病毒感染和帕金森病



病毒感染和帕金森病

唐春燕徐仁伵

(南昌大学第一附属医院神经科，江西南昌330006)

〔关键词〕病毒；帕金森病

第一作者：唐春燕(1992-)，女，在读硕士，主要从事肌萎缩侧索硬化和帕金森病的发病机制和防治研究。

帕金森病(PD)是多因素作用疾病，与遗传、环境、衰老等有关。目前已有至少6种家族性PD相关致病基因被克隆，已经发现，环境中的某些杀虫剂、除草剂与1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)结构类似，引起多巴胺神经元变性。1918年甲型H1N1型流感大流行后爆发了脑炎后PD，人们开始探讨流感病毒及其他许多病毒与PD发病的关系。本文主要就病毒感染与PD的关系及其可能机制作一综述。

1病毒感染与PD的关系

1.1流感病毒和PD1918年甲型H1N1型流感病毒引起流感大流行，病毒进入中枢神经系统(CNS)引起嗜睡性脑炎(又称冯吉森脑炎)，随后爆发了脑炎后PD。人们开始探索流感病毒和PD之间的联系。流感病毒被认为是PD直接或间接的病因。支持两者相关的证据：(1)免疫组化发现甲型H1N1型(A/WSN/33)流感病毒抗体存在于病毒感染的小鼠和PD患者大脑黑质中〔1〕，病毒抗体定位于神经元胞体和轴突；(2)1918年甲型H1N1型流感大流行后PD患病率增高；(3)1918年流感大流行期间出生的人比1888年之前或1924年以后出生的人患PD的风险高2~3倍；(4)教师、医务人员等经常暴露于包括流感病毒在内的呼吸道病毒感染的人群患PD风险更高；(5)Toovey等〔2〕进行的大型回顾性研究，分析了3 976例原发性PD和18 336例帕金森综合征，研究表明流感病毒和PD症状(如震颤)有关。

虽然有大量证据支持流感病毒与PD相关，但这仍然是有争议的。除流感病毒外，还有其他多种病毒如肠道病毒、疱疹病毒、日本脑炎病毒等可引起嗜睡性脑炎及脑炎后PD。目前为止，用RT-PCR没有从脑炎后PD患者脑组织及黑质中分离出流感病毒核苷酸序列，也没有发现甲型H1N1型流感病毒存在嗜神经突变。

1.2疱疹病毒和PD疱疹病毒是一类具有包膜的双链DNA病毒，能在人体内引起增殖性感染和潜伏性感染。目前认为与PD相关的疱疹病毒主要是单纯疱疹病毒(HSV)和EB病毒(EBV)。HSV和EBV都具有嗜神经性，能侵入CNS引起脑炎和脑炎后PD。

HSV有HSV-1和HSV-2两个血清型，初次感染常无临床症状，但常转变为潜伏感染。HSV-1潜伏于三叉神经节、颈上神经节及迷走神经节内，HSV-2则潜伏于骶神经节。当受到外界刺激或宿主免疫力下降时，病毒再次激活经神经干逆行感染CNS，引起HSV性脑炎及脑炎后PD。已有HSV脑炎患者表现出PD症状，MRI显示孤立的黑质损伤。80年代初，多个试验研究发现PD患者血清HSV抗体水平明显高于健康对照组，小部分患者和对照脑脊液也有低水平的病毒抗体。另外，家兔一侧眼角膜接种HSV病毒后表现出PD症状，再用放射性配体技术测定中脑及纹状体多巴胺受体，发现中脑黑质多巴胺D-2受体(Bmax)显著下降，表明HSV感染可影响D-2受体。最近，Carter〔3〕发现HSV可结合多种蛋白并影响宿主多种基因表达，形成了包含1 347个宿主基因在内的病原体/宿主相互作用模式，这些基因在包括PD在内的多种退行性病变的易感基因中富集。虽然大量证据认为HSV与PD发病相关，但这仍然是有争议的。Hemling等〔4〕对确诊PD患者及正常对照脑组织进行PCR，发现病例组和对照组HSV-1、(VZV)水痘-带状疱疹病毒(DNA)阳性率无显著差异，不能说明二者相关。

