自噬在缺血性心脑血管疾病中的作用研究进展

王一茗，束彦页

·新进展·

自噬在缺血性心脑血管疾病中的作用研究进展

王一茗，束彦页

【摘要】缺血性心脑血管疾病是中老年人群中的高发疾病，其给中老年人的健康带来极大影响。本文介绍了自噬作为真核生物特有的生命现象，在机体中维持蛋白代谢平衡及细胞内环境稳态，归纳了自噬在缺血性心脑血管疾病中的重要作用，指出了此作用的双重性，如何尽可能地保留自噬的保护作用，避免损伤作用，将是进一步的研究目标，并且希望能通过对自噬分子机制的深入研究，选择性调控自噬，为发现新的治疗靶点提供思路。

缺血性心脑血管疾病是具有相同病理基础不同临床表现的一组疾病，指血管狭窄、粥样硬化或者梗死造成局部供血的减少，从而出现心脑缺血，例如心绞痛、急性冠脉综合征(如ST段抬高型心肌梗死或非ST段抬高型心肌梗死、不稳定心绞痛)、缺血性脑血管疾病、冠心病以及外周动脉疾病等，是临床上中老年人的常见疾病[1]。近年来，随着社会人口老龄化趋势的不断增加以及生态环境、生活、饮食习惯等的改变，该病发病率有明显的上升趋势[2]，给中老年人的健康带来了不可忽视的影响。由于其发病率高、致残率高及病死率高等特点[2]，一方面严重危害患者的健康和生命，明显降低其生活质量；另一方面给患者及其家庭带来沉重的精神和经济负担，也给社会造成沉重的医疗负担。因此，防治缺血性心脑血管疾病已成为社会亟待解决的重大课题。

目前研究发现，在缺血性心脑血管疾病中存在着某些共同的发病机制，不管是心肌细胞还是神经元，在应激状态下(饥饿、缺血缺氧等)均可发生自噬、凋亡、坏死等生理病理改变，这些改变最终可导致不可逆的死亡，影响疾病的发展及转归[3]。所以从理论上而言，通过干预这些生理病理变化，在防治缺血性心脑血管疾病中可起到关键作用；而其中关于自噬的研究正逐渐成为国内外关注的热点[4-7]。相关研究显示，在神经退行性疾病、癌症、传染病、心力衰竭以及与衰老相关的疾病等生命过程中，自噬发挥着重要作用，缺血性心脑血管疾病伴有自噬并影响着疾病的发生发展[4-7]。越来越多的研究也将自噬作为干预疾病的切入点[8-11]。现将近几年有关自噬在缺血性心脑血管疾病中的研究进展进行综述，以期有利于深入研究自噬调控，为治疗缺血性心脑血管疾病提供新思路。

1自噬概述

1.1自噬的定义、分类及形成过程自噬是通过形成自噬体，包裹细胞质中受损的亚细胞器和蛋白质，与溶酶体融合，从而形成自噬溶酶体，进而消化降解其所包裹的内容物[12]，其在真核细胞中普遍存在，是一种动态清除入侵微生物、变性长寿命蛋白和受损细胞器的自我修复过程。

根据细胞内底物运送到溶酶体腔的不同方式，自噬被分为3种类型：分子伴侣介导的自噬、巨自噬和微自噬。目前，巨自噬研究已十分深入，其就是通常所说的“细胞自噬”[13]，同时在真核细胞中，也是最为常见的自噬类型。根据发生原因，自噬分为生理条件的基础型自噬及应激条件的诱导型自噬[14-15]，其发生主要经过自噬的诱导、自噬体的形成、自噬溶酶体的形成、内容物的降解几大过程[16-17]。细胞在正常情况下存在基础型自噬；当出现氧化应激、电离辐射、营养缺乏等状态时，就会发生诱导型自噬，细胞内出现的大量双层膜包裹蛋白质、细胞内需降解的细胞器等成分，形成自噬体，并与溶酶体融合，成为自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物，以满足细胞代谢需求和细胞器更新[18-24]。

