性改变或提示>1 cm的稳定淋巴结；(3)断层及其他影像学检查提示不完全正常的非特异性改变。

IR：存在疾病持续或复发的血清学和/或影像学证据，符合以下1种：(1)抑制性Tg≥1 ng/ml或刺激性Tg≥10 ng/ml；(2)Tg持续性增高；(3)断层及其他影像学检查提示病灶持续存在或新病灶。

统计学处理采用SPSS 19.0统计软件，首先采用单因素方差分析、χ2检验和Kruskal-Wallis秩和检验分别比较3组患者的性别、年龄、颈部淋巴结转移、TNM分期、复发危险分层和ps-Tg值；采用Mann-Whitney U秩和检验分析ps-Tg水平与131I初始治疗后无病生存的关系，并建立二者关系的ROC曲线，获得最佳预测界值点，分析ps-Tg在预测131I初始治疗后达到无病生存状态的灵敏度、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值；P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一般情况3组患者在ps-Tg水平方面差异有统计学意义(H=14.305，P=0.001)，在性别(χ2=0.178，P=0.915)、年龄(F=0.831，P=0.755)、颈部淋巴结转移(χ2=1.475，P=0.478)、TNM分期(H=1.063，P=0.588)、复发危险分层(H=2.947，P=0.229)方面差异均无统计学意义(表1)。

血清ps-Tg水平与临床转归的关系根据患者经131I初始治疗后6～24个月是否达到无病生存状态，将其进一步分为ER组和非ER组，结果显示ER组的中位ps-Tg水平为2.20 ng/ml(1.10，4.40)，显著低于非ER组的4.40 ng/ml(2.70，5.90)(U=1424.50，P=0.000)。

建立ps-Tg水平与无病生存状态关系的ROC曲线(图1)，曲线下面积为0.717(95%CI：0.605～0.791)。根据ROC所得结果，当ps-Tg以2.35 ng/ml为界值预测不良预后时，约登指数最大为0.372，对应的灵敏度和特异度分别为83.33%和53.43%。本研究纳入的167例患者中，真阳性30例，假阳性61例，真阴性70例，假阴性6例。该值对无病生存状态预测的准确性为59.88%(100/167)，阳性预测值为32.96%(30/91)，阴性预测值为92.11%(70/76)。

DTC：分化型甲状腺癌；ps-Tg：治疗前刺激性甲状腺球蛋白

DTC：differentiated thyroid cancer；ps-Tg：preablative stimulated thyroglobulin

图1DTC患者ps-Tg与无病生存关系的ROC曲线

Fig1The ROC curve of ps-Tg level in predicting disease-free survival on DTC patients

ER:满意;AR:可接受;IR:欠佳;ps-Tg：治疗前刺激性甲状腺球蛋白

ER:excellent response;AR:acceptable response;IR:incomplete response;ps-Tg：preablative stimulated thyroglobulin

以ps-Tg值2.35 ng/ml为界值点，ER、AR、IR患者在ps-Tg<2.35 ng/ml 和ps-Tg≥2.35 ng/ml所占比例分别为92.11%和67.03%、7.89%和30.77%、0和2.20%。

讨论

Tg是甲状腺滤泡上皮细胞分泌的甲状腺特异性蛋白，在TSH等激素的调解下参与甲状腺激素的合成与释放。DTC起源于甲状腺滤泡上皮细胞，故Tg分泌较为活跃。甲状腺全切或次全切术后，经131I治疗清甲成功且不伴有局部及远处转移的DTC患者，血清Tg水平应降至很低甚至检测不到。血清Tg水平的动态监测已成为DTC患者治疗后长期随访的重要指标。在随访过程中，Tg水平若较高或呈上升趋势，应警惕肿瘤残留或复发。DTC患者的血清Tg监测包括刺激性Tg(stimulated Tg，sTg)和抑制性Tg(unstimulated Tg，uTg)测定，前者指术后未服或停服甲状腺激素后TSH升高(>30 μU/ml)状态下测定的血清Tg。sTg主要包含两层含义：术后或131I治疗前sTg和经131I成功“清甲”治疗后sTg。近年来，关于ps-Tg对131I治疗后疾病缓解、持续、复发及远处转移的预测作用受到越来越多的关注[5- 8]。Kim等[13]研究发现，ps-Tg>5.5 ng/ml与低、中、高危3组DTC患者的病情持续或复发均密切相关。Lee等[14]以ps-Tg为2 ng/ml界值点预测DTC患者无病生存状态，其阴性预测值达94.9%。有研究甚至提出，ps-Tg≤1 ng/ml时，低危和中危组患者可不行131I“清甲”治疗[15]。其中，Diaz等[9]将10 ng/ml作为ps-Tg预测低中危复发风险DTC患者131I治疗后无病生存状态的界值点，其阴性预测值达99%。然而，笔者在临床工作中发现，ps-Tg<10 ng/ml的DTC患者中也不乏高危复发风险者，该部分患者经131I治疗后的反应目前尚不清楚。