另一个被认为与PD相关的病毒是EBV，EBV是一种嗜B淋巴细胞的DNA病毒，主要引起传染性单核细胞增多症和某些淋巴增生性疾病。目前至少有5例EBV病毒引起的嗜睡性脑炎及脑炎后帕金森症被报道。患者年龄在5~35岁之间，除发热、头痛、呕吐、嗜睡等脑炎表现外，还表现出伴震颤的运动不能-强直症状。脑脊液均有炎症反应，以淋巴细胞为主的白细胞数增多，蛋白轻度增加，脑脊液及血清检测出EBV抗体阳性，所有病例均排除毒素MTPT、药物、遗传等其他继发性帕金森症的病因。其中一例患者脑脊液PCR检测出EBV DNA。3例患者MRI无明显异常，另1例MRI示基底节坏死〔5〕，而另一例示孤立的黑质损伤〔6〕，表明EBV可能通过特殊机制特异地损伤黑质神经元。有趣的是，这些病例经多巴胺、抗病毒及激素治疗后，帕金森病症状均被完全逆转。

1.3黄病毒和PD黄病毒属是一大群具有包膜的单正链RNA病毒，主要通过吸血的节肢动物(蚊、蜱、白蛉等)传播而引起感染，有嗜神经性。目前认为与PD相关的黄病毒为日本脑炎病毒、西尼罗病毒、圣路易斯脑炎病毒。

日本脑炎病毒(JEV)又称乙型脑炎病毒，具有强嗜神经性，可引起流行性乙型脑炎，又称日本脑炎。本病毒于1935年首先在日本乙脑患者脑组织中分离获得，因此又称JEV。乙脑临床表现多为高热、意识障碍、抽搐、病理反射及脑膜刺激征，病变部位主要在大脑皮层、丘脑、脑干、脊髓。早在1993年，已有学者发现JEV与PD有关。Pradhan等〔7〕观察了一次乙脑流行累及的52例患者，所有人均通过血清学诊断，其中5例MRI表现为孤立的黑质损伤，患者急性期以脑炎为主要表现，急性期过后PD症状开始明显。Ogata等〔8〕建立了JEV诱导的PD小鼠模型，发现了二者相关的直接证据。JEV感染的大鼠表现出明显的运动迟缓，给予左旋多巴治疗后症状显著改善，主要病理变化为局限于黑质致密部的神经元丧失和神经胶质增生，但RT-PCR未在任何脑区检测出JEV RNA。

西尼罗病毒和圣路易斯脑炎病毒主要在西方国家流行，在我国尚未发现感染病例。西尼罗病毒颅内感染表现包括脑膜炎、脑炎、脊髓灰质炎样急性迟缓性麻痹，也有部分患者表现出PD症状。同样地，圣路易斯脑炎患者也被报道有PD症状，且有2例患者MRI T2加权像表现为孤立的黑质高信号。然而，相关研究未在脑炎后PD及原发性PD病患者血清及脑脊液中检测出虫媒病毒抗体。

1.4人类免疫缺陷病毒(HIV)和PDHIV是一种逆转录病毒，损伤人体免疫系统细胞，引起获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。虽然HIV不是嗜神经病毒，但它可进入CNS并在其中复制，引起HIV相关的CNS功能障碍。其可归因于HIV-1感染及各种继发的机会感染。HIV诱导的神经系统并发症包括HIV相关的神经认知障碍、HIV远端感觉神经病和HIV空泡性脊髓病〔9〕。2%~3%的HIV感染者有运动障碍表现。甚至，有前瞻性研究认为5%~44%的患者有PD症状，症状特点为姿势步态障碍出现较早，对称的运动迟缓和强直，常无静止性震颤。HIV通过影响黑质纹状体的多巴胺系统，引起获得性免疫缺陷综合征相关性痴呆和PD症状。Obermann等〔10〕发现HIV感染者脑脊液多巴胺含量降低，黑质神经元丧失。Kumar等〔11〕也发现HIV感染者不同脑区多巴胺水平比阴性对照低2%~53%，而黑质多巴胺水平低45%，说明HIV对黑质有亲和力。另外，HIV感染者黑质的酪氨酸羟化酶(TH)和多巴胺转运蛋白(DAT)显著下降，TH是多巴胺合成的限速酶，在PD过程中可引起一系列异常改变。HIV被认为是PD病因之一〔12〕。

