胃癌多药耐药机制及研究进展

黄 昊，杨星九，高 苒

中国医学科学院医学实验动物研究所 北京协和医学院比较医学中心，北京 100021

·综 述·

胃癌多药耐药机制及研究进展

黄 昊，杨星九，高 苒

中国医学科学院医学实验动物研究所 北京协和医学院比较医学中心，北京 100021

胃癌在我国乃至全球范围内仍然是最常见的恶性肿瘤之一，其每年的死亡人数在各类癌症中排名第3。化疗仍是晚期胃癌的主要治疗方案之一，由于不敏感和多药耐药的发展，胃癌的化疗疗效一直较差。虽然近年发现许多新的分子及机制与胃癌多药耐药的发展相关，但对其如何发生多药耐药的详细机制仍不清楚。本文主要综述胃癌多药耐药相关分子的鉴定及多药耐药机制，以便更加深入了解胃癌多药耐药的发生机制，可能为克服胃癌多药耐药提供新的思路。

胃癌；化疗；多药耐药

ActaAcadMedSin，2016,38(6)：739-745

胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，据2012年资料统计，每年约有72万人因胃癌死亡，在各类癌症中排名第3，仅次于肺癌和肝癌[1]。我国的胃癌发病率和死亡率也处于较高水平，均排名第3位[2]。胃癌治疗方案的确定主要取决于患者就诊时疾病的分期，但对大多数就诊时已为中晚期的患者，只有30%的患者能进行手术，对手术后或已无法手术的大部分患者，都需要进行以化疗为主的药物治疗。即便如此，胃癌整体5年生存率仍然低于30%[3]。多药耐药是影响化疗疗效以及导致患者死亡的主要原因。胃癌对化疗药物相对不敏感，对其如何发生多药耐药的机制仍不清楚。在过去的几十年中，经典的胃癌化疗方案包括5-氟尿嘧啶、顺铂(cisplatin，DDP)和表阿霉素，但结果不尽令人满意。虽然多个临床研究使用新的方案，晚期胃癌患者的生存时间有所延长，但整体效果仍然有限[4- 6]。近年来，为揭示胃癌细胞发生耐药的机制，研究者通过不同模型、技术及方法发现了一系列与胃癌多药耐药相关的分子，并对相应的分子机制进行了深入地研究。本文主要综述胃癌多药耐药相关分子的鉴定及多药耐药机制，深入了解胃癌多药耐药的发生机制，可能为克服胃癌多药耐药提供新的思路。

胃癌多药耐药相关分子的鉴定

为揭示胃癌细胞发生耐药的机制，研究者使用不同的实验模型、细胞毒性药物及方法，深入研究胃癌多药耐药相关的分子及分子机制。目前为止，大多数胃癌多药耐药机制的信息，均是通过研究耐药细胞株获得，这些耐药细胞株可以通过细胞毒性药物持续作用或利用细胞学和分子生物学相关工具，使亲本胃癌细胞获得耐药性而成为耐药细胞。此外，有研究者通过对新鲜肿瘤标本中分离的胃癌细胞进行检测，研究各种耐药分子与细胞毒性药物敏感性之间的相关性。

Zhao等[7]和Wangpaichitr等[8]通过与亲本细胞系SGC- 7901相比，在两株分别耐受长春新碱和阿霉素的耐药胃癌细胞珠中确定了63个表达上调基因，其中胸苷酸合成酶和硫氧化还原蛋白已有较多报道与耐药有关。Wu等[9]通过建立耐羟基喜树碱的耐药细胞系，利用蛋白质组学分析方法，确定307个差异表达基因与细胞药物敏感性相关，包括凋亡相关基因(BAX、TIAL1)、细胞分裂相关基因(MCM2)、细胞黏附或转移相关基因(TIMP2、VSNL1)以及周期检控点基因(RAD1)。针对另一株耐药细胞系SGC- 7901/DDP，Huang 等[10]发现信号传导转录因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)和其靶基因在耐药细胞中过度激活和/或过表达，功能抑制STAT3后能显著降低顺铂耐药、增加耐药细胞凋亡，提示通过干扰STAT3信号可能会逆转胃癌细胞对化疗药物的耐受性。另有报道胃癌患者以及细胞中的G2和S期蛋白1的甲基化水平与化疗疗效显著相关，靶向抑制G2和S期蛋白1的表达能够增强细胞对化疗药物的敏感性[11]。