1.2自噬的相关分子及调控机制目前研究发现，自噬受到30多种自噬相关基因及其他分子的调控[25]，其机制尚未完全清楚。根据自噬发生的过程，大致可归纳为以下内容：在自噬的起始及自噬体形成阶段，Vps34-Atg6/Beclin-1、Atg9/mAtg9、Ⅲ型磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)复合体、Atg8/LC3以及Atg5-Atg12-Atg16连接系统起到了十分重要的作用[26]，其中Atg12和Atg8及其相关蛋白主要参与自噬体膜的伸展与封闭[27]，而LC3作为酵母Atg8的同源物，也参与选择性自噬降解，其可通过与p62或NBR1(Next to BRCA1 gene 1protein)结合并识别等待降解的泛素化蛋白[28-29]；在自噬体与溶酶体结合以及后期内容物降解阶段，自噬体形成之后会与一系列的囊泡融合，此过程中需要某些蛋白的参与，如在囊泡识别过程中起作用的SNARE蛋白复合物、在融合过程中发挥作用的Hrs及其下游ESCRT蛋白等[30]，在经过一系列的融合之后，自噬体的内膜及其内含物在溶酶体中被降解，此过程中又需要V-ATPases和20多种溶酶体膜蛋白维持溶酶体的酸化状态，以维持溶酶体内蛋白酶、脂肪酶和糖苷酶的活性，从而通过降解生物大分子，为细胞供应能量[31]。

调控自噬的过程亦十分复杂，目前研究显示，主要有以下2条途径：雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途径和ClassⅢ PI3K/PKB途径[32-33]。有学者认为，自噬的调控主要是通过Ⅰ型PI3K以及Ⅲ型PI3K来实现的，Ⅰ型PI3K通过激活的mTOR抑制自噬[34]。作为ATP和氨基酸等营养物质中的感受器，在细胞内营养丰富时，mTOR被激活，自噬被抑制；在细胞处于饥饿状态时，mTOR受到抑制，自噬发生[35]。其中单磷酸腺苷(AMP)依赖的蛋白激酶(AMPK)是细胞感受能量变化调节的一个重要蛋白激酶，其可通过mTOR等途径来调控细胞自噬，降解细胞内物质产生能量[30]。ClassⅢ PI3K/PKB途径指mTOR非依赖性调节机制，是通过Ⅲ型PI3K增加Beclin-1而诱导自噬[36]。

1.3自噬的功能自噬能够吞噬降解体积大、无法被蛋白酶体处理的损伤蛋白聚合物或错误折叠[37]，是清除那些损伤的或过多的细胞器的主要途径；同时自噬也参与先天性免疫反应和适应性免疫反应[38]及一系列重要的发育过程。

在机体的生理和病理过程中，均可见到自噬的参与，但自噬究竟导致疾病还是防止疾病目前尚不清楚，其已成为继凋亡后的研究热点[39-40]。生理性自噬是细胞的自我保护机制，可防止代谢应激和氧化损伤，有益于细胞的生长发育，促进细胞产物的合成、降解和循环再利用，对维持细胞内稳态具有重要作用[41-42]；在某些病理或应激条件下，自噬能选择性地隔离某些细胞器，如线粒体、过氧化物酶体等，以维持细胞器的质量和功能[43-45]；而不适当的自噬则可能导致代谢应激、降解细胞成分、细胞死亡等，使细胞无法维持基本功能，打破细胞生长和死亡间的平衡[46-47]，导致细胞凋亡或坏死，即发生Ⅱ型程序性死亡。总之，在缺血/再灌注、氧化等各种应激情况下，细胞启动自噬，受损细胞器被清除，避免凋亡因子进入细胞质，与此同时，细胞对低氧的耐受力得以提高，细胞免于坏死或者凋亡；如果自噬过低，无法为细胞供应所需的能量及物质；而自噬过度，细胞器和蛋白质又被过多破坏，从而细胞死亡，引起Ⅱ型程序性死亡[48]。因此，自噬是一把双刃剑，能够保护细胞，也能损伤细胞。

