葡萄糖转运蛋白1与肿瘤能量代谢关系的研究进展

余苏云，刘兆国，贾　琦，陈力川，祝娉婷，陈文星,3，王爱云,3，陆　茵,3

(1.南京中医药大学药学院，2. 江苏省中药药效与安全性评价重点实验室, 3.江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心，江苏 南京　210023)



葡萄糖转运蛋白1与肿瘤能量代谢关系的研究进展

余苏云1,2，刘兆国1,2，贾琦1,2，陈力川1,2，祝娉婷1,2，陈文星1,2,3，王爱云1,2,3，陆茵1,2,3

(1.南京中医药大学药学院，2. 江苏省中药药效与安全性评价重点实验室, 3.江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心，江苏 南京210023)

近年来，肿瘤能量代谢的研究逐渐成为热点。已有研究表明，多种因子参与对肿瘤能量代谢的调控，其中尤以葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)的作用最为关键。研究发现，GLUT1不仅能够调控肿瘤细胞对葡萄糖的摄取，维持葡萄糖的基础代谢；同时GLUT1还在多种肿瘤中异常表达，以满足肿瘤细胞快速生长对能量的需求，对维持肿瘤细胞的生长、分化、转移及预后也发挥关键的调控作用。与此同时，随着GLUT1三维晶体结构的解析，设计出GLUT1的小分子抑制剂，从而实现“饿死”肿瘤细胞的目的已经成为了可能。这使得GLUT1作为治疗靶点，备受人们关注。该文主要对GLUT1与肿瘤能量代谢的关系研究进展进行综述，探讨GLUT1介导调控肿瘤能量代谢的分子机制及其与临床治疗肿瘤的策略，为临床的后续研究和治疗提供重要参考。

肿瘤转运体-1；肿瘤代谢；葡萄糖；分子机制；特异性受体；治疗策略

肿瘤是目前全球所面临的一个主要健康问题，同时也是导致人类死亡的主要杀手，严重影响人们的健康和生活质量[1]。肿瘤细胞的生长依赖于能量的不断供给，而葡萄糖则是肿瘤细胞能量的主要来源。已有研究表明，葡萄糖进入细胞的过程中需要葡萄糖转运蛋白(GLUTs)的参与[2]，而在众多的转运蛋白中又以GLUT1的作用最重要。进一步研究发现，GLUT1在多种肿瘤中的表达都升高，如：肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌等[3-7]，其表达升高可使得肿瘤细胞能够大量摄入葡萄糖来维持细胞的生长和发展，这使得GLUT1可以作为检测癌变的一个指标用于临床检查。鉴于GLUT1可以调控肿瘤能量代谢，因此，通过靶向GLUT1直接阻断肿瘤细胞的能量来源，从而实现将肿瘤细胞“饿死”，成为了目前肿瘤治疗的新思路。本文主要对GLUT1与肿瘤能量代谢的关系研究进展进行综述，探讨GLUT1介导调控肿瘤能量代谢的分子机制及其与临床治疗肿瘤的策略，为临床的后续研究和治疗提供重要参考。

1　GLUT1及其生理功能

已有研究表明，GLUTs在葡萄糖代谢中发挥重要作用，葡萄糖分子在其协助下能够自由穿过细胞膜的脂质双分子层，从而实现细胞对葡萄糖的摄取[8]。目前，已经发现14种GLUT蛋白，它们的底物包括葡萄糖、果糖及木糖等，这其中以GLUT1、2、3、4的生理功能最为重要，GLUT1因最早被发现而得名。研究表明，GLUT1几乎存在于人体的每个细胞，包括红细胞和血脑屏障等，因此GLUT1与很多疾病代谢失调有关，对其研究也就显得尤为重要。研究发现，GLUT1的主要生理功能有：① 作为分布最为广泛的转运体之一，GLUT1主要负责调控正常细胞对葡萄糖的摄取，维持葡萄糖的基础代谢，协同分布特异性GLUTs，可以起到局部调节的作用[9]；② GLUT1可通过血脑屏障，在相应的内皮细胞及神经细胞内高表达，其缺陷会导致脑内能量代谢障碍，在缺血缺氧性脑病的发生、发展中起着决定性作用[10]；③ GLUT1的异常表达会引起红细胞功能缺陷，导致组织缺氧[11]。

