炎症与胰岛素抵抗及针灸的调节作用

王菊菊　卢圣锋　于美玲　(南京中医药大学，江苏　南京　210023)



炎症与胰岛素抵抗及针灸的调节作用

王菊菊卢圣锋于美玲(南京中医药大学，江苏南京210023)

〔关键词〕炎症;胰岛素抵抗;针灸

第一作者:王菊菊( 1990－)，女，在读硕士，主要从事针灸与代谢性疾病研究。

胰岛素抵抗( IR)是代谢综合征发生的病理生理学基础，也是2型糖尿病( T2DM)发生的主要原因〔1〕。导致IR的原因有很多，目前大多数研究学者认为其是一个慢性持续性炎症状态，并证实肥胖是诱发IR的核心，肥胖状态下巨噬细胞聚集和脂肪细胞的堆积，直接诱导炎症产生，进而诱发IR。因此，理清肥胖、炎症、IR三者之间的关系具有重要意义。临床证实，针灸具有良好的减肥效应。同样，针灸也可以促进或诱发内源性因子的产生，实现良好的抗感染效应。这两个途径是否是针灸实现对IR干预的有效途径，本文进行相应的总结分析。

1炎症与IR

1. 1 IR发生的炎症基础炎症是机体对组织损伤的一种局部保护性反应，是人体自动的防御性反应，当炎性反应持续存在并超出机体平衡和修复能力时才会损害健康。诱导炎性因子与其受体相结合并激发炎性反应的主要细胞是巨噬细胞〔2〕、内皮细胞、脂肪细胞等，当这些细胞发现外来环境危险时便通过识别受体，激活炎症信号通路释放各种炎性因子或炎性介质如肿瘤坏死因子( TNF)－α、白细胞介素( IL)－6、C反应蛋白( CRP)、单核细胞趋化蛋白( MCP)－1以及核转录因子( NF)－κB等。研究显示〔3〕，IR状态下，存在炎性因子水平的升高，在对非糖尿病患者研究时发现3项炎症指标与IR联系密切，具体包括CRP、纤溶酶原激活抑制物、白细胞。据Das〔4〕报道肥胖患者TNF－α水平比非肥胖患者高，且升高的TNF－α水平与肥胖、IR、糖耐量异常都有相关。目前，大量研究已经证实TNF－α、IL－6等炎症因子及巨噬细胞和脂肪细胞均参与了IR的发生发展过程。脂肪组织分泌的炎性因子是肥胖相关IR的最重要原因〔5〕。过度的饮食除导致肥胖外，其本身也会导致餐后的细胞因子浓度增加，导致IR。

1. 2炎症诱发IR的途径

1. 2. 1炎症与肥胖肥胖是IR发生的重要原因，诸多研究表明肥胖在IR的发生发展中起到重要的作用，尤其与脂肪组织中的巨噬细胞和内质网应激密切相关〔5〕。Lee等〔6〕调查发现，肥胖青少年IR的发生率为52．1%。大量研究证明肥胖患者脂肪细胞TNF－α、IL－6、IL－8、抵抗素分泌增加，在血中的水平亦升高，这些炎症细胞因子与IR的发生有着密切的关系。当脂肪细胞大量堆积时，则全身呈现出低度炎症性的代谢紊乱状态，长期的代谢紊乱导致异常免疫应答从而影响胰岛素和胰岛素受体发挥作用，成为IR发生的根源，并以此参与到各种慢性疾病的发病机制中，如T2DM、高血压、动脉粥样硬化、脂肪肝、癌症、哮喘和睡眠呼吸暂停。研究〔7〕也发现IR状态下脂质信号传导与炎症反应在机体内是互相影响的。其实，很早以前，就有人发现抗感染药物阿司匹林可以降低T2DM患者的血糖，随后发现肥胖病人的血液中纤维蛋白原升高，而在IR的肥胖老鼠中发现促炎细胞因子TNF－α的增加〔8〕，此外在脂肪组织中发现炎症通路信号分子IKβ壶白抑制因子( IKKβ)激酶和c－Jun激酶1( JNK1)的激活〔9〕。以上均表明肥胖时机体处于慢性低度炎症状态。炎症细胞及因子多种多样，包括巨噬细胞、中性粒细胞、TNF－α、IL－6、IL－1β等。肥胖状态下，炎症细胞因子大部分来源于脂肪组织及脂肪组织的间质中。脂肪组织内除了30%～60%的脂肪细胞外，还有成纤维细胞、前脂肪细胞、组织细胞、组织中的巨噬细胞及血管等。一般脂肪组织中巨噬细胞含量为5%～10%，但饮食所致肥胖可使巨噬细胞增加到60%。脂肪组织中的巨噬细胞分为两类，一类是维持脂肪的动态平衡成为抗炎巨噬细胞M2，一类为聚集在坏死脂肪组织周围的促炎巨噬细胞M1〔10〕，M1巨噬细胞能够浸润并吞噬死亡的脂肪细胞，除了表达CD11b和F4/80等以外还可以分泌炎症因子，包括TNF－α、IL－6、IL－1β、白细胞三烯B4( LTB4)和一氧化氮( NO)。巨噬细胞的聚集分化是成群的，在肥胖状态下，脂肪组织也可以释放炎性介质，如饱和脂肪酸、LTB4、TNF－α等，并诱导单核细胞聚集或分化为M1巨噬细胞，在MCP－1的作用下，巨噬细胞大量聚集分泌炎症因子和MCP－1，形成恶性循环，使炎症加剧。

