炎症反应在重症休克后多器官损伤中的作用

冯冬梅　赵自刚　牛春雨

(河北北方学院微循环研究所，河北　张家口　075000)



炎症反应在重症休克后多器官损伤中的作用

冯冬梅1赵自刚牛春雨

(河北北方学院微循环研究所，河北张家口075000)

炎症反应;休克;器官损伤

在休克发展进程中，微循环障碍的表现以微循环缺血和淤血为主要特征，但后果均可引起组织器官微循环灌流严重不足，导致重要生命器官功能、代谢障碍，发展为多器官损伤，严重影响治疗及预后，成为重症休克死亡的重要原因之一〔1〕。近年来，学者们从能量代谢障碍、过度炎症反应、氧自由基损伤、血管低反应性、凝血功能紊乱等多个方面进行了大量研究，对于休克的防治起到很好的推动作用〔2,3〕。但由于在治疗过程中仍存在许多盲点，重症、难治性休克的病死率仍居高不下。在多种休克后器官损伤的发病过程中，均存在以炎症介质级联释放导致的全身炎症反应综合征(SIRS)、随后的代偿性抗炎因子过度释放引起的代偿性抗炎反应综合征(CARS)及最终的混合性拮抗炎症反应综合征(MARS)，成为休克导致多器官损伤的重要发病机制〔4〕。本文综述炎症反应失衡在重症休克后多器官损伤中的作用。

1　炎症反应在失血性休克后多器官损伤中的作用

急性失血引起机体多种炎症细胞活化，如单核巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、中性粒细胞、树突细胞等;同时也引起血管内皮细胞损伤，导致大量炎症介质释放，如肿瘤坏死因子(TNF)α、白细胞介素(IL)-1、IL-6等，启动炎症反应。TNFα是最先出现、起关键作用的炎症介质，IL-1、IL-6在TNFα释放之后大量产生，是炎症级联反应的关键介质。在这些炎症介质释放的同时，一些抗炎因子也大量释放，如IL-10，能降低多种促炎介质的产生，对于维持机体免疫平衡起重要作用〔4〕。研究表明，早期应用TNFα单克隆抗体或可溶性TNFα受体，可降低血中TNFα的含量，抑制IL-1、IL-6释放，防止器官损伤〔5〕;应用参附注射液干预失血性休克大鼠，可降低大鼠血清IL-1β、IL-6和TNFα的含量、降低IL-10含量〔6〕。临床资料显示，乌司他丁可降低创伤失血性休克患者血TNFα、IL-6水平，减少住院时间，降低死亡率，对创伤失血性休克的SIRS具有积极作用〔7〕。

丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)是一类接受受体传递信号并将其带入细胞核内的重要分子，具有调控基因表达、细胞增殖等多种功能活动的关键作用，是真核生物信号传递网络中的重要途径之一〔8〕。研究表明，MAPKs在创伤、失血性休克引起的炎症反应乃至SIRS的发展进程中具有重要作用，是引起多器官损伤的关键靶点〔9〕;活化其关键信号分子p38 MAPK可引起失血性休克大鼠的炎症反应，导致肝损伤与肾功能不全〔10〕;白黎芦醇可通过雌激素受体下调p38 MAPK/血红素氧合酶(HO)-1介导的失血性休克后肠损伤〔11〕;昂丹司琼、托烷司琼均可通过抑制p38 MAPK表达，降低炎症反应与失血性休克后的肝损伤〔12,13〕;脂氧素受体A4激动剂BML-111亦可通过抑制MAPK通路，减轻急性肺损伤〔14〕。可见MAPKs在失血性休克后的炎症反应及器官损伤的发生机制具有重要作用，是干预失血性休克后炎症反应与器官损伤的一个新的药物靶点。

急性失血后，受多种应激因素影响，血管内皮细胞释放大量的细胞黏附分子(CAMs)，介导白细胞与内皮细胞黏附增加，引起的中性粒细胞扣留于组织，成为失控的炎症反应、组织器官损伤的重要因素〔4〕。研究表明，降低细胞间黏附分子(ICAM)-1表达有利于减轻失血性休克后的肺损伤〔15〕；降低ICAM-1与核转录因子(NF)-κB有利于降低慢性酒精中毒小鼠出失血性休克后的肝损伤〔16〕。这些结果表明，细胞黏附是失血性休克后炎症反应的重要中间环节，以减少细胞黏附为治疗靶点，有利于减轻失血性休克后的炎症反应与器官损伤。

