粪便微生物移植与胃肠外相关疾病的研究进展



粪便微生物移植与胃肠外相关疾病的研究进展

白焕焕周长丽刘立坤程洪晶孟祥伟

(吉林大学第一医院胃肠内科，吉林长春130021)

〔关键词〕粪便微生物移植；肠道菌群；胃肠外疾病

第一作者：白焕焕(1988-)，女，在读硕士，主要从事胃肠道肿瘤的诊断与治疗研究。

肠道内存在多种细菌，主要包括拟杆菌、厚壁菌门、变形菌、放线菌、梭杆菌门等，约1 000~1 150种,数量可达1014左右〔1〕。肠道菌群对于维持肠道的正常生理功能、肠道微生态系统的多样性、稳定性和机体免疫功能发挥非常重要的作用〔2〕。正常情况下肠道菌群组成能维持长期相对稳定性，然而,人类肠道菌群易受到多种因素的影响，如遗传、生活环境、饮食习惯和抗生素使用情况等〔3〕，当肠道菌群的多样性受到破坏时,易导致肠道菌群紊乱,诱发相关性疾病的发生〔4〕。粪菌菌群移植(FMT)，是从健康人的粪便样本导出共生的细菌，经鼻胃管或鼻十二指肠管、胃镜或结肠镜、直肠导管灌肠等方式移植到患者胃肠道内，重建具有正常功能的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的诊疗过程〔5〕。FMT通过修复、调节缺失、紊乱的肠道菌群，长期重建受损的肠道菌群，进而改善、恢复正常的肠道菌群功能〔6〕。目前FMT在主要针对反复性或难治性艰难梭菌感染的治疗方面取得了较为理想的疗效，也可用于其他胃肠道疾病的治疗，如溃疡性结肠炎、Crohn病、肠易激综合征等〔7〕。近年来,随着微生物菌群与疾病关系研究的日益深入,通过研究发现许多胃肠外疾病如帕金森病、纤维肌痛、 慢性疲劳综合征、多发性硬化症、肌阵挛、肥胖、代谢综合征等与肠道菌群的失衡有着密切关系,FMT作为一种新兴的治疗手段，有助于缓解其症状，对胃肠道外疾病的治疗极具潜力〔8〕。

1神经系统相关性疾病

近年来人们通过研究，兴起的一种新的理念，即关于神经系统通过“双向大脑-肠道-微生物轴”直接或间接调节肠道菌群，对疾病的发生、发展发挥重要作用。当肠轴破坏时，微生物菌群出现紊乱，将会导致行为改变和神经系统疾病的发生。

帕金森病(PD)患者常并发便秘，此症状为运动症状出现前的早期症状，预示着该病可能起源于胃肠道〔9〕。予以患者应用抗生素(万古霉素、秋水仙素和甲硝唑)治疗便秘，患者胃肠道的症状得到了改善，维持治疗10月，患者神经系统症状也得到缓解〔10〕，可见胃肠道菌群与PD存在一定的相关性，但目前关于其相关性研究尚少，如能阐明其相关性对于临床上早期预防、治疗PD提供新的指导。

慢性疲劳综合征是一种以疲劳为主伴有焦虑的、受多因素影响的疾病。有研究显示慢性疲劳症患者存在肠道菌群失调，革兰阴性大肠杆菌与正常人群相比，比例为49.0%/92.3%〔11〕。最近Borody等〔12〕予以60名合并有胃肠道症的疲劳综合征患者行FMT治疗，结果表明在随访期间42/60(70%)患者治疗有效7/12(58%)，且胃肠道症状彻底消失，充分显出FMT对疲劳综合征治疗的疗效性。

自闭症又称为孤独症,研究显示自闭症患者存在粪便性质和排便次数的改变〔13〕。Shanahan〔14〕研究阐明肠道菌群可能与儿童孤僻症的发病机制有关。Finegold等〔15〕进一步研究发现孤独症儿童与正常儿童相比，粪便中的梭菌和瘤胃球菌属更多。2013年加州理工学院Bhattacharjee等〔16〕最新研究通过免疫激活方法使孕鼠后代患有自闭症，显示自闭症小鼠与正常小鼠肠道菌群存在差异，且给予自闭症合并胃肠道疾病的小鼠口服脆弱类杆菌，不仅改善了小鼠的孤独症状，而且恢复了肠道的黏膜屏障。同时2013年Aroniadis等〔17〕予以两名自闭症儿童FMT治疗后，孤独症状得到缓解，FMT的介入为孤独症的治疗提供一种新的策略。

