头颈部鳞状细胞癌的免疫治疗及临床应用新进展

于 丹 齐欣萌 刘 岩 金春顺 赵 雪 文连姬

(吉林大学第二医院耳鼻咽喉头颈外科，吉林 长春 130041)



头颈部鳞状细胞癌的免疫治疗及临床应用新进展

于 丹 齐欣萌 刘 岩 金春顺 赵 雪 文连姬

(吉林大学第二医院耳鼻咽喉头颈外科，吉林 长春 130041)

免疫治疗；头颈部鳞状细胞癌；免疫逃逸

头颈部肿瘤占全身恶性肿瘤发病率的第六位〔1〕，其中鳞状细胞癌占90%～95%，早期头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者的5年生存率为40%～60%，但对于局部复发和远处转移的患者而言，姑息性化疗后的中位生存时间仅为6～9个月，对化疗耐受的进展期患者生存时间则降至3～6个月〔2〕。随着免疫学的发展，肿瘤免疫治疗有望成为与手术、放化疗和基因治疗并重的抗肿瘤治疗方案。近年来多种靶向性药物已被批准用于多种实体肿瘤的治疗，但是免疫治疗在HNSCC的研究中还是相对缓慢的〔3〕。西妥昔单抗是最先被FDA批准用于临床治疗HNSCC的药物〔4〕，目前还有其他抗体治疗、肿瘤疫苗、细胞因子及过继免疫细胞治疗等也在HNSCC中逐步展开了Ⅰ～Ⅲ期临床试验，并获得了一定的治疗效果。本文针对近年来肿瘤免疫治疗方案在HNSCC中的应用进展进行综述。

1 HNSCC免疫逃逸的相关机制

一直以来HNSCC被认为是一种免疫抑制性疾病，患者往往表现为较低的绝对淋巴细胞计数，细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)的自发性凋亡，NK细胞活性的缺陷以及抗原提呈功能的障碍〔5〕；同时肿瘤内部存在多种与肿瘤免疫逃逸相关的细胞因子及免疫抑制性细胞。

1.1 抗原提呈功能障碍 HNSCC中肿瘤抗原特异性的CTLs无法有效识别并杀伤肿瘤细胞的原因在于：HLA-I的表达下调或选择性缺失；与抗原提呈相关的抗原加工相关转运体(TAP)1、低分子量多肽(LMP)2及 LMP7蛋白受损〔6〕；抗原提呈细胞(APC)的功能和成熟受到抑制。而上述功能障碍多是由于信号转导及转录激活因子(STAT)家族所导致，其中磷酸化的STAT1(pSTAT1)功能缺陷导致HLA-I的缺失表达；而IL-6通过JAK家族促进STAT3磷酸化(pSTAT3)并在肿瘤组织中过度表达则使肿瘤抗原特异性CTLs的活化受到抑制〔7〕，因此调控STAT1/STAT3通路的平衡状态有助于恢复抗原提呈功能。

1.2 细胞因子环境 在HNSCC微环境内存在细胞因子的失衡，肿瘤中STAT1/STAT3通路、肿瘤相关成纤维细胞(TAF)分泌的肝细胞生长因子(HGF)及肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)分泌的免疫抑制因子对细胞因子环境具有调控作用。其中pSTAT1的功能障碍导致细胞趋化因子(CCL)5和CXC趋化因子配体(CXCL)10分泌减少，从而使招募至肿瘤组织内的CTLs数量减少〔8〕。pSTAT3的过度表达增加了转化生长因子(TGF)-β1、血管内皮生长因子(VEGF)、白细胞介素(IL)-6和IL-10的表达，继而负性调控促炎症信号、树突细胞(DC)的成熟以及NK细胞和CTLs的肿瘤杀伤作用〔9〕。旁分泌环路中，TAF分泌的HGF可进一步促进HNSCC的增殖及转移〔10〕。HNSCC通过分泌集落刺激因子(CSF)-1和其他细胞因子招募TAMs进入肿瘤微环境分泌TGF-β1、IL-6和前列腺素(PG)-E2辅助HNSCC细胞发生免疫逃逸。

1.3 免疫抑制性细胞 HNSCC可诱导产生多种免疫抑制性细胞，调节性T细胞(Tregs)的数量在HNSCC患者中明显升高。CD8+/Tregs的比例降低与患者生存期下降正相关〔11〕。骨髓来源的抑制细胞(MDSCs)受到PGE2、IL-6、IL-10、VEGF等免疫抑制因子的招募进入HNSCC中抑制T细胞的活性〔12〕。HNSCC患者外周血中含有较多数量的不成熟CD34+祖细胞，这些细胞受到粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的招募从骨髓中迁移至肿瘤组织中分泌TGF-β和IL-6〔13〕。此外TAMs也与HNSCC术后及放化疗后的不良预后具有相关性〔14〕。