急性失血后，受交感神经-肾上腺髓质系统的调控，肠道成为第一批缺血的器官之一，液体复苏后，肠道又成为第一批出现再灌注损伤的器官之一，因此，肠道在失血性休克的发展进程中具有独一无二的作用〔17〕。由于肠道是人体最大的细菌库，这也使肠道成为肠源性细菌和内毒素移位(BET)的基础〔18〕。因此，有大量的研究开始关注通过改善肠道屏障功能干预失血性休克的研究。

由于肠系膜微淋巴管具有开放连接多的结构特点及可吸收大分子物质的功能特点，这就决定肠淋巴途径比门静脉途径在肠源性BET中具有更为重要的作用，肠淋巴液回流被认为是器官损伤的关键环节〔19〕。研究表明，应用肠系膜淋巴管结扎或肠淋巴液引流的手段，阻断肠淋巴液回流，可降低失血性休克大鼠肺组织中炎症因子TNFα、IL-6含量，从而减轻器官损伤〔20〕；进一步研究发现，创伤失血性休克的肠淋巴液可增强肺微血管内皮细胞与上皮细胞的炎症因子表达，导致坏死性损伤〔21,22〕。这些研究表明，以改善肠道屏障功能、减少肠淋巴液回流为干预措施，可减少炎症反应与器官损伤。

综上，多种因素在失血性休克后炎症反应导致器官损伤的发病学过程中具有重要作用，同时这些因素之间联系密切，相信，针对多种因素的联合干预措施，可能对失血性休克后的炎症反应具有更好的干预、调节作用，这也将是今后的研究重点。

2　炎症反应在内毒素休克后多器官损伤中的作用

由多种严重感染引起的内毒素休克是临床常见的危重病理过程。在引起内毒素休克的病因中，约1/3由革兰阴性菌感染引起〔2,3〕。研究表明，内毒素的主要成分脂多糖(LPS)以不同方式进入机体循环系统后，除直接引起血管内皮细胞损伤后，更为重要的是引起的白细胞选择素(L-选择素)的表达，引起白细胞与内皮细胞黏附〔23〕;激活NF-κB，增加内皮细胞选择素(E-选择素)合成，引起白细胞与内皮细胞的黏附〔24〕;应用L-选择素抗体可抑制LPS与白细胞上的L-选择素结合，从而降低炎症因子介导的组织细胞损伤〔25〕;应用E-选择素的单克隆抗体作用于LPS攻击的小鼠，降低白细胞滚动率，从而减少内皮细胞的活化与炎症反应〔26〕。

同样，LPS可通过活化p38 MAPK和c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路引起ICAM-1的高表达〔27〕，亦可活化NF-κB提高血管细胞黏附分子(VCAM)-1表达〔28〕，引起白细胞与血管内皮细胞黏附，加重各种组织细胞的炎性损伤〔29〕;相关的干预治疗结果显示，敲除ICAM-1基因显著降低LPS攻击小鼠白细胞在肺组织的浸润程度及肝脏损害程度，且降低促炎介质的水平〔30〕;抗VCAM-1抗体抑制中性粒细胞黏附、聚集，从而减轻中性粒细胞诱导的炎性损伤及肝细胞损伤〔31〕;正常淋巴液亦可减少内毒素休克大鼠肾、肝组织ICAM-1的表达，从而减少扣押于组织器官的白细胞数量，降低炎症反应，减轻器官损伤程度〔32〕。MAPKs信号通路可通过G蛋白耦联受体〔33〕、Toll样受体(TLR)〔34〕等多种途径在LPS诱导的炎症反应及细胞损伤过程中具有重要作用;应用组蛋白脱乙酶可下调MAPKs信号通路介导的炎症反应，减轻肝损伤〔35〕;应用去乙化酶抑制剂可降低MAPK引起的先天性免疫应答，从而抑制炎症反应〔36〕；蒲公英提取物可抑制腹膜巨噬细胞引起的MAPK活化，降低炎症反应〔37〕，提高存活时间。这些研究结果表明，细胞黏附及MAPK通路等多种因素在LPS引起的炎症反应中具有重要作用，针对这些靶点对内毒素休克进行的治疗，有利于减少内毒素休克后的炎症反应与器官损伤。

综上，炎症反应在失血性休克、内毒素休克引起多器官损伤发病学中具有重要作用，涉及内毒素的直接攻击、细胞黏附分子过表达、MAPK通路活化等多种机制；同样，失血性休克与内毒素休克尽管启动因素不同，但在过度炎症反应的发生过程中，有诸多相似点，而肠道屏障功能障碍则是关键环节；提示炎症反应是多种严重致病因素导致多器官损伤的共同中间环节，针对炎症反应进行多器官损伤的防治工作尤为重要。

1Li T,Lin X,Zhu Y,etal.Short-term,mild hypothermia can increase the beneficial effect of permissive hypotension on uncontrolled hemorrhagic shock in rats〔J〕.Anesthesiology,2012;116(6):1288-98.