Kim等[12]对123例DDP联合5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)化疗(顺铂和5-FU方案，简称CF方案)患者的内镜活检样本进行前瞻性和高通量的转录表达谱分析，其中对22例对CF方案获得性耐药的患者组织重新分析，获得633个候选的耐药基因标志物，根据这些基因标志物将另外的101例胃癌患者分为两组，其中阳性组患者对CF方案的疗效显著低于阴性组，633个耐药基因标志中包括丝苏氨酸蛋白激酶、真核翻译起始因子4B、核糖体蛋白S6、DNA损伤修复基因以及药物代谢基因。另外，Koizumi等[13]探讨了25例晚期和/或复发性胃癌患者的胸苷酸磷酸化酶(thymidine phosphorylase，TP)和二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD)的表达水平与卡培他滨疗效的关系，患者对卡培他滨的整体反应率为32%，TP 19例(76%)、DPD 13例(52%)呈阳性表达，TP阳性且DPD阴性的肿瘤患者疗效较好；另外，Shen等[14]在统计晚期胃癌患者DPD和胸苷酸合成酶的mRNA表达水平与接受S- 1联合顺铂化疗疗效的关系中发现，DPD和/或胸苷酸合成酶的mRNA表达水平越低，患者对药物的反应性越好，生存时间越长。再生基因家族成员4(regenerating islet-derived protein 4，RegⅣ)是一种分泌蛋白，研究者在36例胃癌患者血清中发现，14例RegⅣ高丰度的患者对CF方案的疗效较差，患者病情无变化甚至出现恶化，其余22例RegⅣ低丰度的患者中8例(36.7%)患者对CF方案的疗效为部分缓解，提示对血清中RegⅣ水平的检测有可能用于胃癌患者对耐CF方案的疗效预测[15]。Rho-三磷酸鸟苷酶解离抑制子2在胃癌组织中与P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的表达呈正相关；在细胞水平上，其通过激活Ras相关的C3肉毒杆菌毒素基质1活性上调P-gp的表达从而引起胃癌细胞耐药，提示Rho-三磷酸鸟苷酶解离抑制子2可能作为胃癌增敏或逆转耐药的分子靶点[16]。

尽管目前对肿瘤发生发展的分子研究不断深入，但是基于疗效和/或耐药方面的分子机制仍然不清楚。关于耐药分子的大多数详细信息都通过构建耐药细胞系的方法中获得。虽然这些细胞系都是从临床样本中通过原代培养建立起来的，但通过体外的长期培养，其生物学行为以及基因表达谱，可能都已经发生了很大的变化。因此，通过对细胞系研究获得的实验结果仍需在临床标本中结合临床情况进行进一步的验证。

多药耐药的细胞学机制

多年对肿瘤多药耐药细胞学机制的研究，已鉴定出一些相关分子，这些多药耐药分子可以根据它们的作用机制被分为不同的类别，其中一些也在胃癌中被研究。

药物外排增加及代谢异常 ATP结合盒式蛋白(ATP-binding cassette transporter，ABC)是能够通过泵出细胞毒性药物(如长春新碱、阿霉素、放线菌素-D和紫杉烷类等)影响细胞内药物浓度的分子家族，该系列包括P-gp、多药耐药相关蛋白(multidrug resistance associated protein，MRP)1和乳腺癌耐药相关蛋白[17-18]。P-gp是ABC家族的重要成员，并在许多肿瘤中已被广泛研究。胃癌组织中耐药组与药物敏感组相比，P-gp和MRP的阳性率更高，提示P-gp和MRP可能与胃癌的多药耐药相关[19]。米托蒽醌药物诱导的胃癌耐药细胞株EPG85-257中，既未检测到P-gp，也未检测到MRP1的表达。然而，乳腺癌耐药相关蛋白作为ABC家族的一个异生转运体，在耐药细胞中高表达，其可以通过排出米托蒽醌，降低药物毒性，表明ABC家族各个成员可能会在不同的细胞中发挥不同的功能[20]。P-gp、ABCC2和ABCC3能够显著影响依托泊苷的药物代谢，但肿瘤患者的药物转运载体的不同导致患者对口服依托泊苷疗效的极大差异(25%～80%)[21]。5-FU在细胞内不能直接代谢为有效成分，口服卡培他滨仅能在TP作用下代谢为活化的5-FU，然而TP编码基因的甲基化修饰能导致TP的功能异常而导致5-FU耐受[22- 23]。