1.4 T细胞抑制性受体——免疫卡控点 肿瘤微环境中T细胞自身的抑制性共受体即免疫卡控点，包括CTLA-4、PD-1等，通过与其配体结合也可抑制效应性T细胞的免疫应答，使其不能有效攻击肿瘤而促使肿瘤细胞发生免疫逃逸〔15〕。HNSCC患者中发现CTLA-4和PD-1在同一患者肿瘤组织效应性T淋巴细胞中的表达率高于外周血中效应性淋巴细胞中的表达，且在人乳头状瘤病毒(HPV)阳性HNSCC效应性T淋巴细胞中PD-1的表达程度更高〔16〕。

2 HNSCC的免疫治疗方案

2.1 调控STAT1/STAT3信号平衡 目前干扰素(IFN)-γ在HNSCC中被用作免疫佐剂来上调pSTAT1的转录。卢索替尼、AZD1480、BMS-911543是JAK家族的抑制剂，可以通过抑制STAT3的磷酸化来抑制HNSCC的生长〔17〕。

2.2 肿瘤抗原-靶向性单克隆抗体

2.2.1 表皮生长因子受体(EGFR)抗体 EGFR在HNSCC中表达率可高达80%～90%，进一步的研究证实EGFR的突变型EGFRⅧ只表达在癌细胞中，因此靶向EGFR进行治疗具有较高的肿瘤特异性〔18〕。Cetuximab与放疗结合治疗局部进展期的HNSCC或与化疗结合治疗复发及转移的头颈鳞癌(R/M HNSCC)可明显提高患者的生存率〔19〕。Ⅱ/Ⅲ期临床试验中先行1 w化疗后再应用Cetuximab联合放疗的治疗效果要高于连续大剂量的化疗药物治疗〔20〕。另一个临床试验结果表明：先应用Cetuximab的负荷剂量(400～500 mg/m2)后再用维持治疗量(250 mg/m2)联合放疗可以达到较好的临床治疗效果而且副作用相对较低〔21〕。Hitt等〔22〕报道了联合应用紫杉醇和Cetuximab 的Ⅱ期临床试验，46例患者的总缓解率(ORR)为54%，总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)的中位时间为8.1个月和4.2个月。 除了Cetuximab外，还有其他抗EGFR抗体也被用于HNSCC的临床治疗研究，包括Panitumumab、Zalutumumab 和Nimotuzumab〔23，24〕。Panitumumab主要与化疗药物(顺铂或5-FU)相结合进行临床试验。Zalutumumab除了可阻断EGFR信号通路外，还能有效活化抗体依赖的细胞毒性(ADCC)作用。其作为单药治疗铂类难治性R/M HNSCC，OS和PFS分别为5.3个月和2.1个月〔25〕。Nimotuzumab主要是与放疗结合应用于HNSCC。

2.2.2 VEGF抗体 VEGF在绝大多数HNSCC中高表达，且与患者的不良预后具有相关性。抑制VEGF信号通路的方法包括抗VEGF抗体或多激酶抑制剂如索拉非尼，舒尼替尼或凡德他尼〔26〕。贝伐单抗已经广泛应用在转移性乳腺癌、结肠癌、肺癌等肿瘤中，但由于其诱发出血的高风险性使其在HNSCC中的应用受到一定限制。Ⅱ期临床试验中联合应用Cetuximab和贝伐单抗治疗R/M HNSCC(重要血管受侵袭者除外)，46例患者中ORR为16%，PFS和OS分别为2.8个月和7.5个月〔27〕。在多激酶抑制剂中索拉非尼的疾病控制率可达到51%，中位PFS和OS分别为4个月和9个月〔28〕；舒尼替尼疾病控制率达50%，PFS和OS仅为2～3.4个月，且患者出血率可达16%〔29〕；而凡德他尼与多西紫杉醇联合应用并未达到较好的临床治疗效果〔30〕。

2.3 细胞因子免疫治疗 细胞因子治疗包括IL、肿瘤坏死因子(TNF)-α、IFN以及其他刺激分子，最早应用于治疗HNSCC的细胞因子为IL-2，可提高肿瘤内NK细胞的数量，增强肿瘤杀伤性淋巴细胞(TIL)的活性〔31〕。目前正在进行的口腔肿瘤的Ⅲ期临床试验中在瘤周注射合成的IL-1、IL-2、IL-6以及TNF-α、IFN-γ(NCT01265849)；另外一个Ⅰ期临床试验在包含HNSCC在内的多种实体肿瘤中应用合成的IL-15(NCT01727076)有较好的临床耐受性和生物活性，目前正在进行Ⅱ期临床试验〔32〕。

2.4 肿瘤疫苗 主要包括DC疫苗〔33〕和肿瘤抗原疫苗。一组临床实验中负载凋亡肿瘤细胞的DC对HNSCC患者进行瘤内注射，与对照组相比，患者的抗肿瘤免疫反应明显高于对照组，且生存时间延长〔34〕。部分HNSCC与HPV感染相关，特别是口咽癌。病毒蛋白E6和E7在绝大多数HPV相关性肿瘤中呈现较高水平的表达。因此对于HPV相关性HNSCC可以以此为靶点进行肿瘤抗原疫苗的制备〔35〕。