2　GLUT1介导调控肿瘤能量代谢

GLUT1是葡萄糖转运蛋白家族的主要成员之一，其主要作用是将葡萄糖转运至细胞内，其本身可作为葡萄糖转运的一个限速因素，因此在肿瘤的能量代谢中发挥了至关重要的作用。肿瘤细胞的快速增殖使得肿瘤内部处于缺氧状态，与有氧呼吸相比，无氧条件下糖酵解生成的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)的量极少，因此肿瘤细胞需要大量表达GLUT1来满足其对能量的需求，这使得GLUT1已成为潜在的肿瘤细胞标志物[12]。大量研究发现肿瘤细胞中GLUT1的表达增多能够加速细胞对葡萄糖的摄取，为糖酵解提供充足的原料，促进ATP的生成，而糖酵解过程中的中间产物可以合成脂肪酸、核酸，并调节细胞代谢及生物合成，从而促进肿瘤的生长和转移等过程。

Yan等[13]研究发现，编码GLUT1蛋白的SLC2A1基因在胃癌组织中高表达，作者用高表达SLC2A1基因的MGC-803和MKN28的胃癌细胞株进行实验，发现这些细胞能够吸收更多的3H-2-脱氧葡萄糖，产生更多的6-磷酸果糖、甘油醛-3-磷酸、丙酮酸和乳酸，且其生长、迁移和侵袭的程度都要比对照组高。Ma等[14]通过免疫组化的方法发现乳腺癌患者中N-myc下游调节基因2(N-mycdownstream regulated gene 2, NDRG2)与GLUT1之间呈负相关；进一步研究发现，NDRG2能够通过促进GLUT1的降解来抑制葡萄糖的吸收，从而抑制乳腺癌的发生与发展。Xu等[15]研究表明，NDRG2能够通过抑制c-Myc的表达进而抑制GLUT1、HK2及PKM2的表达，从而抑制肿瘤细胞的糖酵解和谷氨酰胺代谢。Sun等[16]研究发现，体外敲除丙酮酸激酶M2(pyruvate kinase M2, PKM2)能明显抑制细胞增殖、葡萄糖摄取、ATP生成和脂肪酸的合成。Western blot结果显示敲除PKM2后，GLUT1和ATP柠檬酸裂解酶的表达减少，该研究结果表明可通过抑制PKM2来实现抑制GLUT1的表达及糖酵解过程。Vaz等[17]研究发现，雄激素能够通过增加GLUT1、GLUT3及磷酸果糖激酶(phosphofructokinase, PFK)的表达来促进前列腺癌细胞消耗葡萄糖和产生乳酸。综上所述，诸多研究均显示GLUT1在调控肿瘤能量代谢中发挥了关键作用，表明其可作为肿瘤治疗的潜在靶点。让人感到兴奋的是，2014年清华大学的颜宁教授课题组[18]利用生物大分子晶体学线站(biological macromolecular crystallography line station)BL17U1解析出了GLUT1的三维晶体结构，为GLUT1在肿瘤能量代谢中的研究开辟了新的篇章。该研究的重要意义在于，利用GLUT1的晶体结构可以精确定位到与癌症相关的突变氨基酸，这为肿瘤的治疗提供新的契机。