增加DNA损伤修复及减少细胞凋亡 化疗药物引起的DNA损伤和杀死癌细胞主要以引起细胞凋亡为主，癌基因与抑癌基因的突变能够引起细胞周期阻滞，如p53蛋白介导DNA损伤后的细胞凋亡，化疗药物耐受可能与细胞正常的凋亡途径发生异常有关[24]。据报道，p53失活与胃癌细胞耐药相关，对于DDP和5-FU，p53野生型的细胞比p53突变的细胞更敏感[25]。然而，以阿霉素或5-FU为基础的化疗，野生型p53的晚期胃癌患者对化疗的敏感性显著高于p53突变的患者[26]。拓朴异构酶Ⅱ是参与DNA复制和损伤修复的关键酶，其表达水平或功能下调能够导致化疗耐药[27]。胃癌细胞株SGC- 7901经阿霉素或依托泊苷处理后成为多药耐药细胞株，小干扰RNA敲低耐药细胞中端粒重复结合因子2(telomeric repeat-binding factor 2，TRF2)的表达能部分逆转其耐药表型，高表达TRF2能促进SGC- 7901细胞的耐药表型，且TRF2抑制了ATM依赖的双链断裂的易感基因的表达[28]；另有报道端粒末端复合体上TRF2的相互作用蛋白Ras相关蛋白1在依托泊苷处理后的胃癌亲本及耐药细胞中呈高表达；耐药细胞中靶向抑制Ras相关蛋白1的表达能部分逆转胃癌耐药，且增加了ATM通路的活化，包括组蛋白H2AX和p53的磷酸化，从而促进细胞凋亡[29]。

药物活性靶蛋白的修饰或改变 磷脂酰肌醇- 3-羟激酶(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K)及其下游靶点蛋白激酶B(protein kinase B，亦称Akt)，是由各种酪氨酸激酶受体诱导致癌的关键因子。PI3K/Akt的上调表达赋予了AGS细胞对P-gp相关及不相关化疗药物的耐受性，抑制PI3K/Akt的表达能部分逆转PI3K/Akt介导的多药耐药。研究还表明，AGS细胞中P-gp、Bcl- 2和Bax的表达改变可能会影响PI3K/Akt诱导的耐药性[30]。Oki等[31]研究显示，Akt的活化与原发性胃癌组织对多种化疗药物(5-氟尿嘧啶、阿霉素、丝裂霉素C、顺铂)耐受增加以及酪氨酸磷酸酶蛋白的杂合性缺失相关，表明Akt可能是一种能改善胃癌患者预后的新治疗方法或药物敏感性检测的分子靶点。Yu等[32]发现胃癌组织中Akt及磷酸化的Akt呈高表达，在体外实验中发现依托泊苷和阿霉素可剂量和时间依赖性地刺激胃癌细胞中的Akt和PI3K的活性；PI3K抑制剂预处理胃癌细胞，能阻断Akt的磷酸化及促进细胞对依托泊苷和阿霉素的敏感性。在另一项研究中，阿霉素耐受的胃癌细胞SGC- 7901/阿霉素相对于亲本细胞，磷酸化的Akt表达水平较高。使用PI3K抑制剂LY294002 处理SGC- 7901/阿霉素细胞，p-Akt和P-gp的表达水平下降，部分耐药表型得到逆转[33]。小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼 (YN968D1)，虽不能阻断丝/苏氨酸激酶、细胞外调节蛋白激酶1/2通路以及下调ABCB1或ABCG2的表达，但其能通过抑制转运功能而逆转ABCB1和ABCG2介导的多药耐药，阿帕替尼有可能用于克服对传统化疗药物产生的多药耐药[34]。

