心境障碍和甲状腺功能异常相关的研究进展

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心境障碍和甲状腺功能异常相关的研究进展

心境障碍是常见的精神障碍疾患，主要表现为心境和情感的改变，通常表现为持久的情感高涨或低落，其高致残率对社会造成了极为严重的危害。甲状腺激素异常见于心境障碍患者，并且甲状腺功能异常加大了人群心境障碍的患病率。心境障碍患者甲状腺功能障碍主要表现为甲状腺激素水平的异常，甲状腺素(T4)向三碘甲状腺原氨酸(T3)转化异常，下丘脑-垂体-甲状腺(HTP)轴功能的亢进或抑制。甲状腺激素对于心境障碍患神经递质有所影响，异常的甲状腺激素水平对基因的调节和生化改变相关联。甲状腺抗体同样是心境障碍发病的关联因素。本文总结了心境障碍和甲状腺功能异常相关的研究进展，为进一步研究心境障碍和甲状腺功能异常提供一定的依据。

心境障碍；甲状腺功能；甲状腺激素

黄立芳，尹超群.心境障碍和甲状腺功能异常相关的研究进展[J].中国全科医学，2016，19(10)：1225-1228.[www.chinagp.net]

Huang LF,Yin CQ.Research progress of mood disorder and relevant thyroid gland dysfunction[J].Chinese General Practice，2016，19(10)：1225-1228.

心境障碍包括抑郁发作、躁狂发作、双相障碍、复发性抑郁发作、持续性心境障碍及其他类型心境障碍。抑郁发作以情绪低落、思维迟缓、意志活动减退为主要表现，常伴有劳累感增加和活动减少，约有25%的患者有自杀想法或自杀行为，对患者的社会功能造成严重的影响[1]。躁狂发作主要表现为身体和精神活动量增加，心境高涨等方面。而双相障碍则表现为抑郁和躁狂交替发作[2]。甲状腺功能异常患者有更高的心境障碍患病率，心境障碍患者也常检测出甲状腺激素水平的异常[3]。现将近10年甲状腺激素水平与心境障碍的相关研究进展综述如下。

1 流行病学

甲状腺功能障碍可表现为多种精神症状，并且甲状腺功能异常的患者患有心境障碍的风险高于健康人群[4]。甲状腺功能减退(甲减)及亚临床甲减是常见的心境障碍的风险因素，1990年国外学者Bauer等[5]研究的30名双相障碍患者中，60%被检测出存在甲状腺疾患，证实甲减是双相障碍发展的危险性因素。Cobo等[6]随访观察了239名双相障碍Ⅰ型患者与他们的131名一级亲属，通过和108名健康人比较，结果显示双相障碍Ⅰ型组中约22%的患者有亚临床甲减，其所占比例大于健康人群组。

甲状腺功能亢进(甲亢)的患者常表现出焦虑、烦躁、兴奋等特征，大约60%的甲亢患者伴有焦虑障碍，31%～69%的患者有抑郁情绪，并且约10%躁狂发作患者有甲亢症状[7]。Hu等[8]比较有甲亢的双相障碍患者和没有甲亢的双相障碍患者各21 574例，比较结果显示甲亢是双相障碍的风险因素。Azorin等[9]研究了1 090名双相障碍Ⅰ型患者，其中9%是环性心境障碍患者，在众多社会心理因素中可能只有甲状腺激素水平与其有关。