2Angus DC,van der Poll T.Severe sepsis and septic shock〔J〕.N Engl J Med,2013;369(9):840-51.

3Maloney PJ.Sepsis and septic shock〔J〕.Emerg Med Clin North Am,2013;31(3):583-600.

4Fry DE.Sepsis,systemic inflammatory response,and multiple organ dysfunction:the mystery continues〔J〕.Am Surg,2012;78(1):1-8.

5Lomas-Neira J,Perl M,Venet F,etal.The role and source of tumor necrosis factor-α in hemorrhage-induced priming for septic lung injury〔J〕.Shock,2012;37(6):611-20.

6白鹏举,武华.参附对大鼠失血性休克炎症因子的抑制作用〔J〕.当代医学,2013;19(12):28-9.

7钟坚,马诚,李少洪,等.乌司他丁治疗创伤失血性休克全身炎症反应的临床研究〔J〕.中国热带医学,2013;13(2):222-5.

8Yang SH,Sharrocks AD,Whitmarsh AJ.MAP kinase signalling cascades and transcriptional regulation〔J〕.Gene,2013;513(1):1-13.

9Kochanek AR,Fukudome EY,Li Y,etal.Histone deacetylase inhibitor treatment attenuates MAP kinase pathway activation and pulmonary inflammation following hemorrhagic shock in a rodent model〔J〕.J Surg Res,2012;176(1):185-94.

10Sato H,Tanaka T,Tanaka N.The effect of p38 mitogen-activated protein kinase activation on inflammatory liver damage following hemorrhagic shock in rats〔J〕.PLoS One,2012;7(1):e30124.

11Yu HP,Hwang TL,Hsieh PW,etal.Role of estrogen receptor-dependent upregulation of P38 MAPK/heme oxygenase 1 in resveratrol-mediated attenuation of intestinal injury after trauma-hemorrhage〔J〕.Shock,2011;35(5):517-23.

12Liu FC,Liu FW,Yu HP.Ondansetron attenuates hepatic injury via p38 MAPK-dependent pathway in a rat haemorrhagic shock model〔J〕.Resuscitation,2011;82(3):335-40.

13Liu FC,Yu HP,Hwang TL,etal.Protective effect of tropisetron on rodent hepatic injury after trauma-hemorrhagic shock through P38 MAPK- dependent hemeoxygenase-1 expression〔J〕.PLoS One,2012;7(12):e53203.

14Li HB,Wang GZ,Gong J,etal.BML-111 attenuates hemorrhagic shock-induced acute lung injury through inhibiting activation of mitogen-activated protein kinase pathway in rats〔J〕.J Surg Res,2013;183(2):710-9.

15Li Y,Xiang M,Yuan Y,etal.Hemorrhagic shock augments lung endothelial cell activation:role of temporal alterations of TLR4 and TLR2〔J〕.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2009;297(6):R1670-80.

16Maraslioglu M,Weber R,Korff S,etal.Activation of NF-κB after chronic ethanol intake and haemorrhagic shock/resuscitation in mice〔J〕.Br J Pharmacol,2013;170(3):506-18.

17Baranski GM,Sifri ZC,Cook KM,etal.Is the sympathetic system involved in shock-induced gut and lung injury〔J〕.J Trauma Acute Care Surg，2012;73(2):343-50.

18杨丽娜,赵永泉,牛春雨.肠缺血再灌注损伤与肠源性细菌/内毒素移位〔J〕.中国血液流变学杂志,2011;21(2):370-3.

19Deitch EA.Gut-origin sepsis:evolution of a concept〔J〕.Surgeon,2012;10(6):350-6.

20赵自刚,牛春雨,张静,等.肠系膜淋巴管结扎对失血性休克大鼠肺损伤的影响〔J〕.中国危重病急救医学,2007;19(5):274-8.

21Barlos D,Deitch EA,Watkins AC,etal.Trauma-hemorrhagic shock-induced pulmonary epithelial and endothelial cell injury utilizes different programmed cell death signaling pathways〔J〕.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2009;296(3):L404-17.