1.5肠道病毒和PD肠道病毒属小RNA病毒科，包括脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、人肠道致细胞病变孤儿病毒(简称埃可病毒)及新型肠道病毒共71个血清型。目前发现与PD相关的是柯萨奇病毒和脊髓灰质炎病毒。

Cree等〔13〕报道了一例有嗜睡性脑炎及脑炎后PD表现的柯萨奇B4型脑膜脑炎患者，MRI示黑质高信号，尸检结果显示黑质坏死，色素细胞完全丧失，大量巨噬细胞聚集，而其他脑区未发现异常，MRI结果与尸检病理相符合。不久前，Dourmashkin等〔14〕在EL脑炎和脑炎后PD患者脑组织中发现27 nm的病毒颗粒，同时在接种了柯萨奇病毒和脊髓灰质炎病毒的细胞培养物中，也出现了类似的病毒颗粒。为证实病毒颗粒来源，对患者脑组织进行PCR，检测出与人肠道病毒有95%同源性的病毒序列。这些证据表明引起脑炎后PD的病原体可能是肠道病毒。脊髓灰质炎病毒也被认为与PD病因相关，小儿麻痹症患者被报道同时有脊髓前角细胞和黑质损害〔15〕。也有报道称脊髓灰质炎疫苗可引起黑质损伤〔16〕。

1.6其他病毒许多病毒也被认为与PD发病相关，如博尔纳病病毒、丙肝病毒(HCV)、人类嗜T细胞病毒(HTLV)、麻疹病毒、冠状病毒、烟草花叶病毒等。

2病毒感染与PD发病的可能机制

随着年龄的增长，氧化应激反应增加而神经营养因子受损，加上能量代谢降低及血脑屏障退化，在衰老过程中CNS更易受到病毒侵害。病毒进入CNS可直接损伤神经元，也可引起一系列慢性损伤诱导或促进PD发病。为了清除病毒，宿主免疫应答激活，这一方面可抑制病毒复制，但释放的炎症因子也可造成神经元不可逆的损伤。大量证据表明病毒及其产物可引起α-突触核蛋白聚集、氧化应激增加、异常自噬、神经元细胞凋亡等退行性病变，而这些过程在PD发病中至关重要〔17〕。

2.1病毒进入CNS病毒侵入CNS可引起急性感染和慢性持续性感染。急性感染如病毒性脑炎、脑膜炎、脑膜脑炎和脊髓炎等，慢性持续性病毒感染也被发现与多种神经退行性疾病如肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、PD等相关。这两种情况取决于多种因素，包括病毒嗜性，病毒的神经毒力，CNS损伤的区域，宿主一般条件，宿主免疫应答和合并疾病的存在等。

病毒通过皮肤和黏膜如呼吸道、消化道、泌尿生殖道等进入人体，血行传播至CNS。血脑屏障功能正常的人，病毒很少能够穿过血脑屏障到达CNS，破损的血脑屏障是病毒进入CNS的基础。病毒进入CNS有多种可能途径：(1)直接通过破损的血脑屏障进入CNS；(2)病毒诱导机体固有免疫，单核-巨噬系统/小胶质细胞吞噬病毒，穿过血脑屏障；(3)周围神经元介导病毒运输。例如：HIV通过 “特洛伊木马”机制穿过血脑屏障，躲避免疫系统并随血流移动到大脑；HSV-1感染口腔、鼻腔粘膜，沿轴突移动到三叉神经节或嗅球，进入CNS〔18〕；A/WSN/33流感病毒株也可通过嗅觉上皮进入CNS。