2 甲状腺激素水平变化与心境障碍的关系

甲状腺是人体最大内分泌器官，其功能受下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴的调节。下丘脑释放促甲状腺激素释放激素(TRH),通过下丘脑-垂体门脉系统运送到腺垂体，促进腺垂体促甲状腺激素(TSH)的释放，从而引起甲状腺激素释放。当血清中三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)以及血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、血清游离甲状腺素(FT4)升高时，反馈性引发TSH分泌减少，从而调节人体内甲状腺功能水平。甲状腺激素对人体的生长发育、基础代谢及对维持一些器官和神经系统的活性都有很大影响，T4和T3经蛋白水解后释放入血，与甲状腺素结合球蛋白(TBG)及其他甲状腺激素结合蛋白结合，只有约0.03%的血清T4和0.3%的血清T3呈游离状态并对周围组织起直接作用，结合型与游离型的总和为总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、总甲状腺素(TT4)。当甲状腺功能异常时，可导致各种临床表现。甲减可引起嗜睡、反射降低和运动协调性差。亚临床甲减症往往与记忆障碍有关。甲减也关联到双相障碍、抑郁症或认知功能丧失。甲亢会导致焦虑、烦躁、反射亢进。甲减或甲亢都可导致情绪障碍、痴呆、精神错乱和人格改变[10]。

2.1 甲状腺激素与抑郁发作的关系 目前对甲状腺激素与抑郁发作的关系研究还没有明确的结论，但T3和T4水平异常、转化异常常可在抑郁发作的患者中检测到。抑郁症患者甲状腺激素水平异常与甲状腺疾病有明显的差异，张敏等[11]的研究表明未经治疗的抑郁症患者T3、T4水平低于正常而TSH水平正常，其中T3降低明显，提示抑郁症患者有低T3、T4综合征，T3、T4水平可作为重症抑郁症生物学标志。洪春霞等[12]研究显示伴发有强迫症状的抑郁症患者可能出现T4向T3转化过程受到抑制，从而血清中T4浓度升高。部分患者可能表现为FT3、FT4的异常。Berent等[13]研究结果提示抑郁症患者低FT3水平和高FT4水平，在男性患者中FT3降低表现更为明显，在男性患者中低FT3、高FT4可能是预测抑郁症的指标。刘福坤等[14]的研究也表明首发抑郁症患者治疗前血清T3、FT3及TSH水平下降而FT4水平升高。Lambrinoudaki等[15]研究发现低于参考值的FT3和FT4可能增加产后一周妇女抑郁症发病风险。

TSH水平改变常被认为是可以预测抑郁症的风险指标，但关于TSH水平如何改变却还存在争论。Wysokiński等[16]研究显示低于正常的TSH水平加大了临床抑郁症的患病率，建议需要定期检测所有情感障碍患者的TSH水平。与之相反，Kim等[17]的研究则表明具有较高TSH水平的女性患者抑郁症患病的风险更高。原因可能在于高水平的TSH患者患亚临床甲减的可能性增加，从而引起一系列的内分泌改变，并表现相应症状[18]。

2.2 甲状腺激素水平变化与双相障碍的关系 双相障碍患者有躁狂或轻躁狂发作，并与抑郁发作交替出现。到目前为止，甲状腺功能与双相障碍及躁狂发作的关系一直在不断的研究中，因为样本量及患者年龄、性别、种族等多种因素影响，两者间关系尚不能定论。部分研究认为双相障碍患者有更为严重的甲状腺功能减退[19-20]，试验中双相障碍组患者表现出低于健康人群的FT3、FT4水平，与单相抑郁患者相比，双相障碍患者表现出更低的FT3水平，提示甲状腺激素水平降低可能是双相障碍的一个生物学指标。除此之外，双相抑郁和双相躁狂的患者可能存在T4向T3的转化异常，李强等[21]的研究显示，双相障碍患者血清T3高于对照组，T4、TSH与对照组差异不大，但双相躁狂组经治疗后T4水平有明显降低。甲状腺激素与双相障碍的关系从侧面反映于治疗上。甲状腺激素治疗对双相障碍患者的情绪稳定可能有帮助，50%以上的难治性双相障碍患者对左甲状腺激素治疗有回应[22]。这种治疗独立于双相障碍治疗，旨在恢复甲状腺功能。