另有大量的动物及临床研究表明肠道共生菌群与多发性硬化症的发生发展有关。Borody等〔18〕予以3例多发硬化症患者行FMT后其便秘和神经系统症状得到了明显改善，生活质量得到显著提高。此外，Borody等〔19〕报道了一名肌阵挛性肌张力障碍合并慢性腹泻的女患者，通过行FMT治疗后腹泻的症状得到缓解，肌张力障碍症状90%获得缓解，且精细运动功能基本恢复。

2代谢相关性疾病

近年来，人们通过采用动物模型，对微生物菌群在代谢相关性疾病所发挥的作用逐渐被阐明。Ley等〔20〕于2005年首先采用16 s RNA 基因测序法分析肥胖小鼠粪便中细菌组成，随后又分析12名肥胖患者与5名正常体重受试者粪便中细菌组成发现，发现肥胖小鼠与肥胖患者肠道内菌群较正常有所变化，体内拟杆菌减少，而厚壁菌则相应增加，予以低脂饮食后，肠道中的拟杆菌门的丰度升高，厚壁菌门的比例下降，猜测通过FMT来重新建立肠道拟杆菌/厚壁菌平衡可以作为针对肥胖的一种潜在的治疗策略。同时,在肥胖个体中发现细菌的数量及其代谢产物水平呈升高趋势，推测可能是肠道通透性增加所致。Turnbaugh等〔21〕通过将消瘦、肥胖小鼠盲肠微生物菌群移植至无菌小鼠肠道内，证实携带肥胖小鼠体内微生物菌群的无菌小鼠更能够从食物中吸取能量、脂肪量，进而引发肥胖。Greiner等〔22〕最新研究对正常组、糖尿组、高脂组小鼠粪便样本中肠道菌群的重要代谢产物短链脂肪酸分析，发现糖尿病小鼠粪便中细菌代谢产物乙酸、丙酸和正丁酸含量下降，D-乳酸含量上升，猜测肠道菌群及其代谢产物可能参与糖尿病的形成。同时一项采用16SrDNA-PCR-DGGE技术，对哈萨克族高血压患者和正常血压人群的研究发现，高血压患者肠道菌群中拟杆菌属和梭菌属数量和正常人有所不同，拟杆菌属和梭菌属可能与高血压的发生发展有关〔23〕。Le Roy等〔24〕进行的一项动物研究阐明了肠道菌群与非酒精性脂肪肝进展有潜在关系。此外有研究称微生物易位与心血管疾病(CVD)的风险有密切的关系〔25〕。

综上研究推测肠道菌群结构失调通过破坏肠道完整性，导致肠道微生物菌群的组成和多样性变化，诱发慢性、低水平性炎症，诱发肥胖及相关的代谢性疾病的发生与发展。最新研究Vrieze等〔8〕予以代谢综合征患者，行FMT治疗，采用随机双盲对照试验〔分为自体粪便输注组(对照组)与接受捐献粪便移植组(实验组)〕，结果发现接受粪便捐献组患者的胰岛素敏感性和产丁酸肠道菌群水平明显升高，由此推测FMT可以作为一种针对代谢相关性疾病的潜在的治疗策略。

3自身免疫性疾病

正常肠道菌群在维持、促进正常免疫功能,协同拮抗病原菌入侵发挥着重要作用，同时免疫系统对肠道菌群又有制约和调控作用，一旦二者间的平衡破坏,就会导致自身免疫性疾病的发生。近年来肠道菌群对人体免疫系统的影响受到人们越来越多的关注，一项双歧杆菌制剂(Blactis)的随机双盲安慰剂对照临床试验〔26〕表明,健康老年人(平均69岁)服用双歧杆菌制剂后,其外周血单核细胞经刺激后产生干扰素的量显著增加,中性粒细胞吞噬活性及吞噬介导的杀菌活性较对照组均显著增强，提示肠道内微生物及其代谢产物可能与免疫性系统疾病密切相关。