除了巨噬细胞，脂肪细胞也具有内源性炎症性质。虽然没有脂肪组织中巨噬细胞活跃，但它对感染物及细胞因子介导的炎症信号特别敏感，可分泌许多炎症细胞因子及急性期反应物。脂肪细胞对感染及炎症信号的反应可导致一些急性期反应物及炎症中介物分泌增加，如TNF－α、IL－1β、IL－6、IL－8、IL－10、IL－15等以及一些可能的炎症调节剂，如瘦素、脂联素及抵抗素等，研究也发现脂肪细胞越肥大，TNF－α生成能力越亢进，TNF－α mRNA表达也越多〔8〕。虽然这些活性限于自分泌及旁分泌作用，但都与全身性炎症状态密切相关。

1. 2. 2炎症引起IR的方式正常生理情况下，胰岛素发挥作用依赖于与细胞表面的受体结合，然后胰岛素受体的酪氨酸磷酸化，并激活两个信号通路，一个是代谢信号通路蛋白激酶B ( PKB)，即经胰岛素受体底物( IRS)和磷脂酰肌醇－3－激酶( PI3－K)，行使代谢功能，如葡萄糖运输调、糖原合成、糖质新生、蛋白质合成等;另一个通路是生长信号通路MAPK，即经Shc丝氨酸激酶丝裂原活化蛋白激酶，调节基因转录和细胞增殖〔11〕。此外，胰岛素信号蛋白酪氨酸磷酸酶1b、抑制细胞因子信号( SOC)、生长因子受体蛋白( Grb) 10等可以通过与胰岛素受体结合使其磷酸化发挥作用。而一些蛋白激酶则通过磷酸化引起葡萄糖转运蛋白( GLTU4)的激活来促进肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄取，发挥胰岛素作用。炎性状态下IR的发生可能是以下两个途径。( 1)炎症通过胰岛素信号传导通路调节参与IR，①炎症信号分子:研究发现IKKβ缺失可保护高脂喂养和瘦素缺乏的肥胖小鼠免受IR发生〔12〕，因为TNF－α、IL－6等炎性因子可激活IKKβ，使NF－κB抑制蛋白磷酸化并与NF－κB解离，IKKβ无抑制作用〔13〕，然后NF－κB恢复活性转移到细胞核内，结合到靶基因的同源DNA结合位点，从而启动靶基因转录，发挥其生物学功能，并能导致炎性反应进一步放大。同时IKK也是胰岛素受体底物的丝氨酸磷酸化激酶，在炎症状态下，IKKβ过度表达可使胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化，导致酪氨酸磷酸化受抑制，影响胰岛素受体与胰岛素受体信号结合，终止胰岛素信号进一步向PI3－K通路传导，从而引起IR。炎症信号分子JNK1引起IR的机制和其类似。炎症介质激活c－jun氨基末端激酶引起JNK通路的激活，使IRS上丝氨酸磷酸化，干扰邻近的磷酸化结合位点，阻碍正常的酪氨酸磷酸化而引发IR。②炎性因子:炎症因子可以诱导细胞因子信号抑制物SOC蛋白的表达，阻止其与胰岛素受体结合，从而影响IRS磷酸化引起IR〔14〕，比如SCOS－3被认为是胰岛素信号抑制因子，而研究发现炎性因子IL－6在诱导SOCS－3表达的同时，抑制胰岛素受体β、IRS－1的表达及其对胰岛素的反应活性，表明SOC参与了炎症因子诱导IR的形成，研究也证实炎症状态下SOC蛋白的过度表达〔8〕。而有些炎性因子如TNF－α引起IR的作用机制是通过作用于胰岛素信号转导系统，干扰胰岛素受体信号转导而改变胰岛素的敏感性〔15〕。另外TNF－α可直接抑制脂肪细胞中主要葡萄糖转运蛋白GLUT－4，使其表达下降而降低胰岛素刺激的葡萄糖转运，诱发IR〔16〕。而炎症状态下炎性因子激活一系列激酶也可以使胰岛素信号发生磷酸化，但是作用部位是在酪氨酸附近的丝氨酸－苏氨酸上，一旦丝氨酸－苏氨酸磷酸化就会干扰酪氨酸的磷酸化，导致胰岛素信号与胰岛素受体的结合能力以及激活下游底物PI3－K的能力下降，干扰胰岛素信号经IRS PI3－K通路下传，从而减弱胰岛素信号转导引起IR。( 2)炎症也可间接通过不同的代谢途径，产生第二信使来影响胰岛素作用，如TNF－α可以刺激脂肪细胞脂肪分解，提高血清游离脂肪酸的浓度，从而降低胰岛素敏感性产生IR〔17〕。再如炎症信号通过诱导基因的表达参与脂质的生成，包括神经酰胺酶、神经鞘脂，从而抑制胰岛素信号;研究也发现神经酰胺抑制剂多球壳菌素可以改善IR和葡萄糖耐受性。