2.2α-突触核蛋白聚集α-突触核蛋白是PD特征性路易小体的重要成分。已经发现流感病毒、HIV、EB病毒可引起α-突触核蛋白聚集。Jang等〔19〕的动物实验发现高致病性甲型H5N1型流感病毒可在感染脑区引起小胶质细胞活化和α-突触核蛋白磷酸化，这种病变在感染消除后仍然持续，导致感染60 d后黑质多巴胺神经元丢失。Khanlou等〔20〕检测73例HIV感染者及18例健康对照大脑黑质α-突触核蛋白表达，发现12例(16%)HIV感染者黑质出现α-突触核蛋白，而在健康对照未出现。EB病毒诱导的自身免疫也可引起α-突触核蛋白及PD发病。

2.3分子模拟某些病毒蛋白的抗原决定簇(表位)和脑抗原相似，病毒抗原刺激产生的特异性免疫应答产物不仅能与病毒起反应，亦可与脑抗原物质起反应，这一过程称为分子模拟。Lucchese等〔21〕报道一个八肽与HCV、HIV-2、鼠痘病毒(MPV)、腮腺炎病毒、EB病毒、人疱疹病毒(HHV-6)、巨细胞病毒感染和人类大脑的抗原之间高度匹配，当改变，特异地与肌萎缩侧索硬化、脊髓小脑性共济失调、额颞叶变性、亨廷顿病、PD、认知障碍、失语和动眼神经失用症等神经病理学相关。这表明与脑抗原共享的病毒肽的免疫交叉反应可能参与包括PD在内的神经退行性疾病的发病。值得注意的是，Woulfe等〔22〕明确了EB病毒编码的潜伏膜蛋白1重复区域与α-突触核蛋白的C-末端区域之间存在分子模拟的证据。EB病毒诱导的自身免疫可能参与PD发病。

2.4神经炎症神经免疫炎症在PD发病中起重要作用。病毒在CNS诱导固有免疫及适应性免疫。为清除病毒，脑内固有免疫细胞小胶质细胞激活，分为促炎型M1和抗炎型M2，M1分泌细胞毒性因子，如白细胞介素(IL-1β)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、前列腺素E2(PGE2)等，并产生大量氧自由基，导致多巴胺能神经元的炎性损伤；M2释放神经保护性因子如胰岛素样生长因子(IGF-1)、IL-10 及吞噬作用发挥抗炎保护作用。Jang等〔23〕在H5N1病毒感染后第3，10，21，60，90 d检测小鼠不同脑区(脑干、黑质、纹状体、皮层)细胞因子及炎性蛋白的表达，发现感染小鼠脑内存在持续长时间的炎性反应，并在这些脑区发现感染90 d后小胶质细胞活化增加。另一方面，抗原提呈细胞将抗原呈递给T/B 淋巴细胞，进一步激活、增值、分化，启动适应性免疫机制。证据显示〔24〕，参与 PD 免疫炎症反应的主要是CD4+ T细胞，其中Thl、Th2、Th 17、Treg等起着重要作用。动物实验发现α-突触核蛋白过度表达的黑质中可以观察到IgG和活化的B细胞〔25〕。

2.5氧化应激氧化应激对PD特有的多巴胺能神经元变性至关重要。活性氧过度产生和抗氧化剂(如谷胱甘肽)水平降低是氧化应激的标志。多种病毒(如HIV、流感病毒、HSV、乙脑病毒、小RNA病毒等)可在脑内甚至是黑质诱导氧化损伤。流感病毒感染可通过多种通路使细胞向促氧化还原状态发展，这种促氧化状态可促进病毒复制并诱导疾病发生。HIV感染可在体外使细胞谷胱甘肽水平下降，HIV痴呆症患者大脑和脑脊液中也被发现存在过氧化蛋白〔26〕。另外，HIV病毒蛋白gp120和Tat也被发现可增强氧化应激，这种影响可被抗氧化剂逆转〔27〕。动物实验表明，HSV-1感染后检出病毒复制或潜伏的脑区出现了高水平的脂质过氧化产物和蛋白质巯基亚硝基化，表明HSV-1感染脑内存在氧化损伤〔28〕。日本脑炎病毒感染也可使细胞产生大量氧自由基。