2.3 甲状腺激素水平变化与躁狂发作的关系 目前研究对于甲状腺激素水平和躁狂发作的关系并没有统一认识，部分研究认为躁狂发作可能与患者基础甲状腺激素水平较低有关。付慧鹏等[23]研究了90名首次躁狂发作患者甲状腺激素水平治疗前后的变化，治疗前患者FT4水平较高，而TT3、TSH水平较低，经过治疗后，患者躁狂症状好转的同时血清TT4、TT3、FT3、FT4水平下降，TSH水平回升，提示TT3、FT3可能是甲状腺激素变化的一个敏感指标。Lee等[24]的研究则表明甲状腺正常的高甲状腺素血症和急性躁狂的发作相关，主要表现在一过性的高TSH和高于正常水平的FT3和FT4。叶碧瑜等[25]研究发现，高于正常的血清TT3水平可能表现出更强的攻击性。

3 甲状腺功能障碍与心境障碍相关的生物学、免疫学改变

3.1 脑内神经递质代谢改变 在人类整个生命过程中，甲状腺激素对大脑发育成熟无疑起着至关重要的作用。在情感性精神障碍中，甲状腺激素对神经递质的影响一直是研究人员关注的焦点。有动物实验研究认为脑中甲状腺激素的异常对血清神经递质产生影响，经诱导的甲减大鼠脑中5-羟色胺(5-HT)水平增加，因而中缝区5-HT受体活性增加、大脑皮质区5-HT活性下降。此研究提示改变5-HT水平可能对患者的抑郁状态起到控制[26]。另外，甲状腺功能异常影响谷氨酸分泌，甲减患者出现后扣带回皮质谷氨酸水平升高，甲亢患者则表现为后扣带回皮质谷氨酸水平降低，谷氨酸的信号强度显示在甲状腺功能障碍患者的后扣带皮质的区域显著差异，这个变化表示患者的甲状腺激素紊乱对谷氨酸的脑功能障碍有潜在作用[27]。Yu等[28]的研究表明甲亢和甲减通过影响海马区脑内源神经因子来实现对抑郁、焦虑症状的双向作用。

3.2 甲状腺激素对大脑基因表达的调节 在成人脑中，甲状腺激素对大脑基因的表达有调节作用。大剂量T3给药导致成年大鼠纹状体149个基因上调和88个基因下调。生理剂量T3给药可致甲减动物18个基因上调，而下调的只有1个基因。因此，急性大剂量甲状腺激素引起基因表达变化明显，较低剂量则导致基因表达变化不及高剂量。一些调节基因都与昼夜节律和觉醒相关，DBP或D点结合蛋白作为双相障碍中的候选基因，可能直接由TRα1调节[10]。Jia等[29]对抑郁患者大脑生物化学变化的研究中发现，抑郁症患者的左前额叶(WMP)N-乙酰的(NAA)/肌酐(Cr)比值降低，右前额叶的NAA/Cr和含胆碱化合物(CHO)/Cr的比值降低。比较患者血清甲状腺激素水平，T3、TSH水平下降明显，提示WMP的神经功能障碍与TSH水平相关。

3.3 HPT轴 HPT轴与抑郁症的关系多见于报道，但两者间关系尚存在很多不同见解。Kirkegaard等[30]研究发现抑郁症患者每日T4合成量增加，T3合成量正常，而TSH合成量并没有降低，这在一定程度上说明了患者可能存在中枢介导的HPT轴亢进。除此之外，TRH、TSH分泌与抑郁症也有关系。有研究表明，抑郁症患者中有近1/3的患者TSH对TRH反应不敏感，小部分患者则表现为反应过度[31]。分析原因可能是患者下丘脑TRH分泌过多，导致垂体对TRH受体敏感性减低，从而使TSH对TRH反应不敏感。胡峻梅等[32]在分析抑郁症患者的血清甲状腺激素时发现，抑郁症患者脑内血清素水平可能下降，无力抑制TRH分泌，从而刺激了TSH分泌。Duval等[33]研究则表示HTP轴和患者的抑郁症状及抑郁治疗都有关系。