2自噬与缺血性心脑血管疾病

缺血性心血管疾病中最常见的为冠心病，其发病率、致残率及致死率均呈上升态势。随着冠心病患者的逐年增加，心肌梗死患者也显著增加[49]。目前，关于心肌梗死的治疗多采用急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)以及溶栓，使闭塞血管通畅，挽救濒死、缺血心肌，但心肌缺血和再灌注均可造成心肌进一步损伤甚至坏死[50]。有学者指出，缺血与再灌注时，除了发生心肌细胞的坏死或凋亡外，还发生心肌细胞的自噬，其可由缺血、缺氧、内质网应激、ATP耗竭和活性氧类(ROS)等诱发，亦可由损伤的细胞器诱发[51-52]。有学者在低氧-缺血、全脑缺血、局灶性脑缺血模型中发现了自噬，说明自噬也可被脑缺血的过程激活[53-55]。神经元在缺血后的兴奋性损伤是缺血性脑损伤的重要机制。有研究显示，神经元兴奋性损伤可引起自噬，自噬参与脑缺血的作用逐渐得到重视[56-57]。故自噬在缺血性心脑血管疾病中均可被激活并且发挥一定作用。

2.1自噬与心肌缺血/再灌注

2.1.1心肌缺血期研究显示，急/慢性缺血可诱发自噬[58]。有学者发现，细胞在“饥饿”状态下AMP/三磷酸腺苷(ATP)升高，充分暴露的AMPK被激活，活化的AMPK抑制mTOR诱发自噬，因此可认为，心肌缺血时的“饥饿”状态是诱发自噬的关键因素[59]。诱发自噬后，无功能的蛋白质、脂肪酸等物质被降解，转化成其组成成分，并被循环利用，为细胞供应能量及营养。研究发现，缺血诱导的自噬，受损线粒体被清除，细胞色素C释放减少，凋亡受到抑制或延迟[60]。因此，心肌缺血应激状态下的自噬具有细胞保护作用。

2.1.2心肌再灌注期自噬在再灌注阶段的作用尚存在较大争议，有报道指出，自噬抑制剂通过干预或敲除Beclin-1基因来降低自噬，从而减轻因再灌注损伤导致的心肌死亡[61]。因在心肌再灌注期，营养物质得以补充，AMPK磷酸化水平下降，Beclin-1表达水平上升，心肌细胞因过度自噬而被损伤[62]。而Przyklenk等[63]制备心肌缺血/再灌注模型发现，自噬激活的同时，心肌细胞凋亡减少，心功能几乎完全恢复，说明心肌再灌注阶段的自噬是具有保护作用的。自噬对梗死后的心肌重塑也起到有利作用[64]。研究显示，采用自噬抑制剂后心脏功能以及心肌重塑均呈明显恶化态势，而采用雷帕霉素等自噬增强剂后，心脏功能及负性心肌重塑均减轻[50]。在缺血预处理的保护心肌作用中，自噬也占有重要作用，研究发现，给予缺血预处理药物处理后，自噬体增加，效应可持续5 h以上，用自噬抑制剂后，预处理药物的保护作用消失，说明其保护作用与激活自噬相关[65]。

从表面上看，心肌再灌注时心肌缺血、缺氧状况得以改善，更多的营养物质被供应，从而抑制自噬，这和某些研究发现的心肌细胞自噬增加相互矛盾[66]。其实，心肌再灌注时，大量形成的氧自由基及钙超载等导致细胞及其线粒体损伤，能量供应不足，自噬增加[67-68]。Matsui等[69]发现，心肌再灌注阶段Beclin-1水平上调，Beclin-1是细胞自噬过程中的重要Atg，其表达水平增加说明心肌细胞自噬的大量出现，自噬过度，自噬-溶酶体蛋白降解系统被过度激活，降解细胞内重要蛋白质及细胞器，造成细胞不可逆性损伤甚至死亡。