3　GLUT1介导调控肿瘤能量代谢的分子机制

目前，关于GLUT1介导调控肿瘤能量代谢的研究已有诸多报道，相关分子机制也已被揭示，概括起来主要有以下几点：

3.1AKT参与GLUT1对肿瘤代谢的调控蛋白激酶B(protein kinase B)，又称AKT，是一种常见的、活化的癌基因产物，研究表明其在癌症Warburg效应的激活中发挥了重要的作用，同时研究发现其活化可使细胞内ATP的含量增加2～3倍。Chen 等[19]研究发现，常山酮(halofuginone,HF)能够通过调控AKT/mTORC1信号通路抑制结直肠癌的发展。进一步研究发现，常山酮通过调控AKT信号通路降低糖酵解中GLUT1和己糖激酶2的表达，从而抑制肿瘤细胞葡萄糖的吸收和糖酵解过程。Makinoshima等[20]研究发现，PI3K/AKT/mTOR信号抑制剂能够有效的抑制细胞膜上GLUT1的表达，并且使用RNAi干扰GLUT1的表达后，能明显降低细胞的有氧糖酵解过程和细胞的增殖速率。

3.2HIF-1α参与GLUT1对肿瘤代谢的调控缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor 1，HIF-1)是一种介导适应性反应的转录因子，能在缺氧条件下维持机体的氧稳态，对促进肿瘤细胞的能量代谢和血管生成中扮演着重要角色。Fan等[21]研究发现，HPV16 E6/E7在调控Warburg效应中发挥了重要的作用，作者通过实验表明HPV16 E6/E7、HIF-1α和GLUT1在恶性肿瘤中都高表达，且HPV16 E6/E7能明显促进HIF-1α和GLUT1的表达。进一步研究表明，使用HIF-1α抑制剂能明显下调GLUT1蛋白及其mRNA的表达，所以HPV16 E6/E7对GLUT1的调控作用是通过调节HIF-1α的表达来实现的。Chen等[22]研究发现乏氧诱导抑制因子(factor inhibiting HIF1α, FIH-1α)能够抑制人结肠癌，且机制研究表明，FIH-1α能够抑制结肠癌细胞中HIF-1α介导的GLUT1的转录。同时，研究发现缺失或减少FIH-1α基因的表达可导致HIF-1α组成性的活化，并且可导致HIF-1α靶基因如GLUT1等的表达增加。

3.3AMPK信号参与GLUT1对肿瘤代谢的调控磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)是能量代谢调节的关键分子，在锻炼或骨骼肌伸缩的条件下可被激活，其激活可促进葡萄糖的重吸收和糖酵解，储存能量，在维持体内葡萄糖的平衡中发挥着重要的作用。

Wu等[23]研究发现，硫氧还蛋白互作蛋白(thioredoxin-interacting protein, TXNIP)能够通过与GLUT1结合直接抑制葡萄糖的摄取。研究还发现，能量应激会导致TXNIP磷酸化，其磷酸化过程依赖于AMPK，磷酸化的TXNIP会快速降解，并导致GLUT1的功能增强及mRMA水平增加。这表明AMPK参与介导了GLUT1的调控。Yun等[24]研究发现，葡萄糖的缺失会导致GLUT1水平明显增加，这种作用依赖于AMPK的激活。

3.4癌基因参与GLUT1对肿瘤能量代谢的调控在众多癌基因中，部分抑癌基因可以通过抑制GLUT1的表达来减少肿瘤细胞对葡萄糖的摄取；而部分原癌基因则可以通过促进GLUT1的表达，提高肿瘤细胞对葡萄糖的转运。Schwartzenberg-Bar-Yoseph等[25]研究发现，肿瘤抑制基因p53能够通过抑制GLUT1和GLUT4的转录来下调相关蛋白的表达，从而抑制了肿瘤细胞的糖代谢和能量供应。而Zhang等[26]研究发现，p53的突变则能够通过促进GLUT1易位到细胞膜上来刺激Warburg效应。Yun等[27]研究发现，结直肠细胞中Kras和Braf的突变能够上调GLUT1基因的表达，促进葡萄糖的吸收和糖酵解，这在代谢和能量应激方面为肿瘤细胞的生长提供了优势。Osthus等[28]研究发现，小鼠的成纤维细胞和肝脏中的c-Myc能够直接靶标并诱导GLUT1的表达，增加细胞对葡萄糖的吸收。