2.6自噬过程自噬是指内质网膜包裹细胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体，自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，溶酶体内水解酶降解其所包裹的内容物，以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新。泛素样分子(LC3)和酵母(Atg6)的哺乳动物直系同源基因Beclin-1在这个过程中起关键作用。自噬作用可降解神经退行性疾病中异常沉积的蛋白质，同时也可清除包括病毒在内的多种病原体。而病毒可通过影响自噬体形成和自噬体与溶酶体融合，抑制自噬过程，如HSV-1〔29〕。HSV-1编码的神经毒性蛋白(ICP34.5)可直接结合Beclin-1干扰自噬过程。与HSV-1类似，HIV感染也被发现可使Beclin-1表达及自噬体形成减少〔30〕。已经证明，HIV病毒蛋白Nef可与Beclin-1相互作用，阻止自噬蛋白复合物形成，抑制自噬体与溶酶体融合〔31〕。另外，包括脊髓灰质炎病毒、流感病毒在内的RNA病毒也可影响自噬过程。脊髓灰质炎病毒为促进自身复制可破坏自噬溶酶体形成过程，甚至，自噬体的双层膜结构可以为子代病毒复制提供膜性支持。流感病毒基质蛋白2也被发现可与Beclin-1结合，影响自噬体与溶酶体融合，促进宿主细胞凋亡〔31〕。

2.7细胞凋亡细胞凋亡是基因控制的细胞自主的有序性死亡过程。细胞凋亡是多种神经退行性疾病的发病机制之一。PD的特征在于中脑黑质多巴胺能神经元选择性死亡。部分嗜神经病毒可直接诱导神经元细胞凋亡，而其他病毒为确保持续感染可阻止宿主细胞凋亡。HSV-1脑炎急性期可检测出大量神经元细胞核神经胶质细胞凋亡，但在后遗症期并未出现。许多证据证明HIV CNS感染可诱导神经元细胞凋亡。Gougeon 等〔32〕认为ATM、p38MAPK、p53的顺序激活可能参与细胞凋亡机制，病毒蛋白gp120和tat也被认为参与其中。将糖蛋白120(gp120)加入大鼠神经元培养物可引起神经元细胞凋亡。Tat也可在大鼠小脑颗粒细胞培养物中诱导细胞凋亡，这种作用可被神经营养因子(脑源性神经营养因子)阻止，脑源性神经营养因子可激活核转录因子(NF)-κB并促进抗凋亡基因Bcl-2表达。另外，流感病毒可通过激活p38MAPK通路，苏氨酸56和丝氨酸 87 残基磷酸化，使Bcl-2抗凋亡能力下降〔33〕。

3总结

病毒感染与PD病因是否相关仍然是有争议的，目前仍然没有一个确定的病毒与PD发病相关，且大多数证据为流行病学证据，关于病毒如何导致PD发病尚不明确，仍有待进一步研究。病毒与PD的关联可能并非简单的一对一的关系，可能存在多种病毒的相互作用。明确病毒感染与PD病因是否相关及其作用机制，可为PD发病机制研究开创一个新的视角，并为PD的预防和治疗提供新的途径。

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〔2013-10-10修回〕

(编辑袁左鸣)

通讯作者：徐仁伵(1969-),男，教授，主任医师，博士生导师，主要从事肌萎缩侧索硬化和帕金森病的发病机制和防治研究。

基金项目：国家自然科学基金资助项目(30560042，81160161)

〔中图分类号〕R742.5

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)04-1011-05；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.04.117