左心疾病相关性肺动脉高压治疗的研究进展

石建平 赵梦华 陈海鱼

(邯郸市中心医院，河北 邯郸 056001)



左心疾病相关性肺动脉高压治疗的研究进展

石建平 赵梦华 陈海鱼

(邯郸市中心医院，河北 邯郸 056001)

肺动脉高压；左心疾病

肺动脉高压是左心疾病的一种常见并发症，而左心疾病相关性肺动脉高压又是肺动脉高压中最常见的类型〔1〕。绝大多数左心疾病相关性肺动脉高压是由左心收缩功能障碍、舒张功能障碍和(或)左心瓣膜病所致。并发肺动脉高压心力衰竭患者的预后较差，其病死率是无肺动脉高压心力衰竭患者的2倍〔2〕。本文对左心疾病相关性肺动脉高压的治疗进展予以综述。

1 原发病治疗

左心疾病相关性肺动脉高压的首要治疗应在给予肺动脉高压靶向药物治疗之前积极治疗原发疾病，包括左心瓣膜病的修复和积极治疗收缩功能减低的心力衰竭。心力衰竭患者除给予血管紧张素转换酶抑制剂、β阻滞剂、利尿剂等常规治疗药物外，部分患者也可从非特异性血管扩张剂例如硝酸酯类和肼屈嗪治疗中获益〔3〕。严重心力衰竭时将血容量调整至最佳状态是至关重要的，必要时应给予侵入性血流动力学监测〔4〕。有研究表明置入左室辅助装置可显著降低肺动脉压，而且不增加置入后发生右室衰竭的风险〔5〕。指南要求对左心疾病相关性肺动脉高压患者应积极控制心血管疾病危险因素和代谢综合征的各项指标〔3〕。对同时存在的可引起肺动脉高压的疾患包括慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暂停综合征和肺栓塞应给予强化治疗。目前尚不明确对左心疾病相关性肺动脉高压患者给予长期吸氧能否获益，理论上吸氧即可逆转患者静息时的低氧血症，也可降低肺动脉高压患者的肺血管阻力(PVR)，但目前尚无随机试验支持长期吸氧可作为治疗肺动脉高压的有效方法〔6〕。终末期心力衰竭并发肺动脉高压的患者应行心脏移植或心肺联合移植。

2 肺动脉高压靶向药物治疗

对左心疾病相关性肺动脉高压患者给予前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶-5抑制剂的短期研究结果均支持给予肺动脉高压靶向药物治疗的合理性，大部分研究均表明肺动脉高压靶向药物治疗可改善左心疾病相关性肺动脉高压患者的血流动力学、运动能力和症状〔7〕。但由于研究的方法学问题(小样本、单中心、非随机)故尚不能提供足够的证据支持临床常规使用此类药物治疗左心疾病相关性肺动脉高压。

2.1 前列环素类药物和一氧化氮 治疗左心疾病相关性肺动脉高压的药物研究多局限于晚期收缩性心力衰竭所致的肺动脉高压。少数左心疾病患者可能发生与基础疾病不成比例的严重肺动脉高压，对这些患者给予肺动脉高压靶向药物治疗理论上推测可能有所获益，但也时刻存在着肺动脉血管扩张所致肺水肿的风险，目前尚缺乏支持此种治疗策略的证据。使用依前列醇治疗收缩性心力衰竭ⅢB/Ⅳ级并发肺动脉高压患者的研究结果表明，依前列醇虽可改善心脏指数和PVR，但明显增加病死率〔8〕。理论上增加一氧化氮是理想的治疗策略。对左心功能正常的肺动脉高压患者，吸入一氧化氮并不会增加左心室充盈压，但在中、重度心力衰竭时吸入一氧化氮除可降低PVR外，并不能降低肺动脉压，甚至增加肺毛细血管镶嵌压(PCWP)，增加急性肺水肿的风险，其机制可能与肺静脉回流至左心室的血容量增加有关。故吸入一氧化氮治疗左心疾病相关性肺动脉高压已不使用或很少使用。

2.2 内皮素(ET)受体拮抗剂 心力衰竭时可激活ET系统，而ET-1含量与左心疾病的发病率和病死率密切相关〔9〕。ET-1含量也与心力衰竭症状和血流动力学改变的严重程度相关。最初的小规模研究表明ET-1受体拮抗剂波生坦可改善平均肺动脉压、右房压、PCWP和心输出量。但波生坦用于治疗慢性心力衰竭并发肺动脉高压患者的大规模临床试验结果令人失望，不但未见治疗获益，而且明显加重心力衰竭症状及发生较多的不良事件，故被提前终止〔10〕。评估波生坦治疗收缩性心力衰竭并发肺动脉高压安全性和有效性的两项随机对照试验结果也令人失望〔11,12〕。有研究由于过多的肝功能异常发生率而被中止，此可能与该试验使用较大剂量的波生坦(500 mg，2次/d)有关〔11〕。另一项研究也未能证明波生坦降低病死率和缩短住院时间的获益〔12〕。以侵入性血流动力学监测参数或临床转归作为终点评估达卢生坦治疗收缩性心力衰竭并发肺动脉高压患者安全性和有效性的两项随机对照试验结果表明，虽然达卢生坦可增加心输出量，但对PCWP并无影响〔13〕。达卢生坦未能降低临床事件和改善左室功能〔14〕。