4　临床靶向GLUT1抑制肿瘤能量代谢的策略

4.1根据GLUT1的晶体结构设计特异性抑制剂肿瘤细胞因生长需求要消耗大量的能量，而葡糖糖又是肿瘤细胞的唯一“口粮”，GLUT1在细胞中过量表达往往预示着癌变的发生。2014年，颜宁等将GLUT1的晶体结构解析出来，他们报道了分辨率为3.2埃的人类GLUT1晶体结构，捕获的全长GLUT1蛋白呈现一种向内开放的构象，并表现出典型的MFS 家族折叠方式——由12个跨膜螺旋组成N端和C端两个以假两次轴对称的结构域。这种结构使得研究人员能够精确地绘制出GLUT1中致病突变结构图谱，并阐明其潜在机制。因此，根据GLUT1的组成、结构和工作机制，就有可能准确设计出小分子抑制剂，通过人工干预调控GLUT1对葡萄糖的转运，通过阻断对肿瘤细胞的葡萄糖供应从而“饿死”癌细胞。

4.2多种特异性抑制剂联合用药近年来，联合使用多种分子特异性抑制剂多靶点的实施对肿瘤的治疗越来越受到人们的重视，其中AKT抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、HIF-1α抑制剂以及AMPK抑制剂等已被当做一种抗肿瘤药物用于多种肿瘤的研究和治疗中，但是单独使用这些抑制剂治疗肿瘤的效果都不是非常理想。鉴于AKT、mTOR、PI3K、HIF-1α以及AMPK等都参与了对GLUT1的调控，因此，将这些抑制剂联合使用，实现多靶治疗也许能够达到协同的效果，从而提高肿瘤患者的预后和生存质量。

4.3靶向疗法目前，已有直接靶向于GLUT1治疗肿瘤的疗法，Koch等[29]通过研究发现，用shRNA干扰黑色素瘤细胞中GLUT1的表达后，能够明显抑制黑色素瘤细胞的增殖和迁移，并促进凋亡；进一步用GLUT1的抑制剂也得到了类似的结果，表明抑制GLUT1的表达在肿瘤治疗中有广阔的前景。但是目前的化疗药物存在的问题是在抑制肿瘤细胞中GLUT1的同时，也会抑制正常细胞的GLUT1的表达，从而引起一系列副作用，因此将GLUT1抑制剂靶向到肿瘤细胞中成为了目前的一种新思路。利用肿瘤细胞GLUT1高表达的特点, 可以在化疗药物中加入一定的葡萄糖或者给化疗药物引入葡萄糖配基，提高肿瘤细胞对药物的摄取, 使药物能够直接靶向肿瘤细胞，最大程度的发挥药物的疗效，从而达到对肿瘤的有效抑制作用。另外，也可以通过设计新的靶向剂型，使化疗药物直接靶向于肿瘤细胞，以达到从根本上阻断肿瘤的能量来源，实现“饿死”肿瘤细胞的目标。如：可用氧化纳米粒管装载难溶性抗肿瘤化合物，在外部磁场的作用下，将难溶性抗肿瘤药物靶向输送到肿瘤。

4.4维他命C疗法早在20世纪70年代，Linus Pauling就提出维生素C可以对抗癌症，但这种想法在当时并没有被认可。2015年11月，《Science》的一篇报道表明,GLUT1能够将维生素C的氧化形式——去氢抗坏血酸(DHA)转运到到细胞内，从而引起氧化应激反应，导致ROS聚积，并促进甘油醛-3-磷酸脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, GAPDH)的失活，进而影响葡萄糖代谢，使肿瘤细胞因能量供应不足而死亡[30]。因此，利用GLUT1对DHA的转运作用的维他命C疗法来治疗肿瘤也成为了肿瘤治疗的一种新思路。