2针灸的调节作用

2. 1针灸减肥作用针灸减肥具有安全、简便、高效的优点，其临床和实验研究也证实了针灸减肥的独特优势和显著效果。研究显示针灸减肥机制可能是通过多个系统和多个器官靶点同时作用的结果，如针刺肥胖大鼠后肥胖大鼠下丘脑基因瘦素的表达明显降低，而在有些针刺实验研究中发现针刺组对下丘脑活性物质的影响更大，通过改善下丘脑ATP酶的活性来促进机体能量的消耗。此外亦有研究显示针灸可以通过脂肪代谢、神经－体液调节系统、激素调节等途径的双向良性调节起到减肥的目的，如蔡旭〔18〕在临床治疗肥胖患者时发现针刺可以促进新陈代谢、脂肪代谢从而起到显著的减肥效果，并且肥胖越重针刺减肥效果越明显。刘志诚等〔19，20〕研究组通过对肥胖大鼠的多年针刺研究观察发现，针灸对肥胖的调节不只是局限在神经递质和受体上，而是通过各个脑区、多个核团、神经元和内分泌激素等共同作用的结果，肥胖大鼠针刺后下丘脑外侧区神经细胞电活动显著降低，即增加交感神经而抑制副交感神经的兴奋性，从而有效抑制胃部机能活动降低食欲减少摄食量，针刺后测定瘦素和胰岛素含量也发现显著增高。此外，对肥胖大鼠的针刺研究中还发现针刺可以影响肥胖大鼠棕色脂肪组织的产热作用，这也是针刺减肥的可能机制之一〔21〕。以上研究均证实针灸可以通过多种途径同时发挥作用产生显著的减肥效果，可以有效地控制体重和体脂率，并能促进白色脂肪向棕色脂肪的转化，从而从根本上有效减肥，控制体重的增长。

2. 2针灸抗感染作用针灸抗感染具有良好的效应。随着对疾病认识的深入，以及实验针灸学对针刺效应途径的揭示，针灸抗感染的效应途径也主要可归结为胆碱能抗感染途径和下丘脑－垂体－肾上腺轴途径，其主要通过调节全身或者相关部位炎性因子的含量来达到治疗目的。

2. 2. 1针灸对胆碱能抗感染通路的作用抗感染作用是通过抗感染通路来发挥效应，与传统相比，胆碱能抗感染通路是近年研究最新发现的免疫调节系统，具有更迅速、高效的特点。在中枢神经系统与免疫系统之间由迷走神经、乙酰胆碱及受体所构成的具有拮抗感染反应作用的称为胆碱能抗感染通路。研究人员发现，在迷走神经的参与下，神经系统能显著、迅速的抑制巨噬细胞释放炎性因子，减轻全身性炎症反应。迷走神经的传出冲动在网状内皮组织中的巨噬细胞附近释放乙酰胆碱，胆碱能抗感染通路通过乙酰胆碱特异性与免疫细胞上乙酰胆碱受体或巨噬细胞相结合，从而抑制炎症细胞因子释放。针刺作为一种安全、有效、简便的治疗手段，其抗感染作用已取得非常显著的效果，其可以通过激活抗炎通路有效降低炎性细胞因子或提高抗感染细胞因子的水平，减轻和改善炎症状态，对各种炎症相关性疾病都有着明显的抗炎作用。

迷走神经是胆碱能抗感染效应发生的基础，近年研究显示〔22〕，针刺可以增加迷走神经活性，其调节免疫反应的功能与迷走神经的兴奋度和胆碱能抗感染通路的激活有一定的关系，比如刺激耳部某些特定部位可以激活迷走神经，产生一系列副交感神经效应，临床与基础实验研究也显示针刺可通过调节迷走神经的功能起到改善内分泌及抗感染作用。如研究者〔23〕发现电针足三里穴能降低抑制脓毒症大鼠心肌促炎因子水平，切断迷走神经则降低或消除针刺的作用，提示其在针刺抗感染过程中传递胆碱能信号控制免疫反应具有至关重要的作用。