2.3 磷酸二酯酶-5抑制剂 在肺动脉高压患者中一氧化氮通过环磷酸鸟苷使肺血管得到扩张，而磷酸二酯酶(特别是磷酸二酯酶-5)则可减弱此作用。肺动脉高压时磷酸二酯酶-5水平发生上调。磷酸二酯酶-5抑制剂例如西地那非可使肺血管扩张，对肺血管平滑肌细胞具有抗增殖作用，对缺血再灌注损伤有保护作用。慢性心力衰竭并发肺动脉高压患者给予西地那非治疗后可迅速降低PVR和肺动脉压，并可改善内皮依赖血流介导的肺血管扩张。西地那非可改善心力衰竭患者的运动能力和心输出量。对34例症状性心力衰竭并发肺动脉高压患者进行的研究〔15〕表明，与安慰剂相比，西地那非在12 w时可改善6 min步行距离、生活质量、运动能力，并可缩短住院时间，同时肺动脉血流动力学也可得到改善。该研究还发现至12个月时仍有临床获益。

有研究表明西地那非的血管扩张作用强于前列腺素E1，22例PVR>200达因/s/cm-5患者给予单剂西地那非140 mg与24例相匹配患者给予前列腺素E1的比较研究结果表明，西地那非可更大程度的改善PVR〔16〕。对左室射血分数降低并发肺动脉高压患者进行的安慰剂对照研究结果表明，经12 w 25～75 mg，3次/d(tid)的治疗后，西地那非可明显改善血流动力学参数和运动能力，心输出量改善时伴有20%以上的PVR的降低，而平均肺动脉压未发生改变〔17〕。还有研究发现给予西地那非50 mg，tid治疗后运动能力的改善可持续6个月〔18〕。

对舒张性心力衰竭并发肺动脉高压患者给予西地那非50 mg，tid的研究表明，经6个月的治疗后与安慰剂相比西地那非可明显改善运动能力和血流动力学参数，其有益作用可维持1年〔19〕。但也有研究得出不同的结论，该研究将216例舒张性心力衰竭并发肺动脉高压的患者随机分为西地那非组和安慰剂组，先给予西地那非20 mg，tid共12 w，随后12 w给予60 mg，tid。经24 w治疗后该研究发现西地那非组和安慰剂组间主要终点峰值氧耗量并无差异，而次要终点包括临床转归亦无差异〔20〕。虽然上述研究取得了鼓舞人心的结果，但应注意到这些试验均为单中心研究，并且使用了不同剂量的西地那非(25～75 mg，tid)，用药剂量均已超过了批准用于治疗原发性肺动脉高压的用量。正在进行的西地那非治疗左心疾病相关性肺动脉高压的多中心随机对照试验有可能回答更多的问题〔21〕。目前指南尚未推荐西地那非可用于治疗左心疾病相关性肺动脉高压。

2.4 鸟苷酸环化酶(SGC)激动剂 现已明确新型可溶性SGC激动剂Riociquat可增强SGC对内源性一氧化氮的敏感性并具有独立于一氧化氮之外直接激动SGC的作用，其除具有血管扩张作用外，还具有抗纤维化、抗增殖和抗炎作用〔22〕。近期Riociquat治疗原发性肺动脉高压和慢性血栓栓塞性肺动脉高压的临床研究表明可明显改善6 min步行距离〔23,24〕。

有一多中心安慰剂对照试验将201例收缩性心力衰竭并发肺动脉高压患者随机分为4组：3种不同剂量的Riociquat(0.5、1、2 mg，tid)各为一组及安慰剂组，结果表明经16 w的治疗后，与安慰剂相比任何剂量Riociquat组均未达到有效性终点(降低平均肺动脉压)〔25〕。

综上，肺动脉高压是左心疾病患者较为常见的并发症，其病理生理学机制较为复杂。左心疾病相关性肺动脉高压的治疗应重点治疗基础左心疾病和伴随的其他疾病。目前尚无证据支持对左心疾病相关性肺动脉高压患者给予针对肺动脉高压的靶向药物治疗。虽然有研究提示磷酸二酯酶-5抑制剂可能有效，但其安全性和有效性需要在大规模随机对照试验中给予进一步评估。

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〔2015-06-05修回〕

(编辑 苑云杰/王一涵)

石建平(1968-)，女，硕士生导师，主任医师，主要从事心血管临床研究。

R543.2

A

1005-9202(2016)20-5211-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.20.131