相较于抑郁症与HPT轴的关系，双相障碍与HPT轴关系的报道相对较少。躁狂患者收治住院初期可以表现为短暂的T4增高，但很可能是应激性表现，并不能说明HPT轴与双相障碍的关系。但是TSH对TRH反应迟钝不但与抑郁发作相关，也同样表现在躁狂发作、环性心境和双相障碍的患者。另外有大约20%的躁狂患者TSH高于正常，通常表现为TSH对TRH的反应过度。

3.4 自身免疫抗体 甲状腺过氧化物酶体(TPOab)对自身免疫性甲状腺疾病的诊断有重要意义。Carta等[34]的研究显示部分抑郁症患者可能并没有甲状腺激素水平上的改变，但部分患者却被发现为TPOab阳性。Groer等[35]在正常TSH水平下发现TPOab水平似乎对围生期妇女的抑郁水平产生影响，一些高水平TPOab的产妇被证实更容易产生抑郁情绪。van等[36]的研究显示FT4和TSH与抑郁症无明显关联，但是TPOab可能是被遗忘的抑郁症关联因素。

4 小结

心境障碍是临床常见的精神疾患，随着社会的发展，心境障碍的患病率呈逐年递增的趋势，了解心境障碍的发病机制成为了重要课题。心境障碍患者合并甲状腺功能障碍的患者多见于临床，甲状腺功能异常增加了患者患抑郁症的风险。T3、T4间转化异常，TSH、FT3、FT4过高或过低都可能和抑郁发作相关。TT4、TT3、FT3、FT4的异常波动则可能和躁狂发作相关。临床心境障碍患者甲状腺功能的筛查应该得到重视，排除心境障碍患者的甲状腺疾患应该成为首要任务。

作者贡献：黄立芳、尹超群进行文献检索、撰写论文并对文章负责。

本文无利益冲突。

[1]江开达.精神病学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2013：108-110.

[2]孔繁钟，孔繁锦.DSM-IV quick referece to the diagnostic criteria[M].台北：合记图书出版社，2003:100-109.

[3]Ritchie M,Yeap BB.Thyroid hormone:influences on mood and cognition in adults[J].Maturitas,2015,81(2):266-275.

[4]Gannon JM,Forrest PE,Roy Chengappa KN.Subtle changes in thyroid indices during a placebo-controlled study of an extract of withania somnifera in persons with bipolar disorder[J].J Ayurveda Integr Med,2014,5(4):241-245.

[5]Bauer MS,Whybrow PC,Winokur A.Rapid cycling bipolar affective disorder.I.association with grade I hypothyroidism[J].Arch Gen Psychiatry,1990,47(5):427-432.

[6]Cobo J,Giménez-Palop O,Patró E,et al.Lack of confirmation of thyroid endophenotype in bipolar disorder type I and their first-degree relatives[J].Psychoneuroendocrinology,2015,51:351-364.

[7]Bauer M,Goetz T,Glenn T,et al.The thyroid-brain interaction in thyroid disorders and mood disorders [J].J Neuroendocrinology,2008,20(10):1101-1114.

[8]Hu LY,Shen CC,Hu YW,et al.Hyperthyroidism and risk for bipolar disorders:a nationwide population-based study[J].PLoS One,2013,8(8):e73057.

[9]Azorin JM,Kaladjian A,Adida M.et al.Factors associated with rapid cycling in bipolar I manic patients:findings from a French national study[J].CNS Spectr,2008,13(9):780-787.

[10]Bernal J.Thyroid hormones receptors in brain development and function[J].Nat Clin Pract Endocrinol Metab,2007,3(3):249-259.