本研究选取ps-Tg<10 ng/ml的低中高危DTC患者为研究对象，131I治疗前均未发现远处转移，在初始131I治疗后6～24各月规律随访。结果发现，ER、AR、IR3组患者的性别、年龄、颈部淋巴结转移、TNM分期及复发危险分层均无显著差异，其差异仅表现为ER组的ps-Tg水平显著低于非ER组。这一结果表明，ps-Tg水平可影响131I治疗后的临床转归，并推测ps-Tg值低于某一界点时，患者将会获得最大的无病生存可能性。

本研究进一步分析得到ps-Tg预测无疾病生存的最佳界值点为2.35 ng/ml，接近Lee等[14]的2 ng/ml。该界值灵敏度和阴性预测值分别为83.33%和92.11%，但特异性、准确性稍低，笔者认为这可能与纳入患者例数不够多有关。

亚组分析显示，ps-Tg<2.35 ng/ml的患者中，92.11%的患者在初始131I治疗后6～24个月无疾病存在征象，达到临床治愈；且该组患者无1例出现病情持续或复发。因此，ps-Tg<2.35 ng/ml的DTC患者131I治疗后可适当延长随访间隔时间，避免过度检查，以缓解患者精神及经济压力，提高生活质量。在2.35 ng/ml≤ps-Tg<10 ng/ml的患者中，67.3%的患者达到临床治愈，32.97%的患者随访过程中存在Tg水平的轻度增高或颈部淋巴结结构异常，但均未通过诊断性131I全身扫描、胸部CT等影像学检查手段发现转移性病灶。针对该部分患者曾建议其行病理会诊，确诊是否存在转移病灶，但大部分患者最终无法获得充足的病理证据，这是本研究不足之处，但也是Tuttle等[10- 11]将该部分患者治疗反应定为AR的原因之一。该组患者复发风险稍高，应根据ATA指南规律随诊，对于可疑转移或复发病灶应密切监测，以及时对病情进展患者进一步干预。

综上，本研究结果显示，对ps-Tg<10 ng/ml的DTC患者，ps-Tg可作为预测其良好临床转归的敏感指标，绝大多数ps-Tg<2.35 ng/ml的患者经131I治疗后可达到无病生存状态。

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Clinical Outcome of131I Therapy in Differentiated Thyroid Cancer with Preablative Thyroglobulin below 10 ng/ml

LIU Xin-feng1，LI Jiao2，ZHAO Teng2，HOU Min1，LI Hui1，LIANG Jun2，LIN Yan-song1

1Department of Nuclear Medicine，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China2Department of Oncology，the Affiliated Hospital of Qingdao University，Qingdao，Shandong 266003，China Corresponding author：LIN Yan-songTel：010- 69155610，E-mail：linys@pumch.cn； LIANG JunTel：0532- 82913151，E-mail：liangjun1959@aliyun.com

ABSTRACT：ObjectiveTo investigate the clinical outcome of131I therapy in differentiated thyroid cancer(DTC) with preablative stimulated thyroglobulin(ps-Tg)below 10 ng/ml and the value of ps-Tg for predicting clinical outcome. MethodsTotally 167 DTC patients with ps-Tg below 10 ng/ml were included and divided into three groups [excellent response (ER，n=131)，acceptable response (AR，n=34)，and incomplete response (IR，n=2)] according to the response to initial131I therapy. One-way analysis of variance，χ2test，and Kruskal-Wallis test were used to evaluate the statistical differences of clinicopathological features，recurrence risk，and ps-Tg value among the three groups. The ps-Tg value between ER group and non-ER group were compared by Mann-Whitney rank-sum test. The ROC curve and optimal cut-off point were analyzed to evaluate the clinical value of ps-Tg for predicting disease-free status. ResultsThere was significant difference in ps-Tg level (H=14.305，P=0.001) among three groups but not in age (F=0.831，P=0.755)，sex(χ2=0.178，P=0.915)，cervical lymph node metastases(χ2=1.475，P=0.478)，TNM stage(H=1.063，P=0.588)，and recurrence risk (H=2.947，P=0.229). The median level of ps-Tg in ER group was 2.20 ng/ml(1.10，4.40)，which was significantly lower than 4.40 ng/ml (2.70，5.90)of non-ER groups (U=1424.50，P=0.000). Area under the ROC curve was 0.717. The cut-off value of ps-Tg was 2.35 ng/ml，with a sensitivity of 83.33%，specificity of 53.43%，and negative predictive value of 92.11%. ConclusionThe serum ps-Tg value is a sensitive marker for predicting the disease-free status in DTC patients with ps-Tg below 10 ng/ml.

Key words：differentiated thyroid cancer；thyroglobulin；131I therapy；clinical outcome

基金项目：国家自然科学基金(30970850)和卫生部行业科研专项项目(201202012)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China (30970850)and the Ministry of Health Industry Special Scientific Research Project (201202012)；第一二位作者对本文贡献一致The first two authors contributed equally to this article

通信作者：林岩松电话：010- 69155610，电子邮件：linys@pumch.cn；

中图分类号:R736.1

文献标志码:A

文章编号：1000- 503X(2016)01- 0088- 05

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.01.016

(收稿日期：2015- 03- 02)