肿瘤干细胞理论 肿瘤治疗的传统方法是通过手术切除、化疗、放疗等方法尽量去除已经存在的肿瘤细胞，但肿瘤复发和转移仍然是现今需要面对的问题。近年来，肿瘤干细胞学说受到越来越多的关注，研究者们在多种恶性肿瘤中皆成功分离出肿瘤干细胞，肿瘤干细胞的ABC转运家族蛋白以及抗凋亡蛋白表达水平较高、活性氧降低、对DNA损伤修复更为高效[35- 36]。在现阶段的化疗和放疗过程中，肿瘤干细胞得到富集并导致随后的肿瘤复发[37- 39]，也是导致肿瘤治疗失败的主要原因之一。胃癌中的肿瘤干细胞通常由组织特异性干细胞转化而来，而胃癌细胞是否来源于肿瘤干细胞仍然不是很清楚[40- 41]。胃癌组织中的干细胞标志物包括组织特异性肌动蛋白结合蛋白Villin、亮氨酸富集的G蛋白偶联受体5、Y性别决定区域盒- 2以及传统的CD133或CD44[42]。Xu等[43]在胃癌干细胞克隆中分离出CD44与RNA结合蛋白Musashi- 1阳性的细胞亚群，其具有自我更新及无限增殖的能力；与CD44或Musashi- 1单一阳性和阴性细胞相比，双阳的细胞ABCG2表达上调、对药物的外排能力增强，从而导致细胞对阿霉素引起的细胞凋亡耐受。

上皮细胞向间质细胞转化 研究显示肿瘤细胞的多药耐药与上皮细胞-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)相关。EMT是指上皮样肿瘤细胞向间质样细胞表型转化的过程，该过程中细胞发生了系列复杂的变化，其中形态学上获得间质样细胞的特征，细胞极性消失，失去与基底膜的连接，从而获得较高的迁移及转移能力；另外分子水平上包括细胞黏附分子的改变，如E-钙黏蛋白表达降低、N-钙黏蛋白表达上调、基质金属蛋白酶- 2、基质金属蛋白酶- 9等分泌增加[44- 45]，因此，EMT在恶性肿瘤的发生及发展中具有重要意义。肿瘤细胞对化疗药物5-FU、顺铂和阿霉素耐受与EMT相关分子盒式同源异形盒、Twist高表达呈正相关，以及与上皮细胞表面标志物E-钙黏蛋白、上皮样抗原和T细胞分化蛋白2呈负相关[46]。虽然胃癌中关于EMT与化疗耐受的报道较少，但有报道EMT与胃癌的转移及化疗预后较差显著相关[47- 51]。曲妥珠单抗耐受的胃癌细胞发生了典型的EMT，并在体内、外的侵袭和转移能力显著增强，进一步的机制研究显示耐曲妥珠单抗的胃癌细胞、Notch信号通路被激活、丝/氨酸激酶的磷酸化水平降低、白介素6的释放增加从而激活STAT3；靶向抑制Notch通路以及STAT3的表达能够逆转胃癌细胞耐药[47]。

缺氧及缺氧诱导因子- 1α 在实体性肿瘤中，缺氧是常见的现象，其与肿瘤患者的不良预后有关。缺氧能影响很多蛋白的异常表达，其中最重要的是缺氧及缺氧诱导因子- 1α (hypoxia inducible factor- 1α，HIF- 1α)，HIF- 1α与多数肿瘤的不良预后相关[52- 53]。胃癌中HIF- 1α通过抑制α5整合素和缺氧诱导的MGr1-Ag/37LRP(37KDa层黏连蛋白受体的前体蛋白同源蛋白，多药耐药相关抗原)的表达，介导凋亡耐受，因此，MGr1-Ag/37LRP被认为是一种促进胃癌细胞耐药的细胞膜蛋白[54- 55]。有报道靶向抑制HIF- 1α的表达，P-糖蛋白、低密度脂蛋白受体及Bcl- 2的表达水平下调，胃癌耐药细胞对化疗药物的敏感性增强[56]。