5　小结

GLUT1作为葡萄糖转运蛋白家族的主要成员之一，临床研究已证实其在多种肿瘤细胞中表达上调，同时研究显示，GLUT1是肿瘤细胞内能量代谢的关键调控因素，干扰其功能可导致肿瘤细胞因缺少能量来源而死亡。目前，针对GLUT1开展肿瘤的治疗仍然存在着一些问题，概括起来主要有以下几点：① 目前尚未设计出合适的小分子抑制剂来下调肿瘤细胞中GLUT1的表达；② 葡萄糖转运蛋白家族的亚型众多，许多亚型与GLUT1之间存在着协同作用，因此抑制GLUT1之后，其它亚型是否会发生代偿性增加的作用目前尚不清楚；③ 最新发现的维生素C疗法虽然在肿瘤防治中有一定的作用，但其较大的摄入量使其在临床使用中存在一定的局限性。尽管针对现有研究靶向GLUT1治疗肿瘤仍然存在着很多挑战；与此同时，维生素C疗法的发现也使得人们需要对GLUT1的功能进行更加深入的了解和研究。然而随着GLUT1三维晶体结构的解析，GLUT1蛋白作为治疗靶点用于干预和治疗肿瘤的已逐渐成为可能。综上所述，笔者认为GLUT1蛋白有望成为新一类的抗肿瘤靶点，并在肿瘤的预防和治疗中具有广阔的应用前景。

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Research progress on relationship between glucose transporter 1 and tumor energy metabolism

YU Su-yun1,2, LIU Zhao-guo1,2, JIA Qi1,2, CHEN Li-chuan1,2,ZHU Ping-ting1,2, CHEN Wen-xing1,2,3, WANG Ai-yun1,2,3, LU Yin1,2,3

(1.SchoolofPharmacy,NanjingUniversityofChineseMedicine; 2.JiangsuKeyLaboratoryforPharmacologyandSafetyEvaluationofChineseMateriaMedicine; 3.JiangsuCollaborativeInnovationCenterofTraditionalChineseMedicine(TCM)PreventionandTreatmentofTumor,Nanjing210023,China)

The study on tumor metabolism has been gradually become a hot spot in recent years. A lot of proteins involved in the regulation of tumor metabolism especially the glucose transporter protein 1(GLUT1). As a key regulatory factor mediating energy metabolism within tumor cells, GLUT1 can regulate the glucose intake and maintain the basic level of metabolism in tumor cells. More importantly, the abnormal expression of GLUT1 was associated with many kinds of tumors, of which GLUT1 was used to meet the energy requirement for the fast growth of tumor. Thus GLUT1 also played a crucial role in growth, differentiation and metastasis of tumor cells and prognosis of tumors. Meanwhile, as three-dimensional crystal structure of GLUT1 was determined, it is possible to design the small molecular inhibitors of GLUT1, which can realize “starve to death” tumor cells. GLUT1 can be a particularly attractive target for tumor treatment and interference. The relationship between abnormal expression of GLUT1 protein and tumor metabolism was reviewed. Moreover, the mechanism of tumor metabolism regulated by GLUT1 protein expression and treatment of cancers were discussed, which may provide references for future research and clinical treatment.

glucose transporter-1; tumor metabolism; glucose; molecular mechanisms; specific receptor; therapy strategies

2016-01-20,

2016-04-15

国家自然科学基金资助项目(No 81403260，81573859)，中国博士后科学基金 (No 2014M551639)；江苏省自然科学基金(No 1401138C)；2013年江苏高校优秀科技创新团队计划[苏教科(2013)10号文]；江苏高校品牌专业建设工程资助项目PPZY2015A070；江苏高校中药学优势学科建设工程资助项目(PAPD)[苏政办发(2014)37号文]

余苏云(1993-)，女，硕士生，研究方向：活血化瘀中药对肿瘤转移的影响,E-mail：1004824062@qq.com；陆茵(1963-)，女，教授，博士生导师，研究方向：活血化瘀中药对肿瘤转移的影响,通讯作者,E-mail：luyingreen@126.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.07.005

A

1001-1978(2016)07-0906-04

R-05；R341；R333.6；R343.23；R730.5

网络出版时间：2016-6-20 11:49网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160620.1149.010.html