[11]Zhang M,Tan LJ,Gu W.et al.The abnormality and influencing factors of serum thyroid hormone in patients with depression[J].Journal of Psychiatry,2014,27(1):27-29.(in Chinese)

张敏，谭利军，谷伟，等.抑郁症患者血清甲状腺激素相关因素分析[J].精神医学杂志，2014，27(1):27-29.

[12]Hong CX,Wang XL,Han ZL,et al.Features of thyroid function and humoral immunity status in patients with depressive disorder accompanied by obsessive-compulsive symptoms[J].China Practical Medical,2010,5(31):38-39.(in Chinese)

洪春霞，王相兰，韩自立，等.伴强迫症状的抑郁症患者的甲状腺功能和体液免疫特征[J].中国实用医药，2010，5(31):38-39.

[13]Berent D,Zboralski K,Orzechowska A,et al.Thyroid hormones association with depression severity and clinical outcome in patients with major depressive disorder[J].Mol Biol Rep,2014,41(4):2419-2425.

[14]刘福坤，李立华，范长河.首发抑郁症患者抗抑郁治疗前后甲状腺功能水平的变化[J].广东医学，2014，34(3):371-374.

[15]Lambrinoudaki I,Rizos D,Armeni E,et al.Thyroid function and postpartum mood disturbances in Greek women[J].J Affect Disord,2010,121(3):278-282.

[16]Wysokiński A,Koszewska I.Level of thyroid-stimulating hormone(TSH)in patients with acute schizophrenia,unipolar depression or bipolar disorder[J].Neurochem Res,2014,39(7):1245-1253.

[17]Kim EY,Kim SH,Rhee SJ,et al.Relationship between thyroid-stimulating hormone levels and risk of depression among the general population with normal free T4levels[J].Psychoneuroendocrinology,2015,58:114-119.

[18] Huang J,Yuan CM,Li CB.et al.Association between thyroid function and major depression[J].Shanghai Archives of Psychiatry,2010,22(4):220-223.(in Chinese)

黄佳，苑成梅，李春波，等.甲状腺功能水平与抑郁症的相关性探索[J].上海精神医学，2010，22(4):220-223.

[19]张晓凤.双相抑郁症患者血清游离甲状腺激素水平分析[J].江西医学检验,2007,25(1):31-32.

[20]李鹤展，贾福军，李恒芬，等.单、双相抑郁症患者甲状腺激素水平的观察[J].中华精神科杂志，2003，36(1):24.

[21]Li Q,Kang WH,Wang W,et al.Thyroid hormones abnormalities in patients with bipolar disorders before and after treatment[J].Shanghai Archives of Psychiatry,2005,17(3):148-150.(in Chinese)

李强，亢万虎，王崴，等.双相障碍患者治疗前后甲状腺激素水平的变化[J].上海精神医学，2005，17(3):148-150.

[22]Extein IL.High doses of levothyroxine for refractory rapid cycling[J].Am J Psychiatry,2000,157(10):1704-1705.

[23]Fu HP,Li M,Zhu JJ,et al.Changes and its significance of serum thyroid hormone levels in mood disorder patients with the first manic episode[J].Journal of Clinical Psychiatry,2013,23(3):191-193.(in Chinese)

付慧鹏，李猛，朱俊敬，等.心境障碍首次躁狂发作患者血清甲状腺激素水平的研究[J].临床精神医学杂志，2013，23(3):191-193.

[24] Lee S，Chow CC，Wing YK,et al.Thyroid function and psychiatric morbidity in patients with manic disorder receiving lithium therapy [J].J Clin Psychopharmacol,2000，20(2):204-209.

[25]叶碧瑜，李烜，李卓丽，等.躁狂发作患者攻击行为与甲状腺激素水平的相关研究[J].中外医疗，2012，31(14):104.

[26]Bauer M,Heinz A,Whybrow PC.Thyroid hormones,serotonin and mood:of synergy and significance in the adult brain[J].Mol Psychiatry,2002,7(2):140-156.