微小RNA 微小RNA(microRNA，miRNA)是一类内源的、长度约为20 bp的非编码RNA，主要参与转录后水平调控。近年来，miRNA在多药耐药研究中越来越受到重视，胃癌耐药方面也有一些新的发现。多药耐药胃癌细胞系SGC-7901/VCR与亲本细胞系SGC-7901相比，miR-15b、miR-16、miR- 497和miR- 181b下调，过表达miR- 15b或miR- 16能使耐药细胞SGC- 7901/VCR对化疗药物敏感性增强，而在亲本细胞SGC- 7901中抑制miR- 15b或miR- 16表达能够促进细胞耐药[57- 58]。在另一胃癌耐药细胞SGC- 7901/DDP中，miRNA- 200c通过E-钙黏蛋白间接调节细胞凋亡，靶向抑制miRNA- 200c表达可以逆转耐药细胞耐药，且能抑制细胞增殖，提示其参与了逆转胃癌耐药以及抑制细胞增殖的过程[59]。miR- 27a下调导致胃癌细胞里阿霉素的积累增加，释放减少，从而增加胃癌细胞对药物的敏感性[60]。miR- 508- 5p通过靶向抑制锌指蛋白结构域1与ABCB1的转录及表达，从而调节胃癌细胞耐药[61]。miR- 23b- 3p通过靶向抑制自噬相关蛋白12及高迁移率族蛋白盒2的表达，抑制胃癌细胞的自噬，在体内、外实验中均能提高胃癌细胞对化疗药物的敏感性[62]。miR- 218通过下调胃癌细胞中的卷曲蛋白类受体的表达，阿霉素的外排减少，药物引起的凋亡效应增强，从而达到增敏效果以及抑制胃癌细胞的多药耐药[63]。

其他 化疗药物在体内的生物分布，显著影响着肿瘤化疗疗效。然而，实体肿瘤并不是简单的肿瘤细胞聚集，他们如同器官一样，具有复杂的多像结构，其由镶嵌在细胞外基质和滋养血管网络中的肿瘤细胞和基质细胞组成。这些组成部分都可以在同一肿瘤中从一个位置转移到另一位置，从而影响肿瘤的治疗。因此也称为耐药的组织学机制。体外实验中，肿瘤细胞对化疗药物呈高敏感性，然而在体内的低效性可能是由于药物不能有效地达到肿瘤组织、药物以非活性的代谢物渗透到肿瘤组织(肿瘤生物利用度下降)、肿瘤在组织水平上(细胞外基质成分、结缔组织和血管网络)形成了适应性反应[3]。肿瘤细胞与微环境产生的细胞外基质、细胞因子和生长因子成分的相互作用有助于形成耐药性。其中，特别是血管生成的内源性介质，在药物化疗的情况下，不仅通过血管生成的诱导，也由于细胞内信号级联反应的激活，抑制细胞凋亡和激活肿瘤细胞的迁移和侵袭活性，促进肿瘤细胞生存和进展[64]。

综上，胃癌多药耐药的潜在分子机制解释已经取得相当大的进展，然而对胃癌多药耐药机制的认识还不够。尽管许多新的分子标记物已被确定为能够参与胃癌耐药，然而，除了经典的分子，如P-gp和MRP1，这些新的分子标记物之间复杂的分子网络机制仍不明确，因此仍未发现特异的化疗耐受检测系统预测胃癌多药耐药。

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Research Advances in the Mechanisms of Gastric Cancer Multidrug Resistance

HUANG Hao，YANG Xing-jiu，GAO Ran

Institute of Laboratory Animal Science，Chinese Academy of Medical Sciences and Comparative Medicine Center, Peking Union Medical College，Beijing 100021，China

GAO Ran Tel：010- 67776529，E-mail：gaoran@cnilas.org

Gastric cancer is one of the most common human malignancies and the third cause of death from cancer in China and worldwide. Chemotherapy is still one of the major treatment options for advanced gastric cancer. However，the efficacy of chemotherapy for gastric cancer remains poor due to its insensitivity and the development of multidrug resistance (MDR). While many molecules and mechanisms have been found to be associated with the development of gastric cancer MDR，the specific mechanisms remains unclear. In our current article，we reviews the identification of MDR-related molecules and mechanisms，with an attempt to a better understand the specific mechanisms of gastric cancer MDR and thus provide new insights into the fight against gastric cancer MDR.

gastric cancer；chemotherapy；multidrug resistance

中央级公益性科研院所基本科研业务费(2016ZX310032)和协和青年科研基金(3332016078) Supported by the Central Public-interest Scientific Institution Basal Research Fund (2016ZX310032)，and the Union Youth Science & Research Fund (3332016078)

高 苒 电话：010- 67776529，电子邮件：gaoran@cnilas.org

R735.2

A

1000- 503X(2016)06- 0739- 07

10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.06.020

2015- 09- 29)