22赵自刚,陈瑞华,牛春雨,等.休克淋巴液对大鼠肺微血管内皮细胞炎症介质表达的影响〔J〕.中国危重病急救医学,2009;21(5):266-9.

23Figueras-Aloy J,Gómez-López L,Rodríguez-Miguélez JM,etal.Serum soluble ICAM-1,VCAM-1,L-selectin,and P-selectin levels as markers of infection and their relation to clinical severity in neonatal sepsis〔J〕.Am J Perinatol,2007;24(6):331-8.

24Eppihimer MJ,Russell J,Langley R,etal.Role of tumor necrosis factor and interferon gamma in endotoxin-induced E-selectin expression〔J〕.Shock,1999;11(2):93-7.

25Malhotra R,Bird MI.L-Selectin a signalling receptor for lipopolysaccharide〔J〕.Chem Biol,1997;4(8):543-7.

26Leone M,Boutiere-Albanese B,Valette S,etal.Cell adhesion molecules as a marker reflecting the reduction of endothelial activation induced by glucocorticoids〔J〕.Shock,2004;21(4):311-4.

27Shen A,Yang J,Gu Y,etal.Lipopolysaccharide-evoked activation of p38 and JNK leads to an increase in ICAM-1 expression in Schwann cells of sciatic nerves〔J〕.FEBS J,2008;275(17):4343-53.

28Lin WN,Luo SF,Lee CW,etal.Involvement of MAPKs and NF-kappaB in LPS-induced VCAM-1 expression in human tracheal smooth muscle cells〔J〕.Cell Signal,2007;19(6):1258-67.

29Hofer S,Bopp C,Hoerner C,etal.Injury of the blood brain barrier and up-regulation of icam-1 in polymicrobial sepsis〔J〕.J Surg Res,2008;146(2):276-81.

30Hildebrand F,Pape HC,Harwood P,etal.Role of adhesion molecule ICAM in the pathogenesis of polymicrobial sepsis〔J〕.Exp Toxicol Pathol,2005;56(4-5):281-90.

31Essani NA,Bajt ML,Farhood A,etal.Transcriptional activation of vascular cell adhesion molecule-1 gene in vivo and its role in the pathophysiology of neutrophil-induced liver injury in murine endotoxin shock〔J〕.J Immunol,1997;158(12):5941-8.

32Zhao ZG,Niu CY,Zhang LL,etal.Exogenous normal lymph alleviates lipopolysaccharide-induced acute kidney injury in rats〔J〕.Ren Fail,2013;35(6):806-11.

33Frazier WJ,Xue J,Luce WA,etal.MAPK signaling drives inflammation in LPS-stimulated cardiomyocytes:the route of crosstalk to G-protein-coupled receptors〔J〕.PLoS One,2012;7(11):e50071.

34Lee NY,Lee HY,Lee KH,etal.Vibrio vulnificus IlpA induces MAPK-mediated cytokine production via TLR1/2 activation in THP-1 cells,a human monocytic cell line〔J〕.Mol Immunol,2011;49(1-2):143-54.

35Finkelstein RA,Li Y,Liu B,etal.Treatment with histone deacetylase inhibitor attenuates MAP kinase mediated liver injury in a lethal model of septic shock〔J〕.J Surg Res,2010;163(1):146-54.

36Lugrin J,Ciarlo E,Santos A,etal.The sirtuin inhibitor cambinol impairs MAPK signaling,inhibits inflammatory and innate immune responses and protects from septic shock〔J〕.Biochim Biophys Acta,2013;1833(6):1498-510.

37Lee MH,Kang H,Lee K,etal.The aerial part of taraxacum coreanum extract has an anti-inflammatory effect on peritoneal macrophages in vitro and increases survival in a mouse model of septic shock〔J〕.J Ethnopharmacol,2013;146(1):1-8.

〔2015-03-24修回〕

(编辑王一涵)

河北省高校百名创新人才支持计划(Ⅱ)；河北北方学院重大科研项目(ZD201311)

赵自刚(1974-)，男，博士，教授，硕士生导师，主要从事创伤休克的基础与临床研究。

牛春雨(1967-)，男，博士，教授，硕士生导师，主要从事创伤休克的基础与临床研究。

冯冬梅(1971-)，女，硕士，副主任医师，主要从事创伤休克的基础与临床研究。

R441.9；R364.5

A

1005-9202(2016)16-4119-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.116

1河北北方学院附属第一医院