2.5 过继T细胞治疗ACT 早期的ACT是从患者TIL中扩增肿瘤特异性T细胞进行自体回输，近年来通过基因修饰使正常T细胞表面表达能够识别肿瘤抗原的受体，包括T细胞受体(TCR) 基因修饰T细胞(TCR-T)和嵌合抗原受体(CAR) 修饰T细胞(CAR-T)〔36〕。一个回顾性研究显示ACT作为实验性治疗应用于手术后接受诱导化疗的HNSCC患者中，平均 OS 和PFS均显著提高〔37〕。目前抗EB病毒的ACT已经在EB病毒相关性鼻咽癌中取得了一定的治疗效果〔38〕。

2.6 免疫卡控点抑制剂 传统的肿瘤免疫治疗理念是如何强化效应性T淋巴细胞的活化信号，但实际上我们并不能提供过多的活化信号使之强于抑制信号，因此目前的肿瘤免疫治疗的观念转变为如何有效减少T细胞的抑制信号，即靶向T细胞免疫卡控点进行肿瘤的治疗。目前已有多种抗CTLA-4、抗PD1和抗PDL1单克隆抗体作为单药或与放化疗、肿瘤疫苗联合应用在Ⅰ～Ⅲ期临床试验中治疗恶性黑色素瘤、膀胱癌、非小细胞肺癌及HNSCC等实体肿瘤，并取得了理想的临床效果〔39〕。

2.6.1 抗CTLA-4治疗 抗-CTLA4单抗ipilimumab是第一个被美国FDA批准的基于免疫卡控点的单抗新药，用于治疗高风险及术后发生转移的恶性黑色素瘤〔40〕。目前国内外也有一些研究初步评价了CTLA-4作为HNSCC潜在治疗靶点的应用价值。在一个22例的HNSCC患者的研究中，Cetuximab治疗后增加了HNSCC患者肿瘤组织内Treg细胞CTLA-4的表达，应用ipilimumab后则可以明显减少Treg细胞对NK细胞的抑制作用〔41〕。

2.6.2 抗PD1治疗 Pembrolizumab和Nivolumab 是阻断PD1与PDL1/L2结合的IgG4型单克隆抗体。Pembrolizumab (又名 MK-3475)在Ⅰb期临床试验研究中，104例复发转移(R/M) HNSCC患者入组，对其中60例患者(23例HPV 阳性和37例HPV阴性)进行10.2个月的随访，ORR达20%，HPV(+)和HPV(-)组相比较，ORR无明显差异，但HPV(+)组PFS明显长于HPV组〔42〕。一项纳入132例患者的临床试验中发现pembrolizumab对R/M HNSCC有效，其中57%的患者出现了肿瘤退缩，ORR达24.8%〔43〕。目前还有一些关于pembrolizumab的临床试验正在进行中。Nivolumab是靶向PD-1受体的IgG4单克隆抗体，现已被FDA批准用于鳞状细胞肺癌的二线治疗〔44〕。

2.6.3 抗PD-L1治疗 PD-L1 与PD1结合后能抑制细胞因子释放，PD-L1 还可以与CD80结合，进一步抑制 T 细胞功能，因此PD-L1也是重要的临床肿瘤治疗靶点。目前抗 PD-L1 的代表性抗体药物主要有BMS-936559(又名 MDX1105)、MPDL3280A和MEDI4736等〔45〕。Durvalumab (MEDI4736) 是一种拮抗型全人源IgG1 PDL1抗体，目前正在进行的Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究中，51例R/M HNSCC中，25%PDL1阳性的患者中ORR为16%。MPDL3280A 是一种拮抗型全人源人IgG1 PDL1抗体，在包括头颈部鳞状细胞癌在内的进展期的实体肿瘤Ⅰ期临床试验研究中，部分患者已经进入了第二轮的抗体治疗〔46〕。目前将MEDI4736作为单药或与 tremelimumab (抗-CTLA4)联合应用治疗进展型HNSCC的两个新的临床试验正在招募中(NCT02551159，NCT02262741)〔47〕。

3 展 望

HNSCC是一类免疫抑制性疾病，选择有效的免疫治疗方案必将为进展期HNSCC的治疗开辟新的思路。如何进一步提高疗效与特异性，扩大适应证，同时减少其副作用，是耳鼻咽喉头颈外科医生未来的研究方向。

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〔2015-12-31修回〕

(编辑 曹梦园)

国家自然科学基金(81572653)；国家自然科学基金青年基金项目(81502348)；吉林省科技厅青年基金项目(20150520042JH)；吉林省自然科学基金(白求恩专项基金)(20160101039JC)

文连姬(1963-)，女，教授，硕士生导师，主要从事头颈和咽喉疾病的基础及临床研究。

于 丹(1979-)，女，博士，副主任医师，硕士生导师，主要从事喉癌干细胞及头颈肿瘤生物治疗研究。

R739.6

A

1005-9202(2016)20-5187-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.20.123