2.2自噬与脑缺血/再灌注在制备缺血、缺氧模型过程中，有研究指出，短暂的脑缺血可引起海马神经元死亡[70]，通过3-MA来抑制此过程中的自噬，可观察到明显的脑保护现象[71]。Wang等[72]也发现，抑制自噬可使神经元损伤发生逆转。可能原因为，缺血诱导的自噬溶酶体途径的激活导致星型胶质细胞损伤，自噬抑制剂3-MA可显著减轻缺血缺氧诱导的星型胶质细胞死亡[73]。缺血时神经元内自噬被激活并导致神经元损伤[74]，故抑制自噬具有神经保护作用[75]。

另有文献报道，自噬是脑缺血预处理发挥保护作用的机制之一[76-79]。缺血预适应通过激活自噬能显著减轻大脑中动脉阻塞引起的缺血性脑损伤，自噬抑制剂3-MA和Baf A1抑制缺血预适应的神经保护作用，说明自噬参与缺血预适应诱导的神经保护；而自噬诱导剂Rapa预处理能减少大脑中动脉阻塞引起的脑梗死面积，减轻脑水肿程度及神经功能缺陷[80]。也有离体实验报道，短暂的非致死性氧-葡萄糖剥夺可通过诱导自噬来减轻细胞损伤[81]，其可能机制为缺血缺氧诱导脑损伤时，神经元自噬水平增加，自噬诱导剂进一步上调自噬水平后可减少坏死性细胞死亡，减轻脑损伤[82]；而且自噬是脑缺血后清除神经元内异常蛋白质聚集和细胞器损伤的主要降解途径，过量的蛋白质聚集会导致多种细胞器的损伤，最终引起迟发性神经元死亡，而自噬能中止这一过程[83]。

有研究显示，在长时程缺血模型中，自噬损伤神经；在缺血/再灌注模型中，自噬通过抑制细胞凋亡来完成保护神经的作用，该双重作用在心、脑缺血中均得到了体现[84]。自噬的激活是有益的还是有害的取决于细胞内底物负荷及细胞自噬机制的能力，某种意义上自噬的程度决定了细胞的存活或死亡。

3展望

自噬在真核细胞中是一种常态性的存在，目前研究主要集中在心脑血管缺血缺氧、缺血/再灌注及细胞程序性死亡等疾病与自噬的关系方面[79]。自噬在缺血性心脑血管疾病中的作用已基本明确，但其具体的发生机制尚未完全阐明。目前研究认为，其与线粒体自噬、内质网应激自噬等有关[25]，但还有待进一步深入研究。在临床诊疗中，希望可以保留细胞自噬的生理效应，避免过度的细胞自噬，因此需要精确找到自噬通路中的关键靶点，探寻合适的干预措施，进一步选择性调控自噬，使其发挥保护作用而避免损伤细胞。

作者贡献：王一茗进行实验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；束彦页进行实验实施、资料收集、撰写论文。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔丽红)

【关键词】自噬；心血管疾病；脑血管障碍；缺血；再灌注

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Research Progress on the Role of Autophagy in Ischemic Heart and Cerebrovascular DiseasesWANGYi-ming,SHUYan-ye.DepartmentofAcupunctureandMoxibustion,AffiliatedHospitalofJiangsuUniversity,Zhenjiang212001,China

【Abstract】Ischemic heart and cerebrovascular diseases have a high incidence in the elderly population and they affect the health of the elderly greatly.This text introduced that autophagy as a unique phenomenon of the life of eucaryon plays an important role in the process of maintaining the balance of protein metabolism and intracellular homeostasis,summarized that autophagy plays an important role in ischemic heart and cerebrovascular diseases and pointed out the duality of the role.The further research goal is to retain the protective effect and avoid the damage effect.Moreover,we hope that we can discover new therapeutic targets and regulate the process of autophagy selectively in the future through the further study on molecular mechanism of autophagy.

【Key words】Autophagy;Cardiovascular diseases;Cerebrovascular disorders;Ischemia;Reperfusion

(收稿日期：2015-09-01；修回日期：2015-12-21)

【中图分类号】R 743 R 54

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.03.023

通信作者：王一茗，212001 江苏省镇江市，江苏大学附属医院针灸科；E-mail：kingonetea@163.com

基金项目：国家自然科学基金青年科学基金资助项目(81303037)
作者单位：212001 江苏省镇江市，江苏大学附属医院针灸科