类风湿关节炎(RA)：RA是由于肠道菌群失调后破坏了肠壁局部淋巴组织动态的平衡，触发炎症介质释放，从而引起局部乃至全身的免疫破坏。先前有报道称普氏菌属、大肠埃希杆菌、结核分枝杆菌、奇异变形杆菌等感染与 RA 发病相关〔27〕。最新研究显示肠道菌群失调参与了RA的发展，同时许多细菌及其代谢成分能够刺激类风湿因子抗体的分泌〔28〕。Abdollahi-Roodsaz等〔29〕建立白细胞介素-1(IL-1)受体拮抗剂缺陷老鼠模型，自发性促进IL-17依赖性自身免疫性关节炎发生，同时与野生型小鼠相比，实验组小鼠在小肠固有层Th17/Th1细胞比例升高，而正常野生型小鼠Th17、Th1细胞数量则较低；同时予以实验组小鼠抗生素预处理破坏肠道共生平衡后进一步加剧了自身免疫性关节炎发展，通过我们猜测旨在重建肠内共生菌平衡的FMT对于自身免疫性关节炎发展与治疗具有非常重要的价值。

其他疾病，如银屑病是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，易受应激、创伤、劳累等多因素影响。有研究示应激能够引起肠道菌易位入血，形成内源性感染，进而刺激各类细胞因子产生，导致了免疫功能紊乱，引发慢性、炎症性、全身皮肤感染状态，表明肠道菌群易位可能参与银屑病的发展〔30〕。同时Sasso等〔31〕发现桥本甲状腺炎(HT)患者的肠道通透性是增加的，该病的发病可能与小肠结肠炎耶尔森菌有关。另有研究称A/Ro60是干燥综合征(SS)和系统性红斑狼疮(SLE)疾病重要的自身抗原之一，与疾病的严重程度呈正相关，而大肠杆菌代谢产物(血友病因子A型结构域蛋白质)可以激活Ro60反应性T细胞〔32〕，提示肠道菌群免疫应答反应可能在SLE和SS疾病发病中发挥重要作用。2011年Borody等〔33〕予以一名患有溃疡性结肠炎(UC )合并特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者行FMT治疗后，ITP症状得到长期逆转，血小板的水平恢复正常。综上研究充分显示旨在重建正常功能肠道菌群的FMT对自身免疫性疾病的治疗具有极大的潜力。

4过敏性疾病

随着过敏性疾病发病率增高，其发病的病因、治疗越来越多地受到人们关注，目前主要存在两种相关性假说：卫生假说〔34〕和微生物假说〔35〕。其中微生物假说认为肠道菌群及其代谢产物参与过敏性疾病的发生。研究〔36〕显示早期使用抗生素，尤其是在婴幼儿时期，易引起肠道菌群结构的紊乱，影响机体的免疫系统，引起过敏性疾病的发生率上升。

近年来关于过敏性疾病和微生物相关性研究逐渐在人类和小鼠中被深入研究。Moussu等〔37〕通过给小鼠舌下含服双歧杆菌益生菌制剂，结果示小鼠免疫耐受功力获得增强，有效地下调了 Th2 反应，减轻了小鼠的气道高反应，提示菌群定植对过敏性哮喘的影响可能与调节 Th1 /Th2比例失衡、增强免疫耐受相关。王挺〔38〕发现食物过敏儿童肠道中的双歧杆菌、乳酸杆菌、肠杆菌数量与正常儿童有显著性差异，提示食物过敏与肠道菌群失调有密切关系。Giovannini 等〔39〕对过敏性皮炎患儿进行研究显示乳杆菌组、双歧杆菌组与对照组相比，能够有效降低过敏性皮炎 Scorad 评分，说明益生菌对于缓解临床症状有效。此外有研究显示，予以高风险婴儿在围产期开始口服肠内益生菌(乳酸杆菌，LGG)，在出生后第2年特异性湿疹的发生率减少了一半〔40〕。上述研究资料提示，肠道菌群结构差异与过敏性疾病的发生风险具有相关性有。相信通过FMT将复杂的更加稳定的增殖能力很强的菌群移植到患者体内有望恢复免疫稳态，对自身免疫性疾病的治疗具有一定的作用，但是具有疗效还需进一步的临床研究。

5其他疾病

数据研究表明肠道菌群中牛链球菌及幽门螺杆菌、肝螺杆菌可能参与肠外肿瘤。Gold等〔41〕在一项回顾性研究中，研究肠外恶性肿瘤(胰腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、慢性粒细胞白血病急性加重期和慢性淋巴细胞白血病伴随终末期肝病)的45例牛链球菌菌血症患者表明，肠外恶性肿瘤可能与牛链球菌感染有关。先前也有研究表明肠道菌群通过触发炎症反应来调节乳腺和肠道腺癌[42]。但是Rao等〔43〕在针对乳腺癌的预防和治疗方面是否需进行肠道细菌检查尚存在争议。