2. 2. 2针灸调节下丘脑－垂体－肾上腺轴( HPA)作用HPA轴是人体重要的内分泌反馈调节系统，与中枢神经系统、免疫系统一起发挥作用维持内环境的稳定。正常情况下，机体炎性状态时内分泌发生紊乱，机体通过负反馈调节系统传递信号到下丘脑中枢，则下丘脑区域释放的促性腺激素释放激素增加并通过整个调节系统使机体处于平衡状态。但如果机体长期处于慢性炎症性状态下，HPA轴就处于严重紊乱的状态，无法通过自身调节来修复机体，而针刺可以弥补机体的这一不足。研究发现〔24〕，针刺可以通过刺激机体的下丘脑、垂体、肾上腺等分泌激素的不同水平调整HPA轴的稳定，来促进整个HPA轴性腺的正常分泌，使免疫功能渐趋稳定。另有研究也显示，针灸可以通过炎性细胞因子IL－6等对HPA轴进行负反馈调节，如对长期应激状态下的抑郁症模型大鼠研究发现，其HPA轴长期处于亢进状态，各阶段的激素水平出现不同程度的升高，通过电针干预治疗后测定发现HPA的亢进状态有所调整，激素水平出现下调并慢慢恢复正常〔25〕。

2. 3针刺对IR的调节IR时机体对胰岛素的敏感性降低，机体代偿性分泌过多胰岛素导致高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。该过程的发生是由于胰岛素信号转导系统的异常即胰岛素受体表达降低和磷酸化减弱，使葡萄糖的转运功能也受到限制。大量临床研究证实，不论是T2DM的IR还是其他病症伴发的IR，针灸都具有良好的降低血糖、改善血脂、调节胰岛素分泌，从而改善IR状态。但是临床及实验研究大多局限于针灸对胰岛素受体前及受体水平的影响，对胰岛素受体后水平的研究甚少。如有研究发现〔25，26〕针刺在降低高血糖提高胰岛素敏感性的同时，还可以提高胰岛素受体基因和蛋白的表达，使受体磷酸化水平升高，从而逆转IR状态。此外针刺还可以提高GLTU4的基因表达，促进机体外周组织骨骼肌等对葡萄糖的利用，改善IR状态下的高血糖表现。以上研究均说明，针灸对IR状态的调节主要是通过胰岛素信号转导通路中受体的亲和力或者激酶含量改变来实现的。

3小结与展望

慢性炎症是导致IR的一部分机制，也参与了IR相关疾病的发生发展，如代谢综合征、T2DM、动脉粥样硬化等都是炎症和IR的不同发展结果〔27，28〕。随着研究的不断深入，越来越发现肥胖与IR关系密切，如最新研究表明〔29〕，干扰素调节因子( IRF) 5与肥胖及胰岛素敏感性改变具有相关性，其能有效调控巨噬细胞向促炎症方向极化。控制慢性炎症过程的发生发展也已成为预防和治疗糖尿病、动脉粥样硬化等慢性炎症相关疾病的新趋势，故从干预炎症过程的角度来研究针刺对IR的临床作用有着重要的发展意义。但今后需进一步阐明炎症在IR发生发展中起到多少作用，肥胖患者IR发生的具体机制及与炎症的关系，这些炎性因子是如何进行调控以及在肝脏、肌肉、脂肪组织中如何影响胰岛素信号转导，还是这些物质仅仅是IR状态下机体中的循环性炎性标志物。

针刺作用具有整体性，多层次和多靶点性特点，其既可以通过抗感染途径改善全身的慢性炎症状态，亦可以通过胰岛素信号转导通路调节机体的IR状态，而炎症可以通过胰岛素信号转导通路和间接代谢物质引发IR，针刺能否通过纠正肥胖或胆碱能抗感染通路来影响炎性因子从而逆转胰岛素信号转导通路改善IR的炎性状态，胆碱能抗感染通路和HPA轴在IR的发生发展中有没有发生改变，胰岛素信号转导通路的受体后水平及下游信号分子又是如何变化的。针刺对IR调控作用究竟是通过胰岛素信号转导中受体水平的改变，抑或对炎症、体重等相关的神经系统、内分泌因子的影响，还是多方面共同作用的结果，这中间针刺对胰岛素信号转导通路中受体后水平及中枢胰岛素信号是否有影响，都值得进一步研究和探讨。

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〔2015－07－26修回〕

(编辑袁左鸣)

通讯作者:于美玲( 1986－)，女，硕士，讲师，主要从事针灸治疗代谢性疾病的临床与基础研究。

基金项目:国家自然科学基金( 81303019，81202743) ;南京中医药大学中医药学术传承项目资助( 2013)

〔中图分类号〕R246. 1

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202( 2016) 02-0472-04;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 107