[27]Zhang Q,Bai Z,Gong Y,et al.Monitoring glutamate levels in the posterior cingulate cortex of thyroid dysfunction patients with TE-averaged PRESS at 3T[J].Magn Reson Imaging,2015,33(6):774-778.

[28]Yu D,Zhou H,Yang Y,et al.The bidirectional effects of hypothyroidism and hyperthyroidism on anxiety and depression-like behaviors in rats[J].Horm Behav,2015,69:106-115.

[29]Jia Y,Zhong S,Wang Y,et al.The correlation between biochemical abnormalities in frontal white matter,hippocampus and serum thyroid hormone levels in first-episode patients with major depressive disorder[J].J Affect Disord,2015,180:162-169.

[30]Kirkegaard C,Kørner A,Faber J.Increased production of thyroxine and inappropriately elevated serum thyrotmp in levels in endogenous depression[J].Biol Psychiatry,1990,27(5)：472-476.

[31]Yuan YG.The advance of neurobiology in major depression and anxiety disorder[J].Chinese Journal of Clinical Rehabilitation,2002,6(17):2516-2517.(in Chinese)

袁勇贵.抑郁症和焦虑症的神经生物学研究[J].中国临床康复，2002，6(17):2516-2517.

[32]Hu JM,Hu SH,Wang HM,et al.An analysis of serum thyroid hormones in patients with depression[J].Journal of Clinical Psychological Medicine,2002,12(5)：261-262.(in Chinese)

胡峻梅，胡世辉，王洪明，等.抑郁症患者血清甲状腺激素含量分析[J].临床精神医学杂志，2002，12(5)：261-262.

[33]Duval F,Mokrani MC,Erb A,et al.Chronobiological hypothalamic-pituitary-thyroid axis status and antidepressant outcome in major depression[J].Psychoneuroendocrinology,2015,59:71-80.

[34]Carta MG,Loviselli A,Hardoy MC,et al.The link between thyroidautoimmunity (antithyroid peroxidase autoantibodies)with anxiety and mood disorders in thecommunity：a field of interest for public health in the future[J].BMC Psychiatry,2004,4:25.

[35]Groer MW,Vaughan JH.Positive thyroid peroxidase antibody titer is associated with dysphoric moods during pregnancy and postpartum[J].J Obstet Gynecol Neonatal Nurs,2013,42(1):26-32.

[36] van de Ven AC,Muntjewerff JW,Netea-Maier RT,et al.Association between thyroid function,thyroid autoimmunity,and state and trait factors of depression[J].Acta Psychiatr Scand,2012,126(5):377-384.

Research Progress of Mood Disorder and Relevant Thyroid Gland Dysfunction

HUANGLi-fuang,YINChao-qun.TheFirstAffiliatedHospital,TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300073,China

Mood disorder is a common mental disorder with the changes of mood and emotion as the major performances and lasting high or low emotion as usual manifestations. The high disability rate of mood disorder causes serious harm to society. Thyroid hormone abnormalities is common in patients with mood disorders and abnormal thyroid function increases the prevalence of mood disorders. Thyroid dysfunction of patients with mood disorders manifests mainly as thyroid hormone abnormalities,the abnormal conversion from T4to T3and HTP axis function hyperfunction or inhibition. Thyroid hormone influences neurotransmitter of mood disorders and abnormal thyroid hormone level influences gene expression. Thyroid antibodies are connected factors of the mood disorders onset. Research progress of mood disorder and relevant thyroid gland dysfunction was summarized in this article,which provides a certain basis for the further study of mood disorder and abnormal thyroid function.

Mood disorder;Thyroid function;Thyroid hormone

黄立芳，尹超群

300073 天津市，天津中医药大学第一附属医院(黄立芳)；天津中医药大学(尹超群)

尹超群，300073 天津市，天津中医药大学；

E-mail：ycqzgr@163.com

R 749.4

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.10.025

2015-10-11；修回日期：2015-12-21)

石变华)