Fox等〔44〕利用小鼠模型研究特定的肠道细菌与肝癌相关性假说，采用黄曲霉毒素和丙型肝炎基因诱导肝细胞癌产生，结果示在此项研究中不论肝炎和细菌易位至肝脏都对肝癌的进展不发挥主导作用，而定植于肠道内的肝螺杆菌却可以通过激活核因子κB(NF-κB)途径参与肠道和肝脏免疫功能，进而促使肝细胞癌恶化，以上的这些结果提示通过FMT重新建立菌群平衡，抑制肝螺杆菌所产生的免疫反应可能抑制肝癌进展，对早期肝癌的预防、治疗是一个潜在的、全新的理念与策略。

2013年Yamamoto等〔45〕采用患有共济失调毛细血管扩张症最终诱导形成淋巴瘤的小鼠模型，研究肠道菌群和淋巴瘤之间的关系，发现肠道微生物是淋巴瘤发病的一个潜在的因素，同时发现肿瘤耐药小鼠的约氏乳杆菌数量较多，通过进一步研究发现约氏乳杆菌能够减少全身炎症和遗传毒性，提示肠道菌群影响淋巴瘤的发病率及其进展，FMT有望降低易感个体淋巴瘤的风险。

另有研究〔46〕示肠道微环境的改变与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病程和演变密切相关，AIDS 患者存在显著的肠道菌群变化，即机会性致病菌增多，肠道益生菌减少，肠道菌群失调反过来也促进了艾滋病病毒(HIV)病毒的复制，这些结果有理由相信FMT将会为AIDS治疗的提供极具价值的资料。

6FMT的局限性

虽然FMT具有显著的潜在治疗效果，但目前临床应用较为局限，存在一些问题亟需解决。首先，单一的随机对照试验阳性结果不具代表性，尚缺乏大量随机对照试验数据，导致FMT目前尚不能被广泛接受并获得政府批准。再者，目前粪便移植过程缺乏统一标准或公认的共识，存在传播传染病的风险。

FMT移植的另一障碍为当前筛选过程的低效性与延缓性。内科医生获得捐赠者的资料可能需要数天到数周，在筛选以及粪便收集冗长的过程中，无疑增加了捐助者无症状性感染其他病原体的风险。另一个问题是粪便因其复杂性、可变性，不易于被药品公司处理，与制药公司合作难度进一步增加，在未来可能会阻碍FMT技术的发展。

然而推广FMT最大的障碍是将人类粪便用于医疗目的监管政策的不明确。2012，美国食品药物管理局(FDA)初步将粪便分类为药物，但粪便不同于药物，其样品是由各种活的微生物群组成，这些微生物具有代谢活性。因此，人类粪便不适用于药物监管的严格政策。

同时由于FMT没有被任何机构批准作为临床目的，FDA要求医生在实施前提出临床实验新药(IND)的申请，虽然申请程序收集的数据可以帮助评估FMT风险和效益，但这种复杂和冗长的审批过程还是阻碍了医生对它的继续研究和病人的充分利用，因此，必须努力创造一个持久的监管框架，来保证病人获得医疗便利以及更广泛的研究机会，同时还需适当的限制以确保患者的安全。因此将人类粪便划分为机体组织或将其单独归类可能是支持FMT发展的最优政策。这种分类可能会促进研究和扩大服务范围，同时也可降低FMT引起的相关长期风险，比如传播传染病或感染一些特殊的慢性疾病。将粪便作为人体组织会为患者和调研医师带来多重效益。

综上所述，肠道菌群失调为多种常见疾病的并发症，FMT是在肠道微生物与疾病的相关研究理论基础上建立起来的全新疾病治疗技术。作为医学领域一项新的治疗技术——FMT逐渐成熟并完善，作为一个微生物靶向治疗,已经在治疗复发性艰难梭状芽胞杆菌感染上取得了理想的疗效，同时某些移植细菌产生的先天免疫反应和二次胆盐可以抑制致病细菌繁殖〔47〕。从本质上讲，FMT似乎是一个多维疗法，在肠道产生不利于致病性艰难梭菌菌株的生长环境，是一种针对细菌感染的独特方法。FMT针对肠道菌群的处理是很有前景的一种方法，也是治疗与肠道菌群失调相关的肠外疾病的一种潜在方法。

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〔2015-10-10修回〕

(编辑袁左鸣/滕欣航)

通讯作者：孟祥伟(1961-)，男，教授，主任医师，博士生导师，博士，主要从事肝病的分子生物学研究。

〔中图分类号〕R459.9

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)04-1005-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.04.115